“血-脑crosstalk”是指系统中的免疫细胞浸润到脑实质与脑细胞互作从而影响中枢神经系统疾病的途径。中性粒细胞是首个通过血脑屏障从循环血液中进入病变部位的免疫细胞, 也是在神经炎症中发挥主要功能的免疫细胞之一。中性粒细胞与脑细胞(如神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和脑微血管内皮细胞) 之间存在复杂的相互作用, 共同参与神经炎症疾病的进展。中性粒-脑细胞互作能够影响神经炎症导致的脑损伤。且一些中药与西药成分能够有效作用于中性粒-脑细胞互作, 因此, 本文综述了中性粒-脑细胞互作在神经炎症中的作用机制以及调节中性粒-脑细胞互作药物的研究进展, 以期为未来通过介导“血-脑crosstalk”治疗神经炎症疾病提供依据和参考。

干细胞(stem cells, SCs) 是一类具有自我更新能力的细胞, 能够分化成多种人体细胞类型。干细胞再生医学日益兴盛, 国内上市首款干细胞药物——艾米迈托赛注射液, 为患者带来新的希望。目前, 关于干细胞作用的研究多以生物和化学因素为主, 然而物理作用因素的调控具有无创性、时空可控制性等优势。本文就物理因素对干细胞行为调控的机制进行探讨。动态的机械力可通过调控细胞中关键的信号途径如TGFβ/Smad、RAS/MAPK、JAK/STAT途径对干细胞分化及功能进行影响, 这些重要途径的激活对于机体的发育以及相应疾病的发生具有重要意义; 电磁场通过调控细胞膜电位、离子通道的活性及相应的基因表达调控干细胞的增殖、迁移和细胞外基质构建等, 对干细胞的研究开辟新的方向。光生物调节通过改变光参数(波长、强度或时间) 或使用光敏材料调控干细胞, 如光照在调控神经干细胞和骨髓间充质干细胞的研究中发挥重要的作用。多种物理作用因素的协同治疗策略结合3D打印及纳米材料等新的科学与技术手段将进一步促进干细胞研究的发展与应用。

动脉粥样硬化是一种复杂的慢性炎症性疾病, 与多种心血管疾病密切相关, 其发病机制尚未完全阐明。近年来, 研究发现自噬作为细胞内重要的降解和再生机制, 在动脉粥样硬化的发生和发展中扮演了关键角色。自噬通过调节内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞的功能, 影响动脉粥样硬化的进程。当前的研究表明, 自噬不仅在动脉粥样硬化的促发和进展中起作用, 还可能通过影响相关的信号通路, 如mTOR、AMPK和NF-κB等, 提供潜在的治疗靶点。本文旨在综述自噬在动脉粥样硬化中的作用机制, 分析其对动脉粥样硬化相关细胞的影响, 并探讨未来研究的方向, 以期为动脉粥样硬化的防治提供新的思路和策略。

为了应对全球范围内日益严峻的抗生素耐药性挑战, 研发具有高度特异性与卓越抗菌活性, 并且能够减少细菌耐药性生成的新型药物制剂, 已成为一项迫切且至关重要的任务。具有聚集诱导发光(aggregation-induced emission, AIE) 效能的新型分子材料因其独特发光性能和高度生物相容性能在疾病治疗领域展现出巨大潜力, 通过将噬菌体疗法与基于AIE的光动力疗法(photodynamic therapy, PDT) 相结合, 发展了一种新的抗菌策略, 称为AIE武装噬菌体。这种创新的方法不仅可以在体内进行细菌成像, 还可以通过PDT和噬菌体疗法的协同作用来增强靶向细菌清除。本文综述了AIE武装噬菌体的研究进展, 强调了生物结合物独特的靶向和可视化能力, 展示了它们精确定位细菌和有效根除细菌的潜力, 并讨论了优化AIE武装噬菌体的未来方向。

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD) 是一种神经退行性疾病, 其发病机制假说多样, 其中胆碱能假说是其主要的发病机制之一, 乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE) 的天然抑制剂如加兰他敏和卡巴拉汀在临床上用于治疗AD。生物分子如倍半萜具有丰富的结构多样性, 是一类重要的萜类化合物, 并具有广泛的生物活性。过去的研究证明了各种倍半萜通过抑制AChE改善胆碱能传递的潜力。本文综述了近5年来各种倍半萜类化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的研究进展, 通过分析发现多种倍半萜具有一定的AChE抑制活性, 显示出作为治疗AD潜在药物的良好前景。

尿苷二磷酸-2, 3-二酰基葡糖胺焦磷酸水解酶(UDP-2, 3-diacylglucosamine pyrophosphate hydrolase, LpxH) 是革兰阴性菌的脂质A (lipid A) 生物合成途径中的关键酶。由于脂质A作为脂多糖(lipopolysaccharide, LPS) 的必要组成成分, 在革兰阴性菌中参与着重要的生物学功能, LpxH被认为是抗菌药物研究的重要靶标之一。本文从LpxH的功能与结构出发, 对目前已报道的LpxH抑制剂进行了系统总结和分析, 并对未来的研究方向进行了展望。本综述将为LpxH抑制剂的设计提供思路, 有助于LpxH靶向的新型抗菌药物的研发。

八肽菌素是一类环状脂肽, 具有广谱抗菌活性, 尤其在对抗多重耐药革兰阴性菌方面具有显著潜力。本文综述了八肽菌素的来源、结构、合成方法及其抗菌机制, 重点探讨了结构修饰对其抗菌活性的影响。八肽菌素独特的结构特性使其具备强大的抗菌潜力, 结构修饰可以显著增强其活性, 为新型抗生素的开发提供了有价值的见解。

内源性小分子代谢物(如神经递质类、脂肪酸、糖类、核苷酸和氨基酸类) 在中枢神经系统疾病的发生和发展过程中发挥着重要作用。随着精准医学的提出, 越来越要求对内源性小分子代谢物精准定位与精准分析, 且明确其生物学功能。质谱成像技术是一种可直观反映药物作用部位内源性代谢物、药源性成分的精准空间分布及其器官浓度显著差异的原位成像技术, 具有无需特异性标记、时间短、检测范围广等特点。基质辅助激光解吸电离质谱成像作为主流质谱成像, 已经开始在神经退行性疾病(帕金森病、阿尔茨海默病、脑卒中和失眠等) 内源性小分子代谢物的脑微区精准分布进行研究, 并在中枢神经系统药物脑微区分布的研究中发挥引领性作用。本文简要介绍了质谱成像技术的基本原理和重要技术进展, 并着重讨论了近10年中枢神经系统疾病涉及的内源性小分子代谢物, 以及治疗药物脑微区的空间分布研究进展。

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC) 是一种慢性非特异性炎性疾病, 病因复杂、治疗困难、易复发。目前临床治疗剂型主要有栓剂、泡沫剂和液态灌肠剂等, 但存在黏附性低、药物停留时间短等问题。凝胶剂作为一种新剂型, 具有生物利用度高、药物滞留时间长、安全性高、有适当生物黏附力等特点。本文梳理了近5年国内外相关文献, 从凝胶剂的分类、处方设计、基质选择、制备工艺及药理作用等方面进行分析总结, 结果显示凝胶剂能有效延长药物靶区停留时间、缓解炎症反应, 可为UC的治疗带来全新体验。

口服肝靶向纳米递药系统具有给药依从性好、不良反应低和安全性高等优点, 是最有潜力的给药方式。然而, 胃肠道和肝脏的生物及生理学屏障严重阻碍药物载体的口服吸收及在肝脏病变部位的分布。本文首先总结了口服肝靶向纳米递药系统在给药过程中遇到的主要生物和生理学屏障; 同时, 概括了近年来用于口服肝靶向递送的药物载体; 另外, 介绍了口服肝靶向纳米递药系统治疗肝脏相关疾病的研究进展, 为口服肝靶向纳米递药系统治疗肝脏相关疾病的研究提供思路。

中药包含众多单体活性成分, 这些成分具有丰富的药理作用。然而, 大多数中药活性成分的理化性质较差, 难以应用于临床。共晶技术在改善中药难溶性有效成分的溶解性和生物利用度等方面具有巨大潜力。本文系统阐述了中药活性成分共晶的研究现状, 并简要介绍了不同类别活性成分的结构与共晶配体结构之间的联系, 旨在为中药活性成分共晶的研究与共晶在医药领域的进一步拓展提供参考。

中药制剂兼具中医属性和药品属性, 需要兼顾中医临床长期用药习惯与药品属性的一般要求。保证制剂质量稳定是药品质量属性的基本要求, 也是保障其功效稳定的基础。基于中药天然来源、组成复杂的药物成分、独具特色的理论体系及来源于临床实践的安全性有效性等特点, 以化学成分进行定性和定量的质量控制模式实际难以客观评价和有效控制中药的质量, 如何保证中药制剂质量稳定进而保障其功效稳定是中药监管科学亟待解决的产业技术问题, 也是中药质量研究及评价的关键点和难点。自药品审评审批制度改革以来, 药审中心深入开展中药监管科学研究, 基于中药制剂特点、研发规律和生产实际, 尊重中医药用药经验和用药习惯, 将传统中药质量控制理论和经验应用于中药制剂质量控制, 并践行“质量源于设计”“全过程质量控制”等现代药品质量控制理念, 研究建立符合中药特点的中药技术审评体系, 发布了一系列中药药学研究技术指导原则。本文根据中药制剂特点及其质量控制要求, 梳理分析上述中药药学指导原则, 认为上述系列指导原则兼顾了中医临床长期用药习惯与药品关于安全、有效、质量可控的一般属性要求, 为保障中药制剂药物成分基本稳定、减小批间质量波动提供了指导, 符合中药制剂特点、实际和质量控制要求, 构成了保障中药制剂功效稳定的质量控制体系。

甲型流感病毒(IAVs) 具有快速突变和高度传染性, 在全球范围内引起大量发病和死亡, 因此开发广谱的抑制剂至关重要。本研究以IAVs血凝素(HA) 为靶点, 通过CE-SELEX技术筛选获得了一组高亲和力、特异性适配体Apt(HA)-1、Apt(HA)-4、Apt(HA)-9、Apt(HA)-25与Apt(HA)-93520, 通过SPR方法测定该组适配体[Apts(HA)] 与HA蛋白的解离常数(K_D) 分别为25.9、44.8、50.7、54.0和45.2 nmol·L^-1。Apts(HA) 可以识别与检测流感病毒国际通用株A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) 和A/Fort Monmouth/1/1947 (H1N1), 以及临床分离达菲耐药株A/Liaoningzhenxing/1109/2010 (H1N1)、金刚烷胺耐药株A/Hunanzhuhui/1222/2010 (H3N2) 和A/Fujiantongan/196/2009 (H3N2), 并具有广谱的流感病毒抑制作用。该适配体抑制剂具有体外筛选易获得、稳定性好、结构简单、体积小等优点。本研究不仅开发了针对IAVs的新型广谱适配体, 对各种IAVs具有广泛的抑制作用, 而且为开发通用病毒抑制剂开辟了一种有效的策略。

流感病毒引起的季节性流感严重威胁人类健康。病毒耐药株的快速出现及新发突发传染病的暴发亟需研究人员发现新型的抗流感策略和药物。基于药物联用和药物再利用策略发现有效的联用候选药物组合成为抗病毒药物研发的方向之一。本文针对甲型流感病毒(IAV), 利用高通量筛选系统, 从FDA上市及药典收录化合物库中筛选与玛巴洛沙韦具有协同作用的药物组合。研究表明, 玛巴洛沙韦分别与具有弱抗流感活性的曲普利啶、氢奎宁、美克西酮联用时, 能够在细胞水平协同抑制IAV复制。研究机制表明, 这3种药物与玛巴洛沙韦联用在抑制IAV RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp) 活性上无明显的协同作用, 提示可能存在其他作用机制来发挥协同作用。本研究初步证明了该抗流感药物组合筛选策略的可行性, 同时为玛巴洛沙韦通过药物联用来增强药效提供了理论依据。

肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC) 是仅次于肝癌的第二大原发性肝癌, 近年来发病率逐年上升, 但目前并无有效治疗药物。槲芪散(Hu Qi San, HQS) 是全国名老中医钱英教授在临床实践多年的经验方剂, 对慢性病毒性肝炎和原发性肝癌临床疗效确切, 但是HQS在ICC上的基础研究目前仍是空白。基于此, 本研究选用具有典型ICC样病变的sgp19-KRas小鼠肝原位ICC模型和QBC-939细胞模型, 在体内外评估了HQS对ICC的治疗效果(本实验所有动物实验均获得首都医科大学实验动物伦理委员会批准, 伦理审查编号为AEEI-2023-138)。首先, 通过结晶紫染色实验和EdU实验检测发现HQS能够抑制QBC-939细胞的增殖与迁移(P < 0.05)。同时, 本研究对sgp19-KRas小鼠模型进行了为期3周的每日20 g·kg^-1 HQS灌胃给药治疗, 结果显示HQS可以有效抑制sgp19-KRas小鼠体内ICC的生长与肿瘤细胞增殖, 提高小鼠的生存率。机制上, 本研究通过网络药理学预测发现有303个HQS的活性成分对应的靶点与ICC疾病靶点相重合, 并且这些重合的靶点在Hippo通路显著富集。分子对接结果预测HQS中芒柄花苷、毛异黄酮、没食子酸和二氢槲皮素可以与Yes相关蛋白(Yes-associated protein, YAP) 直接结合, 并且实验验证发现这4种成分对QBC-939细胞存在体外抑制作用。最后, 对sgp19-KRas小鼠给药后肝组织及QBC-939细胞进行q-PCR和免疫蛋白印迹检测证实, HQS可抑制Hippo通路下游蛋白YAP的转录, 下调YAP的表达, 并抑制YAP下游基因的转录, 特别是YAP-Notch通路的活性。综上, 本研究发现HQS对ICC有潜在治疗作用, 并且其作用机制与YAP-Notch通路密切相关。

在结直肠癌中, 肿瘤坏死因子受体相关因子2 (tumor necrosis factor receptor-associated factor 2, TRAF2) 是Wnt/β-catenin信号通路的正性调控因子, 与结直肠癌发生发展密切相关。本研究旨在通过建立高通量TRAF2亲和力筛选系统, 发现新型靶向TRAF2的抗结直肠癌小分子。本研究建立并优化了Dianthus高通量TRAF2筛选系统, 大规模筛选中药小分子库中3 716个中药小分子; 应用微量热涌动技术(microscale thermophoresis, MST) 和活细胞热转移实验(cellular thermal shift assay, CETSA) 在纯化蛋白和活细胞中进一步验证结合, 其中结合能力最强的异泽兰黄素(eupatilin, EUP) 与TRAF2的亲和力为7.87 μmol·L^-1。通过TOPFlash等实验表明, EUP能抑制Wnt/β-catenin信号通路的活性和结直肠癌细胞及小鼠小肠腺瘤类器官的生长。通过CRISPR/Cas9技术敲除TRAF2后显著减弱了EUP对Wnt信号通路和结肠癌细胞的抑制作用, 表明TRAF2是EUP的功能靶标蛋白。综上, 本研究构建的Dianthus高通量筛选新方法可以应用于小分子靶向药物的筛选, 且通过验证发现EUP是抑制结直肠癌发生发展的TRAF2靶向小分子, 为开发靶向TRAF2的抗肿瘤药物提供了理论依据。

肠道屏障作为机体与外界环境接触的主要界面, 在脓毒症中扮演着至关重要的角色。亚甲蓝因其抗炎、抗氧化和改善微循环等多重药理作用, 被广泛运用于脓毒症的治疗中, 但其是否能改善脓毒症下肠道的屏障功能及其机制尚未知。本研究通过腹腔注射脂多糖(lipopolysaccharide, LPS) 构建脓毒症小鼠模型, 经HE染色、ELISA和RT-PCR等方法观察了亚甲蓝(5~20 mg·kg^-1) 对脓毒症小鼠炎症改善情况, 经Evans染色、免疫荧光、RT-PCR分析了小鼠空肠和结肠组织屏障功能的变化。此外, 进一步在巨噬细胞RAW264.7和肠上皮细胞Caco-2中分别评价了亚甲蓝(40 μg·mL^-1) 对LPS刺激下NF-κB和RhoA/ROCK信号通路的影响。本实验获得西南大学动物伦理委员会批准(批准号: IACUC-20241125-04)。研究结果显示, 亚甲蓝(5~20 mg·kg^-1) 可显著抑制脓毒症小鼠血浆和肠道组织中的炎症因子水平, 上调空肠和结肠组织的紧密连接蛋白表达。体外实验证实, 亚甲蓝(40 μg·mL^-1) 可抑制LPS导致的RAW264.7细胞炎症因子分泌增加, 其机制与抑制NF-κB通路有关。亚甲蓝(40 μg·mL^-1) 还可逆转LPS导致的Caco-2细胞跨膜电阻降低、细胞迁移率下降, 其机制与抑制RhoA/ROCK信号通路有关。综上, 本研究证实亚甲蓝可通过抑制NF-κB通路改善肠道炎症, 还可经RhoA/ROCK信号通路改善肠道屏障功能, 最终减缓脓毒症的发生发展。

恩杂鲁胺耐药(enzalutamide resistance, ENZR) 是去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC) 最为常见的问题, 患者在使用第二代雄激素受体(androgen receptor, AR) 抑制剂恩杂鲁胺(enzalutamide, ENZ) 治疗一段时间后, 出现对ENZ的抵抗, 严重威胁男性健康。但临床尚无治疗前列腺癌ENZ耐药的有效药物。前期基于对恩杂鲁胺的结构优化与改造, 并通过细胞活力实验、克隆形成、细胞凋亡检测及蛋白质印迹等分子生物学手段检测发现: LS-13对前列腺癌LNCaP-ENZR和22RV1细胞的半数抑制浓度值分别为17.09和19.90 μmol·L^-1。随后, 通过使用0.1、1、5、10 μmol·L^-1 LS-13处理耐药细胞株12天后, 观察结果显示LS-13能够以剂量依赖性方式抑制LNCaP-ENZR和22RV1细胞的体外克隆形成。此外, 经过1.25、2.5、5、10 μmol·L^-1 LS-13处理耐药细胞株72 h后, 流式细胞术的结果也显示LS-13能够以剂量依赖性方式促进耐药细胞株的凋亡。进一步地, 在上述相同浓度条件下, LS-13处理22RV1细胞24 h后, 发现其迁移速度显著减缓(P < 0.05)。这些结果共同表明, 小分子化合物LS-13具有明显抑制ENZR的作用。进一步机制探讨发现, LS-13可通过靶向ARfl/ARv7并促进其蛋白降解, 抑制AR对下游靶基因的转录水平, 进而抑制ENZR细胞增殖, 促进细胞凋亡。该研究为靶向ARfl/ARv7降解, 克服ENZ耐药提供候选化合物。

针对传统的香烟烟雾诱导的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 小鼠模型周期长且稳定性不易保证, 本文基于香烟烟雾提取物(cigarette smoke extract, CSE) 气管滴注, 探讨建立一种CSE诱导的COPD小鼠模型。以C57BL/6J小鼠为模型动物, 除正常对照组外, 各组动物气管滴注CSE, 采用小动物呼吸肺功能检测系统测定小鼠气道反应性及肺功能, 血液体液分析仪测定小鼠支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF) 中白细胞分类计数, 酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) 测定BALF中炎症因子及中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps, NETs) 水平, 以及苏木精-伊红染色法(hematoxylin-eosin staining, H&E) 检测小鼠肺组织病理学改变。实验经中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所实验动物管理与动物福利伦理委员会审批通过(批准号: 00006301)。研究结果表明, 气管滴注CSE后, 模型组小鼠呈现显著的COPD样病理和功能性改变, 表现为呼吸急促、体重增长缓慢; H&E染色见肺组织大量炎性浸润、肺泡壁塌陷及肺泡腔扩张等病理变化; BALF中炎症细胞分类计数(白细胞总数、中性粒细胞数、嗜酸性粒细胞数)、炎症因子水平如肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素6 (interleukin-6, IL-6) 及NETs水平与正常对照组比较均显著升高(P < 0.01、P < 0.001); 气道反应性指标特殊气道阻力(specific resistance, airway, sRaw) 显著升高(P < 0.05), 肺功能指标呼气峰值流速(peak expiratory flow, PEF)、用力呼气75%肺活量的瞬间流量(forced expiratory flow at 75% of forced vital capacity, FEF₇₅)、动态肺顺应性(dynamic lung compliance, Cdyn)、第100 ms用力呼气量(forced expiratory volume in the first 100 ms, FEV₁₀₀) 及第100 ms用力呼气量占用力肺活量的比值(the ratio of forced expiratory volume in the first 100 ms to forced vital capacity, FEV₁₀₀/FVC) 均显著降低(P < 0.01), 呼吸指数(respiratory index, RI) 显著上升(P < 0.05)。而与模型组相比, 罗氟司特(roflumilast, RFST) 可显著改善模型动物的炎症病理改变和肺功能损伤。综上, 基于CSE气管滴注可快速制备COPD小鼠模型, 在一定程度上复制COPD气道炎症及肺功能下降, 可为COPD病理机制、药物筛选评价研究提供一种新的候选动物模型。

本研究旨在探讨桂枝茯苓丸(Guizhi Fuling Wan, GZFLW) 对肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC) 的治疗效果及其作用机制。首先通过构建H22肝癌细胞系皮下移植瘤小鼠模型以及结合细胞实验来评估GZFLW对HCC的治疗效果; 采用液质联用技术分析GZFLW的药物成分, 并结合网络药理学和转录组学筛选GZFLW治疗HCC的潜在核心靶点和信号通路, 通过分子实验对核心靶点进行验证。生物信息学分析结果表明, GZFLW可能通过调控p53、血管内皮生长因子A (vascular endothelial growth factor A, VEGF-A)、缺氧诱导因子1α (hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α) 等关键靶点, 对HCC的血管生成和铁死亡的发生产生一定影响。体内外实验结果表明, GZFLW可较为显著地抑制皮下移植肿瘤的生长, 并且其含药血清可抑制体外H22细胞的增殖。免疫荧光和免疫组化实验结果显示, GZFLW能够下调血管内皮标记物CD31 (cluster designation 31)、CD34 (cluster designation 34) 的表达, 同时也能降低VEGF-A和HIF-1α的水平。Western blot分析结果进一步显示, 在GZFLW治疗后, 铁死亡相关蛋白溶质载体家族7成员11 (solute carrier family 7 member 11, SCL7A11) 和谷胱甘肽过氧化物酶4 (glutathione peroxidase 4, GPX4) 的表达显著降低, 而p53的表达则显著升高。综合分析结果表明, GZFLW可能通过调控p53/SLC7A11/GPX4信号通路诱导HCC铁死亡, 并通过抑制HIF-1α和VEGF-A的表达抑制肿瘤血管生成, 从而有效抑制HCC的发生和发展。本实验已获陕西中医药大学动物实验伦理委员会批准(伦理审批号: SUCMDL20230915001)。

本研究设计并合成了一系列含咪唑-4-甲酰胺基和1,2,4-三氮唑的4-苯氧基吡啶类衍生物, 作为新型的Fms样酪氨酸激酶3 (Fms-like tyrosine kinase 3, FLT3) 抑制剂。结果表明, 该系列化合物具有良好的抗增殖活性, 其中, 优选化合物10c在含Fms样酪氨酸激酶3-内部串联重复(Fms-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplication, FLT3-ITD) 突变的两个细胞系即人髓性单核细胞白血病细胞(MV4-11) 和人急性髓性白血病细胞(Molm-13) 的抑制生长50%所需的浓度(half maximal inhibitory concentration, IC₅₀) 值分别为1.90和5.78 μmol·L^-1。细胞凋亡和周期结果表明, 化合物10c能够促进细胞凋亡并将细胞阻止在S期。分子对接结果表明, 化合物10c与FLT3的PHE691和HIS809形成两个π-π堆积作用, 吡啶母核和Linker部分分别与FLT3的LYS644和CYS694形成重要的氢键作用。综上, 化合物10c在体外体现出较好的抗增殖活性, 具有进一步深入研究的价值, 同时也为开发出更多结构新颖的新型FLT3抑制剂奠定基础。

微管类药物在转移、耐药的癌症治疗中发挥重要的作用。然而, 临床上出现微管类药物耐药现象, 需要研究者研发具有新作用模式、新机制的分子来克服耐药问题。多靶点药物分子策略是近年来针对复杂性疾病及耐药问题发展起来的一种药物分子设计策略。本文在替巴尼布林基础上, 结合课题组前期研究, 开展微管蛋白(tubulin) 及原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src (proto-oncogene tyrosine protein kinase Src, c-Src) 双靶点抑制剂研究。从增加饱和碳原子比率(fraction of sp³-hybridized carbon atoms, Fsp3) 角度出发, 合成16个目标化合物, 并通过核磁共振氢谱、碳谱和质谱对其结构进行表征; 采用噻唑蓝(MTT) 法评价了化合物对宫颈癌细胞(HeLa) 和肝癌细胞(HepG2) 两种细胞株的生长抑制活性, 并通过免疫荧光和流式细胞术评价化合物22对微管和细胞周期的影响。结果显示2-咪唑啉酮不适合替代替巴尼布林中的吡啶结构, 化合物22对HeLa和HepG2的半数生长抑制浓度分别为45和51 nmol·L^-1, 并且能够破坏微管结构, 将细胞周期阻滞于G2/M期。化合物22可作为先导物开展进一步深入研究。

缺血性脑卒中是世界范围内死亡率致残率较高的疾病, 临床治疗药物较少。中药天然活性成分肉桂醛、茴香醛等具有抗氧化、抗炎作用, 从而可以减轻缺血性脑卒中引起的氧化应激损伤。此外, 有研究发现L-精氨酸是一氧化氮合酶的底物, 在体内可转化为NO从而扩张血管增加脑缺血区血流量。本文设计、合成了10个新的L-精氨酸/活性醛亚胺衍生物, 并对缺血性脑卒中的神经保护作用进行了生物学评价。氧糖剥夺/再灌注(oxygen glucose deprivation/reperfusion, OGD/R) 细胞模型结果显示, L-精氨酸与2-甲氧基肉桂醛形成的精氨酸亚胺衍生物AI-2组细胞存活率高于阳性药丁苯酞(butylphthalide, NBP) 组, 并能够有效释放L-精氨酸, 显著降低活性氧、丙二醛水平, 提高超氧化物歧化酶水平, 具有高度抗氧化作用。体内实验结果显示, AI-2 (5 mg·kg^-1) 能显著改善大鼠短暂性大脑中动脉闭塞的神经功能评分, 有效地减少脑梗死, 优于丁苯酞。本研究发现了一类具有神经保护活性的L-精氨酸/活性醛亚胺衍生物, 为缺血性脑卒中的治疗提供了先导化合物。实验中所有操作均获得中国药科大学动物伦理委员会批准, 批准号: YSL-202503102。

采用全合成和活性药效团拼接的结构修饰策略, 通过傅克酰化、烯烃复分解和脱甲基等反应合成得到11个脱氢弯孢霉菌素(dehydrocurvularin, DCV) 衍生物, 利用核磁共振、高分辨质谱等技术对目标化合物进行了结构表征, 采用CCK-8法测试了ATP-柠檬酸裂解酶高表达的肿瘤细胞活性(乳腺癌MDA-MB-231和肝癌HepG2), 并通过分子模拟讨论了衍生物的构效关系, 其中化合物7e对两种肿瘤细胞的体外抗肿瘤活性均优于DCV, 且可以显著诱导乳腺癌MDA-MB-231细胞发生凋亡; 为该类大环内酯衍生物的结构修饰和构效关系研究奠定基础。

结直肠癌(colorectal cancer, CRC) 严重威胁人类生命健康, 肠道致病菌具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum, Fn) 和产肠毒素脆弱拟杆菌(enterotoxigenic Bacteroides fragilis, ETBF) 与CRC的发生和发展紧密相关, 开发针对Fn和ETBF的新型化合物对于治疗CRC具有重要临床意义。本研究采用微量肉汤稀释法对市售化合物库中的3 400个化合物对两种菌进行体外抑菌活性筛选, 以MIC₅₀ ≤ 64 μg·mL^-1为标准, 发现了52个抗Fn活性化合物, 44个抗ETBF活性化合物, 尤其是化合物G7对两种菌具有最好的抑制活性(Fn, MIC₅₀ = 1 μg·mL^-1; ETBF, MIC₅₀ = 4 μg·mL^-1), 并能通过抑菌进而有效抑制结肠癌细胞迁移; 初步作用机制研究发现, G7通过抑制生物膜的形成, 同时其抑菌作用与多个与黏附和菌丝形成的基因密切相关。

采用大孔树脂、MCI和HW 40系列等不同型号的树脂, 以及Sephadex LH-20及硅胶等柱色谱, 结合闪式色谱和手性柱HPLC技术, 从钩藤水煎提取物中分离、拆分得到8对微量木脂素类非等量对映体(+)-/(-)-1~(+)-/(-)-6、(+)-/(-)-9和(+)-/(-)-10, 以及两对外消旋对映体(+)-/(-)-7和(+)-/(-)-8。借助波谱数据分析和电子圆二色谱(ECD) 理论计算, 确定了所有对映体的结构和绝对构型。其中, (+)-/(-)-1~(+)-/(-)-7为首次拆分并确定绝对构型的光学活性化合物, (+)-/(-)-9和(+)-/(-)-10为首次在自然界中发现以非等量对映体形式存在。初步药理活性评价发现, (+)-8和(-)-8在10 μmol·L^-1浓度下, 可以抑制对乙酰氨基酚(APAP) 引起的HepG2细胞损伤。

对大戟科大戟属药用植物火殃勒(Euphorbia antiquorum) 地上部分的化学成分进行了研究。采用正相硅胶、反相十八烷基硅烷键合硅胶、Sephadex LH-20凝胶柱色谱及半制备高效液相色谱等分离手段, 从火殃勒90%乙醇提取物的乙酸乙酯萃取相中分离纯化了13个化合物, 并通过波谱学技术(MS、NMR、ECD等) 鉴定了它们的结构, 分别为5个海松烷型(pimarane, 1~5)、2个松香烷型(abietane, 6和7) 和6个阿替生烷型(atisane, 8~13) 二萜, 其中化合物1和6为新化合物。对部分二萜类成分进行了α-葡萄糖苷酶抑制活性的测试, 实验结果显示, 化合物1对该酶具有中等抑制作用, IC₅₀值为150.03 ± 3.41 μmol·L^-1, 略低于阳性对照药阿卡波糖的数据。

本文采用植物形态学、组织学及DNA条形码技术对肯尼亚野生肉苁蓉进行物种鉴定, 利用HPLC方法对肯尼亚野生肉苁蓉主要活性成分苯乙醇苷、糖醇和甜菜碱的含量进行测定, 同时进行肉苁蓉指纹图谱特征分析。研究结果表明: 肯尼亚野生肉苁蓉为塞内加尔肉苁蓉Cistanche senegalensis (Reut.) Beck。其松果菊苷、管花苷A、毛蕊花糖苷、异毛蕊花糖苷及2′-乙酰毛蕊花糖苷等活性成分的含量低于国产管花肉苁蓉, 高于国产荒漠肉苁蓉; 甜菜碱的含量与国产荒漠肉苁蓉相近, 但却不含有葡萄糖; 指纹图谱特征与管花肉苁蓉更为相似。本研究为肯尼亚肉苁蓉资源保护及深入研究与开发提供基础。

采用硅胶、MCI、ODS、Sephadex LH-20凝胶柱层析、高效制备液相色谱等分离手段, 从用于风湿关节痹痛和跌打损伤治疗的民间药物“矮坨坨”的基源植物单叶地黄连(Munronia unifoliolata Oliv.) 中分离并鉴定了两个C21甾体类成分。综合运用紫外、红外、高分辨质谱、一维和二维核磁共振等结构鉴定方法, 鉴定其结构分别为2α, 3α, 15β-trihydroxy-20(S)-benzoyl-pregnane (1) 和2α, 3α, 15β-trihydroxy-20(S)-tigloyl-pregnane (2)。化合物1和2为首次从单叶地黄连中报道的孕甾烷类成分, 且化合物1为新化合物。生物活性筛选结果显示, 化合物1和2均不抑制NO生成, 且无逆转多药耐药活性。

采用硅胶柱色谱和半制备高效液相色谱等技术对菌株Scedosporium aurantiacum GXIMD 02519的大米培养基发酵产物进行分离纯化, 运用HR-ESIMS、NMR等谱学方法对单体化合物的结构进行鉴定, 采用核因子κB (NF-κB) 荧光素酶报告基因技术和抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP) 染色法探讨化合物对NF-κB和破骨细胞分化抑制活性的影响。从菌株S. aurantiacum GXIMD 02519的次级代谢产物中分离鉴定了1个新的嗜氮酮类化合物以及9个已知化合物, 分别为isochromophilone M (1)、6-((1E, 3E)-3, 5-二甲基庚-1, 3-二烯-1-基)-2, 4-二羟基-3-甲基苯甲醛(2)、barbatinic acid (3)、botryorhodine B (4)、2, 6-二羟基-3, 4-二甲基苯甲酸甲酯(5)、2, 4-二羟基-3, 6-二甲基苯甲酸(6)、atranol (7)、2-(4-甲氧基苯基)乙酸(8)、对羟基苯甲醛(9)、scopararane C (10)。化合物3和10对脂多糖(LPS) 诱导的RAW264.7细胞中NF-κB活化具有抑制作用, 化合物10能进一步抑制NF-κB配体的受体激活剂(RANKL) 诱导的骨髓巨噬细胞分化为破骨细胞, 且无明显细胞毒性。本文首次报道了二萜类化合物10是一种潜在破骨细胞分化抑制剂。

采用硅胶、凝胶(Sephadex LH-20) 和高效液相色谱等色谱分离技术, 从泽泻(Alisma plantago-aquatica Linn) 干燥块茎的乙酸乙酯相中分离得到17个化合物, 通过质谱和核磁共振等波谱学方法, 鉴定均为原萜烷型三萜(1~17), 其中化合物1和化合物2为新化合物。对其中16个化合物进行了抑制α-葡萄糖苷酶活性筛选, 发现它们均无抑制α-葡萄糖苷酶活性。

脑胶质瘤是恶性程度很高的脑肿瘤, 具有复发率高、易发生耐药等特点, 治疗难度大, 寻找和筛选新的候选治疗药物非常重要。本研究首先采用UHPLC-Q/TOF-MS法鉴定半枝莲提取液成分, 共鉴别出38种成分。构建了含六个独立U251细胞单元的微流控芯片模型, 各U251细胞单元由三个平行通道构成, 中间通道用于培养基质胶包裹的U251细胞, 两侧为培养基或含药物培养基通道, U251细胞在基质胶中形成多细胞球体, 并能够在一定程度上模拟肿瘤缺氧的微环境。基于所构建的脑胶质瘤微流控芯片模型、采用灌注流模式对具有抗肿瘤活性的半枝莲进行活性成分筛选, 使用UHPLC-Q/TOF-MS法分析半枝莲灌流样品, 以内标法计算潜在活性成分的相对含量, 结果发现, 样品中野黄芩苷、芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、木犀草素、野黄芩素、柚皮素和芹菜素的含量显著下降(P < 0.05), 提示这6个化合物具有潜在的抗脑胶质瘤活性。采用CCK-8法、划痕实验和凋亡试验对筛选得到的6个潜在活性成分进行药效验证, 结果发现6个潜在活性成分均能减少U251细胞的增殖, 降低细胞的迁移率, 并通过细胞凋亡杀伤细胞。进一步考察6个潜在活性成分对替莫唑胺的增敏性, 结果表明, 柚皮素、芹菜素和木犀草素分别联用替莫唑胺能增加U251细胞对替莫唑胺的敏感性, 降低细胞存活率。相关结果为半枝莲及其活性成分治疗脑胶质瘤、进一步解决脑胶质瘤治疗药物耐药现象提供技术支撑和科学依据。

基于非靶向代谢组学和脂质组学技术考察毛蕊花糖苷(acteoside, ACT) 对嘌呤霉素氨基核苷(purinomycin aminonucleoside, PAN) 诱导的幼龄大鼠慢性肾小球肾炎(chronic glomerulonephritis, CGN) 血清代谢物的影响, 初步探讨其潜在的作用机制。本实验获得中国中医科学院中药研究所动物福利伦理委员会批准(批准号: 2022B152)。首先采用ELISA试剂盒检测各组大鼠血清细胞因子, 包括IP-10、IL-6、IL-1β、TNF-α, 以评价ACT治疗CGN幼龄大鼠的药效; 整合非靶向代谢组学和脂质组学技术初步揭示其作用机制。结果显示, 与模型组相比, 给药组血清中IP-10、IL-6、IL-1β、TNF-α的水平均显著降低, 说明ACT药效显著。非靶向代谢组学结果显示, 正常组与模型组相比, 共鉴定出23种差异代谢物, 所涉及的通路包括不饱和脂肪酸的生物合成、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的生物合成与降解和亚油酸代谢等; 给药组与模型组相比, 共鉴定出25个差异代谢物, 所涉及的通路包括不饱和脂肪酸的生物合成、三羧酸循环、亚油酸代谢等。脂质组学结果显示, 在正常组和模型组中, 共鉴定了68种差异显著的脂质, 所涉及的通路包括omega-3/omega-6脂肪酸合成、T细胞受体和共刺激信号、G蛋白偶联受体激活PKC等通路。经过ACT治疗后, 共有67种差异脂质水平发生显著变化, 上述通路均有显著回调, 还调控了PPARα对脂质代谢的调节和α-亚麻酸和亚油酸代谢等相关通路。差异代谢物和差异脂质相关性分析表明, 代谢物高香草酸、棕榈酸、硫酸吲哚酚以及甘油三酯、磷脂酰胆碱类脂质较为关键。非靶向代谢组学和脂质组学共同调节的通路为不饱和脂肪酸的生物合成和亚油酸代谢。综上所述, ACT主要通过调节甘油三酯和部分磷脂酰胆碱等差异脂质和高香草酸、棕榈酸、硫酸吲哚酚差异代谢物来调控不饱和脂肪酸的生物合成和亚油酸代谢通路以治疗CGN幼龄大鼠。本实验从血清代谢的角度初步阐明了ACT治疗儿童慢性肾小球肾炎的干预机制, 为ACT在CGN患儿中的合理临床应用奠定了坚实的基础。

大黄是一种多基原药材, 三种基原大黄泻下药效存在着差异, 且发挥泻下药效的物质基础尚不明确。本研究采用拟靶向代谢组学结合药理实验(获得北京中医药大学动物伦理委员会批准, 批准号: BUCM-4-2022080301-3026) 的研究方法揭示三种基原大黄泻下药效差异, 并筛选出大黄泻下药效物质基础。通过动物药理实验分析三种基原大黄泻下药效的差异; 后通过文献查找大黄潜在泻下药效成分并结合裂解规律及软件优化得到相应离子对, 利用三重四极杆(QQQ-MS) 的动态多反应监测(dynamic multiple reaction monitoring, dyMRM) 模式获取各成分的峰面积, 采用多元统计分析方法对三种基原大黄潜在泻下药效化学成分进行分析, 从而实现拟靶向代谢组学分析, 并结合药理实验结果筛选出大黄泻下药效物质基础。药理实验结果表明, 唐古特大黄泻下药效显著高于药用大黄和掌叶大黄; 主成分分析(principal components analysis, PCA) 结果表明, 三种基原大黄潜在泻下药效成分存在明显差异, 通过正交偏最小二乘判别分析(orthogonal partial least squares-discriminant analysis, OPLS-DA) 结合Kruskal-Wallis检验筛选出97个差异潜在泻下药效活性成分; 结合药理实验结果筛选出泻下药效成分23个, 其中化学结构明确的化合物有番泻苷A、番泻苷B、大黄酸苷A、大黄酸苷C、大黄酸苷D、大黄素甲醚-8-O-葡萄糖苷、大黄酸-8-O-葡萄糖苷、大黄酚-1-O-葡萄糖苷。综上, 采用拟靶向代谢组学结合药理实验, 明确了三种基原大黄泻下药效的强弱, 揭示了潜在泻下药效成分(蒽醌、蒽酮类成分) 在三种基原大黄中的相对含量分布情况, 并筛选出了大黄的泻下药效物质基础, 不仅为大黄药材质量评价和临床精准用药提供一定的理论依据, 也为中药寻找功效标志物提供新的思路。

采用超高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱(UHPLC/Q-TOF MS) 和高效液相色谱–二极管阵列检测(HPLC-DAD), 在一款宣称增强性功能的饮料中发现了一种新型的伐地那非衍生物。通过制备液相色谱仪(Prep-HPLC) 进行分离纯化, 并通过核磁共振(NMR) 鉴定其化学结构。结果表明, 该衍生物用丙氧基取代了伐地那非苯环上的乙氧基, 用羟乙基取代了伐地那非哌嗪环上的乙基, 命名为丙氧苯基羟基伐地那非, 国内未见报道。

本研究旨在探究胶体二氧化硅纳米颗粒Aerosil 200 (A200) 对幼年小鼠肠道屏障及黏膜免疫的影响。3周龄BALB/c小鼠持续1周灌胃给予不同剂量(20、50、200 mg·kg^-1) 的A200, 综合评估其肠道形态、屏障功能、免疫细胞表型及口服耐受能力。肠道形态研究结果显示, 不同剂量A200未引起明显肠道病理损伤, 但200 mg·kg^-1剂量组导致回肠绒毛长度增加、隐窝深度降低。屏障功能研究结果表明, 200 mg·kg^-1剂量组导致回肠ZO-1蛋白表达上调而结肠ZO-1下调; 不同剂量组肠道干细胞标志物Lgr5无显著变化, 200 mg·kg^-1组回肠Mucin-2升高、lysozyme减少。免疫细胞表型研究结果表明, 20、50 mg·kg^-1组的肠系膜淋巴结的Treg、Th2细胞表型占比无明显变化, 200 mg·kg^-1组Treg和Th2细胞比例增加, 但血清及回肠炎症因子(TNF-α、IL-6) 水平未受影响。口服耐受实验结果表明, 不同剂量A200未改变OVA特异性IgG、IgG1、IgG2a抗体水平。所有动物实验经北京大学医学部实验动物科研伦理委员会审查(批准号: BCJB0076), 符合实验动物伦理相关规范。综上, 3种剂量A200对幼年小鼠肠道屏障及黏膜免疫总体安全, 但高剂量可能通过调节上皮屏障相关蛋白及免疫细胞表型产生潜在影响。这些结果为儿童用药安全性评估提供参考。

探究经磷酸处理后花粉在不同试剂处理后其润湿性的转变, 对润湿性转变后的花粉孢粉素载药体系的制备方法进行优化找到最佳碱处理条件, 并对其结构及表面形貌进行表征。本研究先对原花粉以及酸解后花粉润湿性进行分析, 借助接触角测试仪测量经各试剂处理后的酸解后花粉的水接触角, 并对可转变花粉润湿性的碱处理条件进行单因素试验, 采用响应面法并以甘油完全吸收时间为响应值探究影响亲水性花粉孢粉素载体制备条件优化, 并进行工艺参数验证及验证性试验, 最后通过傅里叶变换红外光谱、扫描电子显微镜对孢粉素进行表征。接触角测试表明酸解后花粉水接触角为135.1°, 经NaOH处理后转变为16°, 甘油接触角由140.8°转变为9.6°, 经单因素试验及响应面法优化处理得出最佳碱处理工艺并根据实际实验过程得到最终的优化条件为NaOH体积为105 mL即花粉体积的15倍量, NaOH浓度为1.5 mol·L^-1, 搅拌时间为18 h, 搅拌温度为85 ℃。在此条件下分别进行党参花粉和荷花花粉的3次平行实验验证, 其中党参花粉结果平均值为58 s, 荷花花粉结果平均值为49 s, 且RSD均小于5%。通过润湿性研究发现在NaOH处理后花粉孢粉素由疏水性转变为亲水性, 根据响应面优化结果显示出, 所制备的碱处理后的花粉孢粉素的甘油完全吸收时间明显缩短, 水接触角接近0°, 具有较好的亲水性, 该过程重现性好, 制备工艺稳定可靠, 理论上将更利于亲水性药物的负载。

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML) 具有病情急重、难控制、易复发等特点, 严重危害人们生命安全。由于AML复杂的微环境, 单一治疗方式或者针对单一靶点的治疗往往疗效有限。基于微环境特征和多机制协同的药物联合递送有望发挥更好的AML治疗作用。本文基于同源靶向和金属多酚配位策略构建了一种负载抗癌活性分子藤黄酸(gambogic acid, GA) 的超分子铁纳米粒(Fe-GA@CM), 并对其粒径、电位、释放性能进行了表征。进一步研究了该体系治疗AML的效果和作用机制。结果表明, 该体系平均粒径约270 nm, 表面呈正电荷; 其被AML细胞特异性摄取后, 可被肿瘤微环境中高浓度谷胱甘肽还原, 响应性释放出Fe²⁺和GA; Fe²⁺诱导AML细胞铁死亡, GA抑制AML细胞糖酵解, 从而实现对AML的联合治疗。综上所述, 本研究制备的Fe-GA@CM为AML的靶向联合治疗提供了新思路。

副产品猪蹄甲在中医药理论中, “辟一切恶疮”, 具有止血、凝血和抗炎等药理作用, 提示对皮肤创伤可能有积极作用。本研究通过酶解法从猪蹄甲中酶解出不同分子质量的蹄甲多肽(hoof nails peptides, HNPs), 采用创面愈合试验从低于10 kDa (HNP Ⅰ)、3~10 kDa (HNP Ⅱ) 和高于10 kDa (HNP Ⅲ) 3个分子质量HNPs中筛选出具有较强促进成纤维细胞增殖和胶原蛋白修复能力的组分, 通过创面愈合率、H&E和Masson染色评估创面愈合形态及胶原沉积情况, ELISA检测转化生长因子β1 (transforming growth factor-β1, TGF-β1) 和内皮血管生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF) 水平, 并将最佳组分制备成能适应不规则伤口的温敏凝胶, 评估该凝胶流变学特性、相变温度及内部结构。结果发现HNP Ⅱ组分伤口愈合率较空白基质组显著提高(P < 0.05), 组织中生长因子TGF-β1、VEGF表达水平显著提高(P < 0.05); 将对创面修复能力最强的HNP Ⅱ组分制备的温敏凝胶具有良好的生物相容性, 为蹄甲多肽制剂的开发和应用提供试验支持。动物实验经西南大学实验动物伦理委员会批准, 且实验均按相关指导原则和规定进行, 批准号: IACUC-20231218-01。

辛伐他汀是一类羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂, 用作降低血脂和抗动脉粥样硬化, 但是其水溶性差, 生物利用度低严重影响了临床效果。本实验设计应用超临界CO₂抗溶剂法制备辛伐他汀固体分散体, 采用Box-Benhnken响应曲面法优化处方工艺参数, 改善辛伐他汀制剂的溶出特性和生物利用度。Box-Benhnken响应面法优化实验方案中以辛伐他汀的体外累积溶出度(因变量) 为评价指标, 考察超临界CO₂抗溶剂技术制备中的压强、温度、载体种类、CO₂流出速率四种影响因素(自变量) 对辛伐他汀固体分散体制备工艺的影响。接下来, 对优选工艺条件下辛伐他汀分散体进行粒度、红外吸收光谱、差示扫描量热法(differential scanning calorimetry, DSC)、X-ray衍射(X-ray diffraction, XRD) 和扫描电镜(scanning electron microscopy, SEM) 表征分析, 在此基础上进一步研究了产品的体外溶出特性及大鼠口服相对生物利用度。动物实验经江苏食品药品职业技术学院实验动物伦理委员会批准(批准号: JSSPYPCAC2024)。结果显示, Box-Benhnken响应面法实验设计临界CO₂抗溶剂技术制备辛伐他汀固体分散体的最优工艺参数为压力12.00 Mpa, 温度35.0 ℃, CO₂流速3.3 L·min^-1, F-127∶PVP K23-27 (1∶10, w/w), 制备的固体分散体呈疏松的粉末状, SEM下显示为鳞片状叠加的聚集态, 激光粒度测定D50值为0.78 μm, DSC和XRD显示辛伐他汀在分散体中以无定型形式存在, 60 min体外累积溶出度值89.87%, 大鼠口服相对生物利用度226.6%。综上所述, 本研究成功应用超临界CO₂抗溶剂法制备辛伐他汀固体分散体, 采用Box-Benhnken响应面法简化实验步骤并优化工艺路线, 制得的辛伐他汀固体分散体溶出速率快, 累积溶出度高, 可作为开发新型具有高生物利用度口服辛伐他汀制剂的处方策略。

中药超分子是中药复方的重要物质形态和显效形式, 超分子的形态与活性受多种因素影响, 混合顺序是其中关键要素之一。本研究采用动态光散射法、扫描电子显微镜、浊度仪及丁达尔效应等方法观察三组不同的混合顺序: 黄连组+栀子+黄芩(CGS)、黄连组+黄芩+栀子(CSG) 以及黄芩+栀子+黄连组(SGC) 汤剂之间的微观形态和物理性质差异, 利用高效液相色谱法分析其主要成分组成, 通过体外金黄色葡萄球菌(S. aureus) 模型对三组汤剂的抗菌活性进行初步对比, 并通过分子动力学模拟技术初步探讨三组汤剂中超分子的动态形成过程。研究表明, 不同混合顺序导致黄连解毒汤超分子部位形貌特征发生变化, 其宏观现象、电镜、粒径、电位、浊度等都伴随出现明显差异, 并显著影响其原有抗菌活性。此外, 分子动力学模拟结果也表明黄连解毒汤主要药效成分的不同混合顺序明显影响其自组装行为。本研究是对黄连解毒汤超分子物质基础形成的影响因素的进一步探索, 也为黄连解毒汤配方颗粒的临床合理服用提供了一定参考。