药学学报


1	-	0.49	-
4	SO₂CF₃	< 0.005	0.96
5	SO₂CHF₂	0.016	0.86
6	SO₂CH₂F	0.28	-
7	SO₂NHCH₃	4.2	0.65
8	CF₃	0.28	0.54
9	CH(OH)CH₃	12.7	-0.07


1	-	0.49	-
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7	SO₂NHCH₃	4.2	0.65
8	CF₃	0.28	0.54
9	CH(OH)CH₃	12.7	-0.07


10	NO₂	CF₃	0.032	-	5.03
11	Br	CF₃	0.17	3.7	6.20
12	Cl	CF₃	0.14	3.3	6.05
13	CN	CF₃	0.034	11.6	5.00
14	CO₂CH₃	CF₃	52.9	-	5.29
15	CO₂NH₂	CF₃	22.6	-	4.01
16	CH₂OH	CF₃	1.2	-	4.53
17	CHF₂	CF₃	0.22	0.24	5.76
18	COOH	CF₃	44.4	-	4.88
19	Br	CHF₂	0.18	2.2	5.03
20	Br	CH₃	4.4	-	4.09


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21	Br	CH₂NH₂	0.7	-	3.99
22	Br	CH₂NHAc	18.2	-	3.84
23	Br	CH₂OH	0.055	0.33	4.00
24	Cl	CH₂OH	0.046	0.38	3.85
25	Cl	CH₂OCH₃	4.2	-	4.68


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26	Br	H	2.4	7.2
27	Br	F	< 0.005	0.043
28	Br	CH₃	19.6	-
29	Cl	F	0.020	0.11
30	CH₃	F	0.020	0.34
31	CN	F	0.049	9.2
32	H	F	1.1	-
33	CF₃	F	< 0.005-	0.10
34	CHF₂	F	< 0.005	0.017


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34	< 0.005	0.017	4.89
35	0.011	0.013	4.32
36	0.014	0.032	3.61
37	0.35	0.63	3.34
38	0.14	0.18	2.17


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38	0.14	0.18	2.17


(±)-39	Cl	H	H	CHF₂	< 0.005	0.18	3.78
(R)-39	Cl	H	H	CHF₂	< 0.005	0.11	3.78
(S)-39	Cl	H	H	CHF₂	0.46	2.9	3.78
(±)-40	Cl	F	F	CHF₂	< 0.005	0.020	4.06
(±)-41	CN	F	F	CHF₂	0.01	0.015	2.78
(S)-41	CN	F	F	CHF₂	< 0.005	0.006	2.78
(S)-42	CN	F	F	CF₃	< 0.005	< 0.005	3.95
(S)-43	CN	F	F	CH₂F	< 0.005	0.009	2.01
(S)-44	CN	F	F	CH₃	0.012	0.027	1.84
(S)-45	CN	F	F	C₂H₅	0.031	0.088	2.37
(1S, 2R)-46	CN	H	F	CH₃	0.041	0.039	1.39
(1R, 2S)-46	CN	F	H	CH₃	0.35	0.49	1.39
47	-	3.6		2.40
48	-	0.060	0.065	2.42


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Property	R-36	S-41	S-43	S-44	48
VEGFA EC₅₀/nmol·L^-1	16	14	20	41	37
Mouse PPB/%	89	94	89	74	94
Free fraction EC₅₀/nmol·L^-1	145	233	182	158	617
12 h plasma conc./μmol·L^-1	0.22	0.38	1.10	0.46	0.56
CL(mouse)/mL·min^-1·kg^-1	5.9	32.2	26.9	19.9	20.1
P_app(A→B)/nm·s^-1	26	28.4	27.3	29.8	27.9
(B→A)/(A→B)ratio	0.82	0.63	1.04	0.91	0.83
CL^a/mL·min^-1·kg^-1	70.6	34.3	32.3	29.2	58.2
AUC_0-t^b/h·μmol·L^-1	6.10	7.30	9.46	16.43	5.44
VSS^a/L·kg^-1	9.5	7.4	12.6	7.0	25
t_1/2^b/h	6.5	7.3	5.5	3.3	5.3
F^b/%	110	67	91	110	101

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S-44	F	F	H	H	0.012	0.027
50	H	H	H	H	0.16	0.93
51	F	H	H	H	0.041	0.039
52	H	F	H	H	0.35	0.49
53	H	H	F	H	0.21	0.46
54	H	H	H	F	> 10	-
55	F	H	F	H	0.009	0.011
56	F	H	H	F	1.9	1.9
57	H	H	F	F	6.5	-
58	F	F	F	H	0.009	0.004


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Compd.	HIM
S-44	49	20	280	11
50	0.8	40	3.8	12
51	2.1	28	14	15
52	11	26	50	15
53	0.3	130	1.4	12
55	0.5	15	4.7	10
58	72	15	440	5.5

Compd.	HIM
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Parameter	S-44	55	Parameter	S-44	55
logD_7.4	2.2	1.2	t_1/2/h (dog/monkey)	11/-	14/9.2
Luciferase EC₅₀/nmol·L^-1	27	11	CL_p/(mL·min^-1)·L^-1 (dog/monkey)	21.5/-	1.3/3.5
VEGFA EC₅₀/nmol·L^-1	46	17	F/%	86	-
Plasma protein binding/% bound in human/mouse	82/71	52/56	AUC_last/h·μmol·L^-1(dog/monley)	7.2/3.1	60/31
Free fraction adjusted EC₅₀/ng·mL^-1	95	13	Free fraction adjusted EC₅₀/ng·mL^-1	540	75

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Free fraction adjusted EC₅₀/ng·mL^-1	95	13	Free fraction adjusted EC₅₀/ng·mL^-1	540	75

治疗肾细胞癌的首创性药物贝祖替凡

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郭宗儒

药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2025,60(6): 1955-1961

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药学学报 |新药发现与研究实例简析 2025 , 60 (6) : 1955 -1961

治疗肾细胞癌的首创性药物贝祖替凡

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郭宗儒

作者信息

中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050

Affiliations

出版时间: 2025-06-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2021-1388

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引用本文

郭宗儒. 治疗肾细胞癌的首创性药物贝祖替凡. 药学学报, 2025 , 60 (6) : 1955 -1961 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2021-1388

. Acta Pharmaceutica Sinica, 2025 , 60 (6) : 1955 -1961 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2021-1388

正文

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1　靶标

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1.1　概述

低氧诱导因子-1 (hypoxia inducible factor-1, HIF-1) 是2019年诺奖获得者Semenza等在1992年首先发现的, 随后还发现是由HIF-1α和HIF-1β (又称作ARNT) 组成的异源二聚体。调节HIF的氧感应信号主要是脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase domain, PHD)。这个发现为靶向调节氧感知通路治疗缺氧相关性疾病提供了重要理论依据。在低氧条件下, PHD的功能受到抑制, HIF-1得以稳定表达, 并与低氧反应元件(hypoxia response element, HRE) 结合而促进靶基因转录表达。后来又陆续发现了HIF-2和HIF-3。HIF-1普遍存在于人和哺乳动物细胞内, 常氧下(21% O₂) 也有表达, 但很快被PHD羟化, 羟化后的HIF-1即被称作von Hippel-Lindau蛋白(VHL, 具有抑癌和E3泛素连接酶性质) 所识别, 从而被泛素-蛋白酶体降解。只有在缺氧条件下HIF-1才可稳定表达。HIF作为转录因子参与许多种疾病的发生和发展, 例如脑瘤、肺动脉高压、铁超载、炎性大肠综合征等。其中HIF-2α是透明细胞肾细胞癌(ccRCC) 的关键驱动因子, 常常使细胞内的E3连接酶VHL失活, 导致HIF-2α过度蓄积, 因而研制HIF-2α抑制剂是治疗ccRCC的重要途径。

1.2　HIF-2α的结构特征

HIF-2α蛋白结构中含有螺旋-环套-螺旋-PAS-A-PAS-B的折叠域(HLH-A-B), 其中PAS-B有一个充满水的疏水腔(Scheuermann TH, Tomchick DR, Machius M, et al. Artificial ligand binding within the HIF2α PAS-B domain of the HIF2 transcription factor. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106: 450-455)。研究发现, 这个疏水腔可以结合小分子化合物, 例如1和2, 用等温滴定量热法(ITC) 测定与PAS-B结合的离解常数分别为90和23 nmol·L^-1, 从而阻断了HIF2α与HIF-1β结合成二聚体, 失去了转录调节功能(Rogers JL, Bayeh L, Scheuermann TH, et al. Development of inhibitors of the PAS-B domain of the HIF-2α transcription factor. J Med Chem, 2013, 56: 1739-1747; Scheuermann TH, Stroud D, Sleet CE, et al. Isoform-selective and stereoselective inhibition of hypoxia inducible factor-2. J Med Chem, 2015, 58: 5930-5941)。

1.3　活性评价

由于用ITC测定化合物活性难以实现通量评价化合物活性, 研发者合成了化合物1的二氚代类似物3, 其活性略有降低(K_i = 160 nmol·L^-1), 受试物可与该标记物与PAS-B的复合物发生竞争性结合, 从而用闪烁迫近分析方法(SPA) 评价受试物的结合力(IC₅₀), 进行通量评价和分析构效关系(方法从略)。

化合物的功能评价用两个细胞系进行: 一是ccRCC细胞系786-O, 它的VHL发生了变异, 结构上仍保持HIF-2α的活性, 但没有HIF-1α的活性, 因而该细胞模型评价的是选择性抑制作用; 另一是测定ccRCC细胞分泌血管表皮生长因子A (VEGFA) 的水平, 已经证明VEGFA是ccRCC细胞HIF-2α的靶蛋白, 所以是评价受试物的药理学指标。

2　起始物及其优化

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2.1　起始物及取代苯的变换

Petolon公司研制者分析化合物1和2的结构, 推测两个芳环都是重要的, 结合于PAS-B疏水腔, 所以两个芳环不能缺少。以化合物1为起始物, 做出如下的推论: 根据1与HIF-2αPAS-B晶体结构, 硝基苯并噁二唑的苯环质心与靶标蛋白的Tyr281羟基氧原子距离为3.28 Å, 苯并噁二唑作为接受电子(π^*) 的片段, 与PAS-B的酪氨酸氧孤电子对(n) 发生n→π^*相互作用, 这些轨道混合释放的能量增加了结合作用(Singh SK, Das A. The n→π^* interaction: a rapidly emerging non-covalent interaction. Phys Chem Chem Phys, 2015, 17: 9596-9612), 为此, 用非环状的亲电性基团替换噁二唑。合成的化合物结构、SPA法测定的活性和基团的Hammett亲电常数(对位) 列于表1。

分析表1化合物的构效关系, 三氟甲磺酰基(4) 的活性显著强于起始物1, 随着取代基的σ_p值变小, 活性减弱, 及至2-羟乙基取代物9已无拉电子效应(σ_p为负值) 活性变得很弱, 提示该取代基与PAS-B发生的n→π^*作用很差。图1是化合物4 (橙色) 与HIF-2αPAS-B的晶体结构放大图, 显示出硝基苯环与Tyr281 (紫色) 和His293 (紫色) 的空间位置。

2.2　二苯醚为骨架的取代基变换

化合物4是活性很强的分子, 但结构中含有苯胺基, 有代谢不稳定的问题。将骨架变成二苯醚, 同时变换硝基和再优化三氟甲磺酰基, 合成的化合物列于表2。构效关系提示: ① 10与4的区别只是连接二苯环的原子不同, 活性相差不多, 说明两苯环的桥连原子可以变换; ② 2位的硝基也可以替换, 拉电子基团仍有利于提高活性; ③化合物17是突出的化合物, 对细胞的抑制活性最强; ④疏水性的大基团取代(14~16) 不利于活性, 可能是疏水腔容纳不下的缘故; ⑤ 19与11相比, 二氟甲磺酰的活性损失不多, 但甲磺酰基20的活性显著减弱, 可能是拉电子弱的缘故; ⑥ 2位优选的基团是溴原子。

2.3　3位引入亲水性基团

下一步探索3位取代的效应。分析不同的化合物与HIF-2α复合物的晶体结构, 发现His293和Met252残基的侧链有相当大的柔性漂移, 提示在受试物的3位可以连接较大的亲水性基团。基于前面的优化结果, 固定2位为溴或氯取代, 4位是二氟甲磺酰基, 在3位引入亲水性片段, 合成的代表性化合物列于表3。

结果表明, 与当初设想的并不一样, 蛋白的这一区域对于配体的结合也是特异性的, 21、22和25的结构都有碍于结合, 活性较弱或很弱, 而3-羟甲基取代物23和24对蛋白和细胞的活性都强于3位无取代的19。与HIF-2α复合物的晶体结构(图2) 显示, 化合物23结合于蛋白的内腔, 3-位的羟基与His293和经水分子介导与Tyr281形成氢键网络, 增强了结合; 而二氟甲基转动180°, 带动了磺酰基, 拉长了苯环质心与Tyr281的距离为3.55 Å, 不过这种减弱的n→π^*相互作用, 被3-位羟基形成的氢键大大地补偿了。

3　骨架迁越

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化合物23是结构优化的关键化合物, 它不仅改善了物化性质, 而且提供了新的结合位点, 即在23与HIF-2αPAS-B结合域发生了稳固的氢键网络结合, 从而增加了抑制功能。伯醇基是柔性链, 从分子设计讲, 伯醇基可以同4位或2位环化, 分别形成环砜醇(二氟甲基提供了连接的可能性) 或茚醇, 将原来柔性的羟基刚性化, 以减少结合热力学的熵损失, 图3是两种环合的路径。

3.1　环砜为骨架的优化

按照上述的路径A环合的五元环砜, 合成的化合物列于表4。分析构效关系可以看出, 化合物26由于不含有拉电子的氟原子, 活性低于23大约40倍, 这可从含有二氟的化合物27对蛋白和细胞都有较强活性得以证明。此外, 处于二氟甲基的α碳的羟基与氟原子发生C—F┄H—O的静电引力(也可认为是氢键), 减少了羟基的溶剂化, 从而降低了为了与蛋白结合去溶剂化的焓损失, 增加了活性。化合物28是二甲基化合物, 活性显著低于二氟, 也是这个道理。表4中2位是二氟甲基的化合物34对细胞的抑制活性最强, IC₅₀达到0.017 μmol·L^-1, 也就是说, 将当初的4-二氟甲基磺酰基成环, 而且将3-羟甲基固定在环戊烷上, 同时将亲电性弱的溴(σ_p = 0.23) 换作较强的二氟甲磺酰基(σ_p = 0.86), 全面提升了化合物34的质量。

3.2　左端芳环的优化

优化到化合物34, 还没有对左端的芳环进行变换, 为此, 以34为新的起点, 变换左端芳环的取代基, 目标是期望对细胞活性与物化性质(亲脂性适度, 不宜过高) 有最好的适配, 合成的化合物列于表5。结果表明, 化合物36适配性最好, 其余化合物要么活性好亲脂性太强(34、35), 意味着溶解性和药代有潜在问题, 要么亲脂性较低而活性弱(37、38)。将36拆分为光学异构体, 发现R-36是优映体(对蛋白的IC₅₀ < 0.005 μmol·L^-1, 对细胞的EC₅₀ = 0.01 μmol·L^-1), 而劣映体S-36对蛋白的IC₅₀ = 1.7 μmol·L^-1。

图4是化合物R-36与HIF-2αPAS-B*/ARNT PAS-B二聚体的晶体结构局部放大图, 其结合模式与前述的23相似(图2), 只是苯环的质心与Tyr281的距离拉近了(3.30 Å), 而且也证实了2位碳的R构型可与Tyr281和His293形成氢键网络。

3.3　茚醇系列的初始变换

将化合物23的3位羟甲基向2位环合, 失去溴原子, 形成茚醇的骨架, 并在2位作取代, 合成的化合物列于表6。分析构效关系如下: ① 2位没有取代的化合物39对蛋白和细胞的活性都不错, 因含有手性碳, 拆分后S-39显著强于R构型, 提示羟基参与结合, 它的空间取向很重要; ② 2, 2-二氟化合物40的细胞活性提高了10倍, 但亲脂性大约提高了1倍(0.28log单位); ③化合物41是将氯原子换成氰基, 亲脂性显著降低, 活性也不错, 拆分后的S-40细胞活性IC₅₀达到0.006 μmol·L^-1; ④ (S)-42是将二氟甲基换成三氟甲基, 活性没有变化, 但亲脂性增加了10多倍; ⑤有显著优点的是(S)-44, 是不含氟的甲基砜, 虽然略损失了一些活性, 但亲脂性大大降低, cLogP = 1.84, 预示有良好的物化性质; ⑥ (1S, 2R)-46氟和羟基呈顺式构型, 活性显著强于(1R, 2S)-46反式物, 后者不能发生分子内的C-F···H-O静电相互作用; ⑦羟基四氢萘骨架(47) 活性弱, 左端为氯代吡啶的化合物48却活性很好, 助溶性也比较适中。

化合物(S)-44与HIF-2αPAS-B*/ARNT PAS-B的晶体结构显示, 在疏水腔的定位与图2的23和图4的R-36基本一致, 羟基与Tyr281和His293形成氢键网络, 如图5所示。

4　高活性化合物的体内药效学和药动学比较

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选择对细胞有高活性低亲脂性的化合物R-36、S-41、S-43、S-44和48, 评价了对细胞分泌VEGFA的能力, 穿透细胞能力、血浆蛋白结合率、对小鼠肝微粒体的稳定性, 以及小鼠的药代动力学(表7), 其中S-44抑制VEGFR分泌的活性最好, 而且较低的脂溶性和蛋白结合率补偿了体内活性。5个化合物都有较高的口服生物利用度, 中等或较低的清除率。

进而用786-O移植肿瘤小鼠评价PD/PK, 从中优化出R-36和S-44, 用犬评价药动学, 最大的区别是R-36的羟基可发生氧化代谢, 生成α, α-二氟代酮, 是一个强亲电性基团, 而S-44在体内不发生氧化。因而将其定为候选化合物, 代号为PT2385, 进入临床试验阶段。然而临床效果却差强人意(When PM, Rizzi JP, Dixon DD, et al. Design and activity of specific hypoxia-inducible factor-2α (HIF-2α) inhibitors for the treatment of clear cell renal cell carcinoma: discovery of clinical candidate (S)‑3-((2, 2-difluoro-1-hydroxy-7-(methylsulfonyl)-2, 3-dihydro‑1H‑inden-4-yl)oxy)-5-fluorobenzonitrile (PT2385). J Med Chem, 2018, 61: 9691-9721)。

5　进一步结构优化

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5.1　PT2385临床药代的不足

PT2385 (S-44) 临床Ⅰ期发现, 患者口服800 mg的血药浓度属于中等或低暴露量, 曲线下面积明显低于中等暴露量, 因而临床治疗效果不佳。血药浓度属于低暴露量估计是口服后的首过效应所致, 因为与人肝微粒体或肝细胞温孵, 对PT2385清除率分别为22%和44%。经LC-MS分析代谢产物是羟基与葡萄糖醛酸的轭合物49 (PT2639)。后者对HIF-2α抑制活性非常低, IC₅₀ > 100 μmol·L^-1。图6a是在UDP-葡醛酸转移酶作用下生成PT2639; 图6b是一次口服PT2385在24 h的PT2385和PT2639血浆平均浓度变化, 后来证明在小肠中的首过效应使得PT2385在血液中暴露量很低(数据从略)。

5.2　PT2385的再优化

分析PT2385与HIF-2αPAS-B*/ARNTPAS-B*的晶体结构, 发现羟基的存在非常重要, 不仅经水分子介导与Tyr281形成氢键, 还与His293有氢键结合, 在形成氢键网络之际, HIF-2α的Met252、His293和Tyr278被迫发生移动, 从而与HIF-2α的Tyr278和ARNT的Phe446发生碰撞, 影响了二聚体的生成, HIF-2α失去了转录活性。羟基也是有利的助溶基团。

另一方面, 作为SN2反应PT2385的葡醛酸苷化, 取决于羟基的亲核性, α, α-二氟代有利于羟基的离解而发生葡醛酸苷化, 但同时也有利于二氢茚的苯环质心与Tyr281的氧原子发生n→π^*静电作用。为了既保持n→π^*作用又避免葡醛酸的轭合作用, 将两个α, α-二氟原子分开或单氟化物, 合成的化合物列于表8。分析构效关系如下: ①化合物50茚醇上无氟取代, 与PT2385 (S-44) 的生化或细胞活性相比, 分别降低了6和30倍, 提示氟元素存在的必要性; ②单氟取代的51和52处于羟基的α位, 为局域异构体, 顺式体(51) 的细胞活性与S-44相近, 而反式体(52) 低于顺式体大约10倍; ③氟原子在苄基位置单取代的顺式体(53) 活性与无氟取代的50相近, 而反式体(54) 活性很差。可认为顺式体可发生前已述及的C-F···H-O的氢键作用; ④化合物55 α, β-二氟取代物都与羟基呈顺式构型, 对细胞的抑制活性强于S-44大约2倍, 而差向异构体56的活性低于55大约200倍。化合物57是苄基上的偕二氟物, 活性更差。

5.3　化合物的葡醛酸苷化的酶动力学研究

化合物的羟基被葡醛酸苷化失去活性, 该首过效应发生在小肠, 需要优选出没有或较低的Ⅱ相代谢。用人小肠微粒体(HIM) 和UGT2B19重组酶评价高活性化合物(S-44、50~53和58) 的酶动力学, 测定不同浓度下这些受试物的V_max和K_m, 结果列于表9。构代关系提示, 58为三氟取代, 葡醛酸苷化的速率最高, 具有最大的V_max和最小的K_m值, 原因是协同拉电子使羟基离解, 容易发生SN2反应。52是反式氟代醇也有较高的葡醛酸苷化速率, 比顺式氟代醇代谢快4倍(HIM) 和5倍(UGT2B17)。化合物55和51的代谢速率显著低于S-44, 这可解释为55和51没有反式的α-氟代醇的结构, 羟基亲核性弱的缘故。

6　候选物的确定

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6.1　化合物55与S-44的比较

化合物55可视作S-44的将偕二氟反式的氟原子迁移到苄基碳上, 并与羟基呈顺式构型, 导致55有诸多的优胜因素: 药效学上对HIF-2α的抑制活性提高了近两倍, 对VEGFA的抑制提高了近3倍; 药动学上与血浆蛋白的结合率的降低, 是因为分子极性增加的缘故, 游离分子与细胞活性相协同, 更显示55的体内有效性, 代谢转化的速率也明显低于S-44; 在物化性质上, 亲脂性降低也增加了代谢稳定性。表10列出了55和S-44的主要参数, 可以看出55优于S-44 (Xu X, Wang KS, Rizzi JP, et al. 3‑[(1S, 2S, 3R)‑2, 3-Difluoro-1-hydroxy-7-methylsulfonylindan-4-yl]oxy-5-fluorobenzonitrile(PT2977), a hypoxia-inducible factor 2α (HIF-2α) inhibitor for the treatment of clear cell renal cell carcinoma. J Med Chem, 2019, 62: 6876-6893)。

6.2　候选物的确定和贝祖替凡上市

化合物55在许多方面超越了S-44, 研发公司Peloton Theraprutics确定其代号PT2977, 进行临床前开发研究。后于2019年公司被默沙东收购, 55定名为贝祖替凡(belzutifan), 进行临床研究, 基于Ⅱ期临床的卓越疗效, 美国FDA提前于2021年8月批准上市, 作为首创的HIF-2α靶向药物, 用于治疗无需立即手术的、与希佩尔·林道综合征(Von Hippel-Lindau disease, VHL综合征, VHL病) 相关的透明细胞肾细胞癌(ccRCC) 患者。

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2025年第60卷第6期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2021-1388

首发时间：2026-09-20
出版时间：2025-06-12

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中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT


Compd.	X	SPA method IC₅₀/μmol·L^-1	σ_p
1	-	0.49	-
4	SO₂CF₃	< 0.005	0.96
5	SO₂CHF₂	0.016	0.86
6	SO₂CH₂F	0.28	-
7	SO₂NHCH₃	4.2	0.65
8	CF₃	0.28	0.54
9	CH(OH)CH₃	12.7	-0.07


Compd.	X	Y	SPA IC₅₀/μmol·L^-1	Cell EC₅₀/μmol·L^-1	cLogP
10	NO₂	CF₃	0.032	-	5.03
11	Br	CF₃	0.17	3.7	6.20
12	Cl	CF₃	0.14	3.3	6.05
13	CN	CF₃	0.034	11.6	5.00
14	CO₂CH₃	CF₃	52.9	-	5.29
15	CO₂NH₂	CF₃	22.6	-	4.01
16	CH₂OH	CF₃	1.2	-	4.53
17	CHF₂	CF₃	0.22	0.24	5.76
18	COOH	CF₃	44.4	-	4.88
19	Br	CHF₂	0.18	2.2	5.03
20	Br	CH₃	4.4	-	4.09


Compd.	R₁	R₂	R₃	R₄	SPA IC₅₀/μmol·L^-1	Cell EC₅₀/μmol·L^-1
S-44	F	F	H	H	0.012	0.027
50	H	H	H	H	0.16	0.93
51	F	H	H	H	0.041	0.039
52	H	F	H	H	0.35	0.49
53	H	H	F	H	0.21	0.46
54	H	H	H	F	> 10	-
55	F	H	F	H	0.009	0.011
56	F	H	H	F	1.9	1.9
57	H	H	F	F	6.5	-
58	F	F	F	H	0.009	0.004