过刊目录党的十八大以来，我国医药创新发展不断取得新成就，新药研发正从跟随创新向原始创新加速转变。本文梳理了我国药物创新发展现状，分析存在的问题和制约因素，并提出对策建议。当前和今后一段时期我国药物创新面临的问题主要有：原始创新能力不足；部分产业链关键环节存在“断链”风险；缺乏具有全球竞争力的世界一流创新药企业等。针对资金、人才、技术、体系和政策环境存在的制约因素，提出发挥举国体制优势、提高创新投入效能、科技创新与人才工作协同推进、完善产学研医协同创新体系、优化医药创新生态与政策环境等思考建议。
近年来，随着人口老龄化时代的到来以及人民健康意识的普遍提高，疾病预防及早期干预越来越受到重视，具有“治未病”独特优势的中医药产业迎来巨大的发展机遇。尤其在全球新型冠状病毒肺炎（COVID-19）大流行的特殊背景下，中医药发挥了重要作用，更为其产业化发展提供了良好契机。随着我国一系列政策的出台，中药传承创新发展已进入快车道。本文对国内外中药市场、中药企业研发投入、中药创新药审批趋势、中药国际化以及近20年中药专利布局进行调研，分析我国中药创新发展现状，并对未来趋势做出展望，以期对我国中药传承创新发展提供启示。
了解美国突破性治疗认定（BTD）程序实施后上市药品的创新点，为我国BTD药品的研发以及审评工作提供可借鉴的依据。
收集截至2021年美国FDA批准上市的BTD药品，对这些药品创新性的治疗模式、治疗机制和技术突破等方面的特点进行分类统计分析。
美国FDA获得1 192个BTD药品申请，审批上市242个。上市药品中有42个（17%）为填补临床治疗空白的新药，有99个（41%）为扩大适应证或新适用人群的药品，有27个（21%）为联合治疗的药品组合，有16个（7%）为更具临床治疗优势的新药，有31个（12.8%）为新作用机制药品，有12个（5%）为新的剂型或工艺制备的药品。
突破性治疗药品临床治疗功效的实质性提高，体现在药品的创新性和治疗的进步性两方面。
Zynteglo（betibeglogene autotemcel）是2022年8月17日被美国FDA批准的全球首个用于需要定期输血的成人和儿童β-地中海贫血患者的基因疗法。Zynteglo是一种一次性的基因治疗产品，以单剂量给药。Zynteglo每个剂量都是使用患者自身来源的$\mathrm{CD}_{34}^{+}$骨髓造血干细胞创建的定制治疗，这些造血干细胞经过体外的基因改造后进行自体移植，在体内分化成能够产生功能性血红蛋白的红细胞，从而达到治疗β-地中海贫血的目的。本文从该疗法的慢病毒载体和作用机制、非临床研究、临床有效性研究、临床安全性研究、适用人群和使用方法以及注意事项6个方面对该基因疗法进行全面介绍。
罗氟司特（roflumilast）是一种选择性的磷酸二酯酶-4（phosphodiesterase-4, PDE-4）抑制剂。2022年7月29日，罗氟司特0.3%乳膏获得美国FDA批准上市（商品名：Zoryve），用于治疗12岁及以上患者的斑块型银屑病，包括皮肤皱襞区域的间擦性银屑病。与其他外用药物不同，罗氟司特具有更高安全性，且对皮肤无刺激性，可以连续、长期地使用，不会使皮肤变薄。本文对其作用机制、药动学、安全性、临床疗效和使用注意事项进行综述。
美国FDA近年来为加快仿制药批准上市出台了一系列政策性文件。本文对其中一个文件《仿制药审评质量管理规范》的相关内容进行介绍，以说明美国FDA如何设法从监管部门内部想办法，规范仿制药审评流程并提高审评效率和有效性，促进仿制药在不降低审评标准的前提下及早上市，并结合近年来我国药品审评审批制度改革出台的相关政策提出一些思考。
非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）全球患病率约为3%~5%，生活方式干预是防治NASH的主要方法，减肥药奥利司他、抗氧化剂维生素E、胰岛素增敏剂吡格列酮等对NASH具有一定的治疗作用。近年来，针对不同机制开发的治疗NASH药物已经进入不同阶段的临床试验，如过氧化物酶体增殖激活受体α和δ的双重激动剂lanifibranor、胰高血糖素样肽-1受体激动剂利拉鲁肽、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂firsocostat、甲状腺激素受体激动剂resmetirom、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂aramchol、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂dapagliflozin、成纤维细胞生长因子-21类似物efruxifermin、法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸等。本文就NASH的治疗现状以及新药的临床研究做了系统性的总结。
研究扩增活化的淋巴细胞在重度免疫缺陷小鼠体内的分布情况。
使用96只NPG小鼠，随机分为溶媒对照组和给药组，溶媒对照组动物尾静脉注射给予溶媒1次；给药组动物尾静脉注射给予DiR标记的活化扩增的淋巴细胞（expanded activated lymphocytes, EAL）细胞1次，于给药后不同时间点采血，并使用活体成像的方法检测EAL细胞。在给药后1 h，3 h，2 d，7 d，14 d，28 d，42 d，56 d共8个时间点小鼠实施麻醉后，解剖取血液、心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、脑、睾丸、附睾、子宫、卵巢、胃、十二指肠、结肠、骨髓、脂肪、骨骼肌，冻存。采用流式细胞术、活体成像方法和qPCR方法，研究EAL细胞在外周血以及上述组织器官中的分布情况。
给药后2 d外周血中CD3+ T细胞、CD3+CD4+ T细胞和CD3+CD8+ T细胞数量较高，随后呈下降趋势，14 d时最低，其后一直维持较低水平。由动物活体成像结果可知，细胞在小鼠体内主要分布在肺脏、肝脏脾脏部位和双侧腿骨，给药后1 d内主要分布在肺脏和肝脏。由qPCR检测结果可知，细胞主要在肺脏和血液分布最多，其次为脾脏、肝脏和骨髓，其他组织仅有较少分布。给药后1 h，肺脏中细胞基因拷贝数较高，给药后2 d，血液和脾脏中细胞基因拷贝数较高，后都逐渐下降，14 d最低，至56 d时仅有1只动物的个别脏器检测到细胞。
EAL细胞尾静脉注射给予NPG小鼠后，主要分布在肺脏、血液和脾脏。给药后56 d时，细胞在动物体内基本消除。
麦角甾醇过氧化物是麦角甾醇的衍生物，广泛存在于多种药用真菌及植物中，因含5α，8α-过氧化物桥结构而具有多种不同的生物活性，如抗肿瘤、抗病毒、免疫调节、抑菌等，并且其抗肿瘤活性显著高于麦角甾醇。目前，麦角甾醇过氧化物的制备主要有生物提取及化学合成2种方法。但因麦角甾醇过氧化物在天然资源中的含量较低，所以生物提取无法大量获取目标产物；化学合成的简单快速，使麦角甾醇过氧化物有望实现产业化。本文对麦角甾醇过氧化物生物活性及制备进展进行综述，为麦角甾醇过氧化物的应用提供指导。
纳米晶因为其粒径极小而具有溶解度高、溶出速度快、生物利用度高等优点，在口服、注射、经皮、黏膜给药等方面都有很好的应用。虽然注射给药相对比较可靠，但与溶液剂注射相比，纳米晶在体内的转运过程较为复杂。本文综述了注射给药纳米晶的吸收、分布、代谢和排泄的机制，并阐述影响其在体内各过程的因素，包括注射部位、单核吞噬细胞系统等生理因素和药物颗粒大小、稳定剂等制剂因素的影响，为其进一步广泛应用打下良好的基础。
离子液体（ionic liquids, ILs）是一类在室温或接近室温条件下呈液态的盐。由于其具有易于制备、稳定性好、溶解能力强和结构可调等优点，在生物医学特别是经皮给药方面得到了广泛的研究。ILs可以改善药物溶解度、促进药物经皮渗透、提高药物疗效、解决药物经皮递送存在的问题。本文综述了ILs的分类、合成方法以及ILs在经皮给药中的应用，并归纳了基于ILs的经皮给药制剂，以期为ILs在经皮给药中的深入研究和发展提供借鉴。
靶向蛋白降解（targeted protein degradation, TPD）策略作为有前景的新药开发技术之一，已经被学术界和工业界用来解决传统小分子抑制剂无法有效作用的靶向蛋白。蛋白水解靶向嵌合体（proteolytic targeting chimera, PROTAC）已逐渐成为TPD领域研究最为成熟的蛋白质靶向降解技术，其由一个靶蛋白（protein of interest, POI）配体、一个E3连接酶配体以及连接2个配体的连接子构成。POI配体与受体蛋白结合后，PROTAC就会招募E3连接酶对该蛋白进行泛素化，最后通过泛素-蛋白酶体系统将其降解。PROTAC可以针对缺乏明显活性位点的蛋白质进行降解，这些蛋白质往往参与癌症和其他类型疾病的发展，因此PROTAC技术在临床应用方面具有很大潜力。为了更好地实现PROTAC的靶向传递和组织选择性，业界已经开始探索更多的策略，如通过寻找新的E3连接酶和开发相应的配体，研究更多新兴的PROTAC模式进一步促进PROTAC的发展，本文将对这些技术以及相关研究进行讨论。
评价九味止咳口服液治疗急性支气管炎风热咳嗽证的临床安全性和有效性。
采用随机、双盲双模拟、安慰剂及阳性药对照、多中心临床试验设计，所选病症为急性支气管炎（风热咳嗽证），计划纳入10家研究中心700例受试者，按3∶1∶1的比例分为试验组、阳性药物对照组和安慰剂组。分别服用九味止咳口服液+急支糖浆模拟剂、九味止咳口服液模拟剂+急支糖浆、九味止咳口服液模拟剂+急支糖浆模拟剂，疗程为7 d。
九味止咳口服液对于急性支气管炎（风热咳嗽证）从服药d 3开始起效，服药至d 7，54.7%的受试者咳嗽症状完全消失（阳性药组49.2%，安慰剂组15.1%），临床痊愈率约为51.6%（阳性药组43.5%，安慰剂组13.7%），总有效率为93.4%（阳性药组87.1%，安慰剂组41.9%），对疾病的各种单项症状均有显著的改善作用。
九味止咳口服液治疗急性支气管炎（风热咳嗽证）安全、有效。九味止咳口服液疗效非劣效于急支糖浆，优于安慰剂。
采用Box-Behnken设计-响应面法优化加味塔布森-2水提工艺，并对其体外药效进行考察。
采用响应面法，以咖啡酸、京尼平苷酸2种成分的质量分数为综合得分，优选出浸泡时间、料液比、提取时间和提取次数的最佳值。将最优工艺下提取物与核因子-κB受体活化因子配体（receptor activator for nuclear factor-κB ligand, RANKL）诱导的RAW264.7细胞共培养5 d，随后以抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色，显微镜下观察TRAP（mL·g-1）阳性细胞状态，评价提取物的体外药效。
选取提取时间、浸泡时间以及料液比为考察因素，以咖啡酸和京尼平苷酸含量的综合评分为评价指标，经响应面法优化，得到的最佳提取条件：浸泡时间为540 min，料液比为1∶12（g·mL-1），提取时间为44 min，提取次数为2次。此条件下所得的提取物对RANKL诱导的RAW264.7细胞有明显抑制作用，可减少TRAP阳性细胞，并抑制多核生成。
运用响应面分析法优选的加味塔布森-2水提工艺重复性好、稳定可行，且具有良好的体外药效活性，为后期体内药效实验研究奠定可靠的基础。
筛选丹皮酚纳米混悬剂的制备与固化工艺。
采用溶剂-非溶剂沉淀法制备丹皮酚纳米混悬剂，以外观性状、粒径及聚合物分散性指数（PDI）为评价指标，考察稳定剂种类、搅拌时间、搅拌速度、药-辅比、有机相水相比例和水相温度对纳米混悬剂制备的影响，并考察其稳定性。采用冷冻干燥法固化，考察冻干保护剂对固化的影响。对固化的纳米混悬剂进行载药量、扫描电镜、差示扫描量热、X射线衍射及体外溶出度表征。
以聚维酮K60为稳定剂，药-辅比1∶3，有机相水相比例1∶10，于25 ℃，400 r·min-1磁力搅拌30 min，制备得粒径约为40 nm且分布较窄、稳定性较好的丹皮酚纳米混悬剂。固化的冻干保护剂确定为5%的海藻糖。固体纳米混悬剂载药量为21.63%，微观表面形态呈类球形，药物结构由晶型转变为无定形态分散于介质中，1 h累积溶出度可达87.12%。
所确定的丹皮酚纳米混悬剂的处方与制备工艺简单、易操作，固化后成形性好，溶出速度快，为其更多剂型的开发奠定了基础。
通过Toll样受体（Toll-like receptors, TLR）4/核因子κB（NF-κB）通路探索复方黄柏液涂剂治疗细菌性阴道病模型大鼠的疗效及作用机制。
选取55只SPF级SD雌性大鼠，采用混合菌液接种法制备细菌性阴道病大鼠模型。造模成功后分别给予复方黄柏液涂剂、甲硝唑阴道凝胶、红核妇洁洗液连续治疗7 d，HE染色观察大鼠阴道组织中炎性细胞浸润及糖原堆积情况；酶联免疫吸附法（ELISA）检测大鼠阴道灌洗液中白介素（IL）-1β，IL-2，IL-10，IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α表达水平；免疫组化定位大鼠阴道组织中NF-κB p65分布情况；Western blot法检测大鼠阴道组织中TLR4和NF-κB p65蛋白表达水平。
与模型组相比，黄柏组大鼠阴道组织中炎性细胞浸润减轻，糖原堆积明显增多（P<0.01），阴道灌洗液中IL-1β，IL-6浓度降低（P<0.01，P<0.05），IL-2，TNF-α浓度下降，IL-10浓度升高（P>0.05），TLR4，NF-κB p65蛋白表达水平均下降（P<0.05），NF-κB p65核易位细胞数减少（P<0.01）。
复方黄柏液涂剂对细菌性阴道病模型大鼠具有治疗作用，其机制可能与抑制TLR4/NF-κB通路、减少炎症介质分泌、调节Th1/Th2免疫失衡有关。
本文综述了1887年至今获得美国FDA批准上市的17种减肥药在临床试验期间及上市后的相关不良反应，包括仍在市的6种以及因瓣膜性心脏病、自杀倾向、致癌风险等原因遭撤市的11种减肥药。减肥药在降低肥胖患者体重以及代谢获益的同时也会引发各种不良反应，包括精神神经系统不良反应、致癌风险、心脏毒性、肝损伤、胰腺毒性、肾毒性、消化道不良反应等诸多不良反应；其中，美国FDA会对严重不良反应进行黑框警告，而具有致命性的严重不良反应药物则被勒令撤市。本文在归纳减肥药不良反应的同时对其安全性进行深度思考，以期为减肥药的研发及临床医生与患者正确使用减肥药提供相关参考，保护人民生命健康。
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