中国新药杂志

杜耀, 袁小量, 陈玉文

中国新药杂志. 2023, 32(16): 1593-1599.

目的：

建立科学的真实世界数据适用性评价指标体系，为真实世界数据转化为真实世界证据提供定量分析依据。

方法：

通过研读国内外相关指南、文件及文献，对影响真实世界数据适用性因素进行分层次提取分析，综合运用层次分析法和群组决策特征根法对选取指标建立递阶层级结构，构建专家打分矩阵，利用MATLAB软件为评价指标体系确定权重。

结果：

从相关性和可靠性两方面构建了真实世界数据适应性评价指标。相关性下设包括数据来源与样本、暴露/干预和事件结局定义、多源数据的整合、监管要求、伦理要求5个子准则层指标及26项具体评价指标；可靠性下设数据的有效性、质量控制、质量保证3个子准则层指标及27项具体评价指标。

结论：

从建立的评价指标体系与所赋权重来看，采集和应用真实世界数据时，应重点关注数据的来源、有效性及质量控制手段，以保证数据与需求密切相关且真实可靠，提高真实世界数据转化为真实世界证据的适用性。

基于ClinicalTrials.gov的中国罕见病目录临床试验注册现状分析

郑建洪, 邱春凤, 张真

中国新药杂志. 2023, 32(16): 1600-1607.

目的：

了解中国罕见病目录涉及罕见病临床试验在ClinicalTrials.gov的注册情况，分析其注册特点。

方法：

检索建库以来至2022年4月5日在ClinicalTrials.gov注册平台发布的关于中国罕见病目录涉及所有罕见病临床试验，收集临床试验相关条目信息，运用WPS Office进行数据合并统计分析。

结果：

检索到罕见病相关临床试验12 904项，总体呈逐年增长趋势；临床试验分期缺失较多；样本量以0~100例为主；试验类型以干预性研究（9 042项，70.1%）和观察性研究（3 760项，29.1%）为主；罕见病临床试验状态以已完成（6 467项，50.1%）、招募中（2 388项，18.5%）和未知状态（1 207项，9.4%）3种状态为主；药物治疗方式的数量最多（5 992项，46.3%）；全球参与临床试验的国家/地区以欧美发达国家为主，单/多中心罕见病临床试验数量前3名均为欧美国家，我国开展的临床试验较少（460项，3.6%），但单中心临床试验占比最高（260项，56.5%）；研究机构以大学院校和医疗机构为主，我国以医疗机构为主（358项，77.8%）；申办机构以欧美国家的机构为主；罕见病临床试验设计以非随机、开放标签、平行分配的治疗性研究为主；临床试验结局指标以安全性及有效性相关指标为主。

结论：

我国罕见病临床试验的发展正处于上升阶段，但与欧美国家存在较大差距，应尽快建立系统的研发激励机制并出台相关法律法规，以促进罕见病临床试验的高质量开展。

日本新药上市后再审查制度剖析及对我国再评价制度的启示

薛雨桐, 贾国舒, 梁毅

中国新药杂志. 2023, 32(16): 1608-1614.

药品再评价制度已经在部分发达国家发展多年，在这些国家建起了各具特色、成熟的药品再评价制度体系，弥补了药品上市前研究和审查的不足，为药品进一步的安全性、有效性和经济性提供了可靠保障。药品再评价的重要性在发达国家的实践中被反复验证，我国应随着药物警戒制度的推行，顺势建立起适应我国国情的药品再评价制度，持续关注药品上市后安全，保障我国人民的用药安全。日本上市后再审查制度已发展40余年，具有借鉴意义。本文梳理了日本上市后再审查制度的历史渊源，从对象及期限、法规更迭、责任主体、实施程序等方面系统地剖析了日本新药上市后再审查制度，最终对我国药品再评价制度的构建提出切实建议。

生物医药领域“卡脖子”技术的概念内涵辨析及评判原则思考

张婷, 陈娟, 徐东紫, 欧阳昭连, 池慧

中国新药杂志. 2023, 32(16): 1615-1621.

目前我国发展面临自主创新能力弱、关键核心技术受制于国外的不利局面，错综复杂的国内外环境使得我国发展遭遇“卡脖子”的形势较为紧迫。习近平总书记在中央经济工作会议上发表重要讲话，要求“尽快解决一批‘卡脖子’问题”。本研究梳理了既往研究从不同视角对“卡脖子”的定义，结合“卡脖子”技术与其他技术的区别与联系对“卡脖子”进行了概念内涵辨析，提出从国家战略性、技术关键性、技术差距性、产业关键性等多重维度定义“卡脖子”技术，基于4个维度构建“卡脖子”评价指标体系。最后，结合我国国情及国内外环境，对我国攻关解决生物医药领域“卡脖子”问题提出几点思考。

猴血浆中抗腺相关病毒8中和抗体滴度检测方法的建立及初步确认

陶泽萍, 曹艳容, 许波华, 周璐, 赵小平

中国新药杂志. 2023, 32(16): 1622-1628.

目的：

建立一种基于细胞平台的高灵敏度、高效、稳定的猴血浆中抗腺相关病毒8（AAV8）中和抗体滴度的检测方法，并对该方法进行相关性能的初步确认。

方法：

在体外将等体积稀释后的猴血浆与AAV8-Luciferase孵育后，取混合液加入铺有HEK293细胞的96孔板中，孵育过夜以感染HEK293细胞；细胞裂解后加入萤火虫荧光素酶报告基因检测试剂，使用酶标仪检测荧光信号（RLU），以评估血浆中抗AAV8中和抗体含量，继而得到相应的抗体滴度。该研究对检测方法的检测灵敏度（LOD）及滴度实验重复性、精密度、方法稳健性和样品稳定性等性能进行初步确认。

结果：

建立了高灵敏度、高效、稳定的细胞水平检测猴血浆中抗AAV8中和抗体滴度的方法并完成初步确认。该方法LOD值为10.36 ng·mL^-1，滴度实验重复性、精密度及方法稳健性良好，阳性对照样品室温放置24 h、2 ℃~8 ℃放置24 h、经-65 ℃~-90 ℃/室温冻融6次均保持稳定。

结论：

经初步确认，该方法可以用于猴血浆中抗AAV8中和抗体滴度的分析检测，利于掌握药物治疗进程，及时调整治疗方案，对AAV8血清型基因治疗药物的研发及个体化治疗有一定提示作用。

基于活性的蛋白质组学在靶点鉴定和药物发现中的应用

牛乐, 胡梦蝶, 汪蔺, 张彦萍, 朱东盛

中国新药杂志. 2023, 32(16): 1629-1635.

尽管近年来靶点鉴定和药物发现领域取得了重要进展，但目前仍缺乏有效的疾病治疗靶点。与此同时，在过去几十年里，每年获批的新分子实体数量急剧下降，如何更好地进行药物发现仍有很大的改进空间。基于活性的蛋白质组学分析（activity-based protein profiling, ABPP）是一种直接在真实生物环境中研究复杂蛋白质组功能的化学蛋白质组学方法，主要通过使用化学探针标记蛋白质活性位点的氨基酸残基，被广泛用于靶点鉴定和药物发现。本文总结了ABPP的设计策略，并介绍了ABPP技术在靶点鉴定和药物发现领域的相关应用实例。

食物来源外泌体口服制剂的医学应用

宋俊彦, 赵凯, 何文秀, 栾玉霞, 纪建波

中国新药杂志. 2023, 32(16): 1636-1643.

相比于静脉注射等其他给药方式，口服给药简单易行、医疗成本低且安全性高，可减轻患者痛苦，增强人文关怀。然而由于胃肠道环境恶劣，许多口服药物无法以有效治疗浓度到达靶部位，发挥治疗作用，开发口服制剂面临许多挑战。外泌体是一种由细胞分泌的囊泡，通过运输蛋白质、核酸、miRNA等生物活性物质作用于受体细胞，进行细胞间通讯。最近研究者发现，从蔬菜、水果、乳制品中也可提取出类似于哺乳动物细胞分泌的外泌体结构的物质，将其命名为食物来源外泌体（food-derived exosomes, FDEs），这类外泌体凭借低免疫原性、高生物相容性、无毒环保等优势引起了广泛关注。本文总结了从食物中提取的外泌体作为口服制剂在医学中的应用，希望为基于FDEs的口服制剂开发及应用提供理论参考。

²²⁵Ac在肿瘤靶向治疗中的应用研究进展

宋鑫, 许波华, 陶巧玉, 付莉莉, 刘楚乔, 孙璐瑶, 邱云良

中国新药杂志. 2023, 32(16): 1644-1651.

²²⁵Ac是α粒子靶向治疗（targeted alpha therapy, TAT）中最有前景的放射性核素之一，²²⁵Ac衰变产生的α粒子具有较高的线性能量传递、较短的组织作用距离、较小的不良反应等特性。因此，通过²²⁵Ac标记的小分子、抗体等TAT药物在肿瘤治疗中具有良好的应用前景，本文介绍了²²⁵Ac的衰变性质与来源，概述了²²⁵Ac标记常用的螯合剂，举例说明了²²⁵Ac标记的过程，总结了近3年²²⁵Ac标记的化合物在非临床与临床研究中的应用，最后分析了²²⁵Ac标记的TAT药物面临的挑战与前景，为后续TAT药物研发提供基础。

细胞膜修饰的仿生纳米递药系统在肿瘤光动力治疗中的研究进展

齐富, 戴贤春, 赵语南, 李爱雪, 顾永卫, 刘继勇

中国新药杂志. 2023, 32(16): 1652-1659.

光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）是一种利用光敏剂将氧转化为活性氧并激发多种途径毒杀细胞的肿瘤治疗方法。PDT可借助纳米递药系统突破在肿瘤治疗中的一些局限，但仍不能解决光敏剂生物相容性差的关键问题。将天然细胞膜引入纳米递药系统所构成的细胞膜修饰的仿生纳米递药系统可充分发挥细胞膜低免疫原性的特点，并提高光敏剂的生物相容性、增强PDT的抗肿瘤效果。本综述重点介绍了癌细胞膜、红细胞膜、白细胞膜和杂化细胞膜修饰的纳米递药系统在PDT抗肿瘤中的应用进展，并对不同类型细胞膜修饰的纳米粒用于PDT的优势和不足进行总结，以期为其临床应用提供参考。

地西他滨通过去甲基化调节肝癌细胞对索拉非尼的耐药性

张苗, 王泽, 傅恒涛, 文蕊鑫, 韩巧巧, 崔涛, 伊秀林, 闫凤英, 刘昌孝

中国新药杂志. 2023, 32(16): 1660-1667.

目的：

从表观遗传学角度探讨索拉非尼（sorafenib, Sora）治疗肝细胞癌发生耐药的机制，考察表观遗传药物地西他滨（decitabine, DAC）对索拉非尼肝细胞癌敏感性的影响，为肝癌的临床治疗提供新的思路与方法。

方法：

利用GEPIA 2数据库检索508例原发性肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）患者信息，通过Kaplan-Meier法分析有机阴离子转运多肽1B3（organic anion transporting polypeptide 1B3, OATP1B3）表达与患者生存时间的相关性；采用亚硫酸氢盐甲基化法检测基因溶质载体有机阴离子转运体1B3（solute carrier organic anion transporter 1B3, SLCO1B3）启动子的甲基化率；采用RT-qPCR，Western Blot检测DAC作用前后肝癌细胞株OATP1B3的表达变化；采用RTCA-eSight检测索拉非尼与DAC联用对肝癌细胞增殖的影响；采用LC-MS/MS检测索拉非尼与DAC联用后肝癌细胞对索拉非尼摄入量的变化。

结果：

GEPIA 2数据库分析结果显示，OATP1B3高表达的HCC患者总体生存率均显著高于低表达者；亚硫酸氢盐甲基化测序结果显示Hep3B，HepG2中SLCO1B3的启动子甲基化率较高；RT-qPCR，Western Blot结果表明，肝癌细胞株Hep3B，HepG2中OATP1B3的mRNA及蛋白表达相对较低，且DAC孵育后OATP1B3的表达均上调；RTCA-eSight实验结果显示，联用DAC后Hep3B，HepG2的增殖率显著低于索拉非尼组；LC-MS/MS结果显示，HEK293-OATP1B3对索拉非尼的摄入量是HEK293-Wild的2.10倍。联用DAC后，Hep3B，HepG2对索拉非尼的摄入量提高1.87和2.47倍。

结论：

DAC通过抑制SLCO1B3 DNA甲基化，上调OATP1B3的表达，提高转运索拉非尼的能力，增加索拉非尼在肝癌细胞中的蓄积，增强对肝癌细胞的敏感性，从而逆转索拉非尼的耐药。

从TCMSP中药数据库中筛选猴痘病毒胸苷酸激酶抑制剂

王育伟, 田王琪, 张蔚桐, 汪一凡, 靳晓杰, 唐于平, 董泰玮

中国新药杂志. 2023, 32(16): 1668-1676.

目的：

运用虚拟筛选技术从中药数据库中筛选猴痘病毒胸苷酸激酶潜在的中药小分子抑制剂。

方法：

基于已公布的猴痘病毒胸苷酸激酶序列，利用同源模建技术构建猴痘病毒胸苷酸激酶三维结构，运用基于对接的虚拟筛选技术进行多轮筛选，包括高通量虚拟筛选、标准精度虚拟筛选、高精度虚拟筛选、Prime MMGBSA结合自由能筛选等。

结果：

筛选出了15个对猴痘病毒胸苷酸激酶具有潜在抑制活性的化合物，并分析了化合物MOL002468，MOL009538，MOL000416，MOL009237与胸苷酸激酶的结合模式，包括氢键、疏水相互作用、共轭和盐桥等受体-配体相互作用。

结论：

成功构建猴痘病毒胸苷酸激酶的虚拟筛选策略，发掘可用于预防、治疗猴痘病毒的药物，促进传统中药数据库的进一步开发和利用。

药用气雾剂辅料1，1，1，2-四氟乙烷及其主要杂质国家对照品的研制

赵燕君, 仪忠勋, 谢兰桂, 肖新月, 杨会英, 孙会敏

中国新药杂志. 2023, 32(16): 1677-1683.

目的：

研制药用气雾剂辅料1，1，1，2-四氟乙烷及其主要杂质的国家对照品，为加强其质量控制提供依据。

方法：

对1，1，1，2-四氟乙烷及其主要杂质1，1，2，2-四氟乙烷、五氟乙烷、五氟氯乙烷、1，1，1-三氟乙烷进行液态直接分装，采用IR，MS，MR技术进行结构确证，库仑法测定水分，闭水法测试包装密封性，质量平衡法确定各物质含量，并分别用F检验和线性拟合进行均匀性、稳定性考察，同时对主成分1，1，1，2-四氟乙烷进行多家实验室协作标定定值。

结果：

研制的1，1，1，2-四氟乙烷及其主要杂质1，1，2，2-四氟乙烷、五氟乙烷、五氟氯乙烷、1，1，1-三氟乙烷标准值分别为100.0%，99.9%，99.7%，99.2%，99.9%，具有良好的均匀性和稳定性。

结论：

本研究首次制备了1，1，1，2-四氟乙烷及其主要杂质国家对照品，其中1，1，1，2-四氟乙烷可用作含量测定用对照品，其他物质可作为有关物质检查用对照品。

注射用依匹哌唑缓释微球的体外释放度研究

孙金梅, 余飞, 徐志红, 张连庆, 周凤梅, 刘万卉

中国新药杂志. 2023, 32(16): 1684-1689.

目的：

建立注射用依匹哌唑缓释微球的体外加速释放度方法，并探讨与体内释放的相互关系，为该制剂处方筛选和质量控制提供参考。

方法：

考察了释放介质中表面活性剂的种类和浓度、盐种类、温度等对释放行为的影响，通过区分能力和体内外关系（in vivo and in vitro relationship, IVIVR）分析最终确定了体外加速释放方法。

结果：

建立了45 ℃、pH 7.4的羟乙基哌秦乙硫磺酸（HEPES，含0.2%十六烷基三甲基溴化铵）的体外加速释放度方法，与体内释放具有良好的相互关系（r²>0.99）。

结论：

本研究建立的体外加速释放度方法可以在药物开发的各阶段指导处方筛选以及工艺变更，对产品的质量控制具有重大意义。

芪术颗粒挥发油β-环糊精包合物的制备及表征

王炳琪, 李国文, 周振华, 谢燕

中国新药杂志. 2023, 32(16): 1690-1696.

目的：

制备芪术颗粒中挥发油β-环糊精包合物。

方法：

以包合率为指标进行单因素实验，进行包合时间、包合温度和挥发油与β-环糊精比例的工艺参数优选；以包合率、包合物得率作为指标，采用Box-Behnken响应面法对包合物制备工艺进行优化。采用薄层色谱、红外光谱、差示扫描量热法对所得包合物进行表征。

结果：

最佳工艺为：挥发油与β-环糊精比例1∶9，包合温度64 ℃，包合时间1 h，所得包合物的包合率为90.68%，包合物得率为80.40%。表征结果均证明包合物形成。

结论：

该工艺稳定可靠，可用于制备芪术颗粒中挥发油β-环糊精包合物。