中国新药杂志

2011—2021年中国新药批准上市滞后问题探讨

吴闻雨, 吴亦凡, 陈雪莹, 陈子婷, 刘佐仁

中国新药杂志. 2023, 32(11): 1073-1082.

目的：

分析2011—2021年期间中国获批新药上市的绝对滞后与相对滞后的状况及原因，并初步探究影响新药上市滞后的潜在因素。

方法：

收集2011—2021年期间中国、美国、欧盟以及日本药监部门批准上市的新药信息，并确定中国批准上市的新药在全球首次获批上市的时间，以计算中国新药上市的绝对滞后和相对滞后；采用多元回归分析方法探究药物滞后相关的影响因素。

结果：

2011—2021年期间中国共批准新药280个，与美国、欧盟和日本的绝对滞后分别为180，82和154个。总体相对滞后中位时长为1 359 d，其中2011—2014年滞后中位时长逐渐增加，2014年达到顶峰（3 438 d）；2015—2018年滞后中位时长下降明显；2019—2021年滞后中位时长呈逐年下降态势，2020和2021年处于总体滞后中位时长以下，分别为1 134和500 d。感觉器官治疗领域［非标准化系数（B）=-1 153.840，P<0.05］的新药与较短的滞后中位时长相关，具有孤儿药认定资格（B=441.147，P<0.01）、分类为生物制品（B=502.205，P<0.01）的新药与较长的滞后中位时长相关。

结论：

2011—2021年中国新药上市滞后问题得到明显的改善，但各治疗领域的新药仍普遍存在滞后现象。在新政策背景下，进一步提升新药审评审批的质量和效率、加强政府审批机构与申报企业的沟通交流、对接国际通行规则、鼓励企业开展国际多中心临床试验等是减少新药上市滞后的关键。

中美嵌合抗原受体T细胞产品临床试验设计及评价

赵晨阳, 黄云虹, 鲁爽, 高晨燕

中国新药杂志. 2023, 32(11): 1083-1088.

美国FDA于2022年3月21日发布了“嵌合抗原受体T细胞产品研发考虑指南（草案）”，该指导原则包括嵌合抗原受体T细胞的药学、非临床研究、临床研究等研发考虑。本文主要介绍该指导原则中关于嵌合抗原受体T细胞治疗血液肿瘤和实体肿瘤的早期临床研发相关内容，包括受试人群、治疗计划、临床药理学考虑、安全性评估和检测、嵌合抗原受体T细胞的持续性和长期随访、异体嵌合抗原受体T细胞等方面。同时介绍了我国嵌合抗原受体T细胞产品的审评基本情况，比较我国和美国监管机构对该类产品临床审评考虑。

纳米制剂联合微针透皮给药研究进展

李昊城, 卢志扬, 淦甜甜, 简雯杰, 奉建芳, 金一, 涂亮星

中国新药杂志. 2023, 32(11): 1089-1098.

近年来，微针技术因其独特的打开角质层屏障机制被广泛用于经皮给药研究中。纳米技术因其卓越的溶解度高、药物稳定性高、靶向释药及缓控释等性能，在经皮给药领域也受到了广泛的关注。然而，研究者发现上述2种技术也存在明显的缺陷，如微针技术无法提高难溶性药物的溶解度，而纳米制剂的角质层穿透能力较差，从而限制了这2种技术在透皮给药领域的应用价值。目前已有部分学者尝试将纳米制剂与微针联合应用以改善药物理化性质，并实现药物的靶向递送药物、控制药物释放，以此协同增强药物经皮递送效果，促进药物高效应用。因此，本文将简介部分微针及纳米制剂的透皮优势与不足，并总结纳米制剂联合微针的优势、应用及展望。

新一代钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂艾托格列净在糖尿病及特殊人群中的治疗价值

程钱, 邹舒鹏, 孙明辉

中国新药杂志. 2023, 32(11): 1099-1107.

作为新一代钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂，艾托格列净（ertugliflozin, ERT）分子结构更加稳定、半衰期更长、降糖效果显著、耐受性良好且具有独立于降糖作用的心血管保护作用，在国内外均被推荐用作治疗2型糖尿病（T₂DM）合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的优先选择。此外，ERT对T₂DM患者的体重具有确切的控制效果，因此，ERT在T₂DM合并肥胖的患者中也具有一定使用价值。但在T₂DM合并肾功能不全患者中，ERT的安全性较低，不推荐使用。

原发性胆汁性胆管炎治疗药物临床研发进展

林琳, 陈颖

中国新药杂志. 2023, 32(11): 1108-1114.

原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis, PBC）是一种慢性进展性自身免疫性胆汁淤积性疾病，最终可导致肝纤维化及肝硬化，发病机制尚不完全明确。随着对疾病的认识及临床诊断水平的提高，我国PBC患病率呈上升趋势。目前，国际上被正式批准用于PBC的治疗药物仅有熊去氧胆酸和奥贝胆酸，治疗选择有限，存在未满足的临床需求。国内外有多个不同靶点的药物正在研发，通过干预胆汁酸形成、分泌、排泄等步骤，拟为PBC治疗提供新的药物选择。本文简要概述PBC治疗领域已批准药物的临床研发经验和在研药物的临床进展，以期为该类药物临床研发和评价提供参考。

PD-（L）1/TGF-β双特异性抗体的临床研究进展

植丽敏, 雷宇

中国新药杂志. 2023, 32(11): 1115-1120.

肿瘤免疫疗法是肿瘤治疗发展史的一项重大突破，程序性死亡受体1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等免疫疗法取得了令人欣喜的临床疗效，但由于肿瘤免疫微环境的复杂性和特殊性，单一靶点的治疗模式难以达到持久的应答，复发转移和耐药仍是大多数晚期癌症患者难以克服的问题。近年来，PD-（L）1/转化生长因子-β（TGF-β）双特异性抗体成为肿瘤免疫调节药物研发的一大热点，其包含2个功能结构域，能够同时与PD-（L）1和TGF-β结合，使T细胞恢复活性，增强免疫应答。本文主要分析近年发展较快的PD-（L）1/TGF-β双功能抗体的临床研究进展，并分析目前存在的问题，对双靶点肿瘤免疫治疗的前景做出展望，以期为双功能甚至多功能药物的研发和临床应用提供依据和参考。

系统性红斑狼疮患者他克莫司血药浓度监测与评价

王成彬, 李莹, 于丹, 赵明明, 肇丽梅

中国新药杂志. 2023, 32(11): 1121-1127.

目的：

探究系统性红斑狼疮（SLE）患者他克莫司血药谷浓度（C₀）与疗效相关性，获得他克莫司在该人群治疗的有效浓度阈值，为临床用药的安全性和有效性提供参考。

方法：

回顾性收集我院2016年1月—2021年12月间应用他克莫司治疗的SLE患者的临床及实验室检查数据，包括人口统计学信息（性别、年龄、身高、体重）、病程、实验室检查结果、用药情况、血药浓度监测数据及临床反应，并进行疗效和安全性评价。分析C₀与疗效相关性，受试者工作特征曲线（ROC）确定他克莫司有效浓度阈值。

结果：

本研究共纳入符合标准患者72例，收集176例次C₀监测数据（0.1~10.3 ng·mL^-1）。他克莫司日剂量与C₀间存在弱相关性（r=0.326）；随着他克莫司用药时间的延长C₀无显著性变化；补体C3在不同血药浓度组间存在差异（P<0.05），其他生化指标并未显现出显著差异。有效浓度研究分析了长期用药（他克莫司用药时间>3个月）的59例患者的124例次血药浓度监测结果，根据临床表现和生化指标分为有效组（76例次）和无效组（48例次）。二元logistics回归分析结果表明，C₀对患者疗效有显著性影响（P<0.001）。ROC曲线下面积AUC为0.763（P<0.001，95%CI：0.674~0.851）。此时对应的截点为1.55 ng·mL^-1，提示当C₀>1.55 ng·mL^-1时，临床疗效阳性概率较高。

结论：

本研究表明药物剂量可影响SLE患者的他克莫司血药浓度；他克莫司血药浓度与疗效存在相关性，ROC曲线分析初步确定其有效浓度的阈值为1.55 ng·mL^-1。

五酯胶囊对肾病综合征患者他克莫司血药浓度及临床疗效影响的文献分析

张春燕, 任晓蕾, 张晓红

中国新药杂志. 2023, 32(11): 1128-1131.

目的：

分析五酯胶囊对他克莫司血药浓度及临床疗效的影响。

方法：

检索万方数据库、知网、维普中文数据库，收集五酯胶囊影响肾病综合征患者他克莫司血药浓度及临床疗效的相关研究，纳入符合标准的文献，提取有效数据，采用SPSS 27.0统计学软件进行分析，探索五酯胶囊对肾病综合征患者他克莫司血药浓度、临床疗效及安全性影响。

结果：

共纳入4篇文献，统计学分析结果显示五酯胶囊能提高他克莫司血药浓度及标准化血药浓度，差异具有统计学意义（P<0.05）。联合用药组24 h尿蛋白定量低于单独用药组，血浆白蛋白水平高于单独用药组。

结论：

五酯胶囊可显著提高肾病综合征患者他克莫司血药浓度及临床疗效。

前列腺电切术后甲磺酸多沙唑嗪联合双氯芬酸钠治疗术后膀胱痉挛的疗效及安全性

念勇强, 陈行祥

中国新药杂志. 2023, 32(11): 1132-1136.

目的：

探究与分析前列腺电切术（electro-prostatectomy, TURP）术后口服甲磺酸多沙唑嗪缓释片联合双氯芬酸钠栓肛塞治疗术后膀胱痉挛的临床疗效及安全性。

方法：

选取本院2020年3月至2022年5月收治的接受TURP患者110例，采取随机数字表法分为对照组与观察组，每组各55例，对照组实施TURP术后口服甲磺酸多沙唑嗪缓释片治疗，观察组在其基础上加用双氯芬酸钠栓肛塞治疗，对比两组术后膀胱痉挛发生时间及次数、视觉模拟评分法（visual analogue scale, VAS）评分、膀胱冲洗液变淡时间、导管留置时间、术后住院时间以及不良反应发生率。

结果：

观察组术后0~24 h、术后24~78 h、术后48~72 h分别与对照组术后0~24 h、术后24~78 h、术后48~72 h相比，术后膀胱痉挛发生持续时间较短，术后膀胱痉挛次数较少，VAS评分较低，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组与对照组相比术后膀胱冲洗液变淡时间、导管留置时间及术后住院时间均较短，差异有统计学意义（P<0.05）。两组术后不良反应发生率相比，差异无统计学意义（P>0.05）。

结论：

TURP术后应用甲磺酸多沙唑嗪联合双氯芬酸钠治疗术后膀胱痉挛的效果突出，可有效缩短膀胱痉挛的发生时间，降低发病次数，缓解疼痛程度，缩短各临床症状时间，且用药期间并未增加不良反应，安全性较高。

儿科临床研究协调员基本概况与困境分析及解决方案探讨

樊文香, 王瑞, 李春梅, 徐驰, 倪韶青

中国新药杂志. 2023, 32(11): 1137-1142.

近年来，我国儿科临床研究得到国家的大力扶持，儿科临床研究迫切需要儿科特色临床研究协调员（clinical research coordinator, CRC）的参与。但由于儿童群体的特殊性，儿科CRC在工作中可能面临着比成人临床研究更艰难的困境。本文总结了我国儿科CRC的基本概况，并结合个人工作经历，分析儿科领域CRC面临的困境并提出可能的解决方案，以期促进儿科CRC行业健康发展，从而保障临床试验的质量。

基于网络药理学和分子对接预测何首乌改善脂质代谢紊乱作用机制及调脂作用研究

杨柯, 段云天, 池鑫宇, 曹子茵, 曾春晖

中国新药杂志. 2023, 32(11): 1143-1154.

目的：

应用网络药理学和分子对接方法预测何首乌改善脂质代谢紊乱的作用机制。

方法：

借助软件ChemDraw绘制何首乌化学成分，基于Swiss ADME，Swiss Target Prediction平台与Genecards，DisGeNET数据库筛选出活性成分与改善脂质代谢紊乱的潜在靶点，通过软件Cytoscape和STRING数据库分别构建“药物-活性成分-潜在靶点”网络结构模型与蛋白质互作网络（PPI）网络，运用DAVID数据库对潜在靶点进行基因本体论（GO）与京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析。借助软件PyMOL，AutoDock进行活性成分与核心靶点分子对接。长期灌胃给药β-淀粉样前体蛋白/早老蛋白-1双转基因小鼠（APP/PS1小鼠）并统计其体质量和体脂率，检测血脂［三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）］水平。

结果：

筛选出30种何首乌活性成分以及143个治疗脂质代谢紊乱潜在靶点，富集分析显示何首乌与脂质代谢紊乱的共同生物学过程与蛋白磷酸化、蛋白结合、酶结合与蛋白激酶活性等相关，作用的主要通路为磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶（PI3K-Akt）、缺氧诱导因子（HIF）-1、雌激素（estrogen）信号通路等。分子对接预测活性成分与核心靶点间稳定连接结构关系。动物实验结果显示，与模型组相比，各药物组体重无显著差异，但体脂率显著降低（P<0.05）；蒸晒品对TG，LDL-C异常升高具有显著降低作用，但生品仅对TG有影响（P<0.05）。

结论：

何首乌有确切降脂作用，预测其机制为ω-羟基大黄素-8-甲醚、苜蓿素、山奈酚等3种主要活性成分通过与表皮生长因子受体（EGFR）、雌激素受体1（ESR1）、基质金属蛋白酶9（MMP9）等3个核心靶点结合，影响PI3K-Akt，HIF-1，estrogen信号通路来发挥。

山豆根多糖的制备、单糖组成及体外抗肿瘤作用

王淑娜, 杨丽雅, 余登香, 傅月朦, 邓中平

中国新药杂志. 2023, 32(11): 1155-1162.

目的：

制备山豆根多糖（polysaccharide of Sophorae Tonkinensis Radix et Rhizoma, SRP）并分析其单糖组成，探索SRP的体外抗肿瘤作用。

方法：

水提醇沉法制备SRP，紫外-可见分光光度法测定SRP中多糖、黄酮、皂苷、酚类和蛋白质含量，高效液相色谱法测定生物碱含量，返滴定法测定有机酸含量。通过高效液相色谱仪，色谱柱采用Waters X Bridge C₁₈柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），以乙腈：磷酸盐缓冲液（0.05 mol·L^-1，pH=6.8）=18∶82为流动相，等梯度洗脱，流速为0.8 mL·min^-1，柱温为30 ℃，检测波长为245 nm，建立SRP的单糖组成分析方法，测定SRP中各单糖含量并计算摩尔比。采用MTT法检测SRP抑制肿瘤细胞增殖的活性。

结果：

水提醇沉法制得SRP，棕黄色粉末，得率为3.95%，其中不含生物碱成分，多糖、黄酮、皂苷、有机酸和酚类含量分别为66.08%，7.17%，3.45%，2.54%和4.33%，蛋白质含量可忽略不计。SRP由甘露糖、鼠李糖、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、葡萄糖、半乳糖和阿拉伯糖组成，各单糖的摩尔比为1.25∶0.31∶0.28∶0.50∶40.47∶1.00∶10.46，SRP的质量分数为64.97%。SRP对Hepa1-6，HepG2，HT29和4T1细胞均具有显著的增殖抑制作用且呈浓度依赖性，IC₅₀值分别为770，1 910，1 870和1 880 μg·mL^-1。

结论：

本研究制备的SRP中多糖含量大于60%，已知成分含量大于80%，其中不含生物碱。1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮（1-phenyl-3-methyl-5-pyrazolo, PMP）柱前衍生化-HPLC法精密度、重复性和准确性良好，可用于分析SRP的单糖组成。SRP是一类以葡萄糖和阿拉伯糖为主要成分的杂多糖。SRP具有明显的细胞毒作用，提示SRP可通过抑制肿瘤细胞增殖发挥抗肿瘤作用。本研究为推进SRP成分的基础研究和促进SRP的抗肿瘤作用研究提供了参考。

中药菊花挥发油聚合物胶束温敏凝胶的制备与评价

万安平, 周雄, 冯育林, 刘骏, 何瑶, 李翔, 张婧

中国新药杂志. 2023, 32(11): 1163-1170.

目的：

制备中药菊花挥发油聚合物胶束温敏凝胶并进行评价。

方法：

采用乙醇注入法制备聚合物胶束，以正交实验优化制备工艺，对聚合物胶束形态特征、粒径和Zeta电位进行评价；以泊洛沙姆407和泊洛沙姆188为基质进一步制备温敏凝胶。采用平形板型流变仪对温敏凝胶的流变学性质进行测定；采用Draize眼部刺激评分考察温敏凝胶对家兔眼的刺激性，并对眼组织进行病理检查。

结果：

中药菊花挥发油聚合物胶束温敏凝胶最佳制备工艺为菊花挥发油浓度15 μL·mL^-1，表面活性剂［聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS）∶磷脂］质量比3∶2，表面活性剂的浓度为37.5 mg·mL^-1，磷脂［高纯氢化大豆磷脂酰胆碱（HSPC）∶二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-PEG2000）］质量比1∶1，该处方下聚合物胶束分子排列紧密，呈球形或类球形，平均粒径为（58.60±2.37） nm，Zeta电位为（0.197±0.045） mV。以21%质量分数的泊洛沙姆407和3%质量分数的泊洛沙姆188制得的温敏凝胶呈假塑性流体，具有良好的流变学性质。该凝胶对家兔眼基本无刺激且无不可逆性组织损伤。

结论：

制备的中药菊花挥发油聚合物胶束温敏凝胶刺激性小，稳定性好。

2018—2021年南京地区预防化疗所致恶心呕吐药物应用现状调查与分析

王彪, 潘祺琦

中国新药杂志. 2023, 32(11): 1171-1176.

目的：

研究南京地区预防化疗所致恶心呕吐药物的应用现状和变化趋势，为该类药品管理及临床合理应用提供参考。

方法：

对2018—2021年南京地区46家医院预防化疗所致恶心呕吐药物的品种、销售金额、用药频度（DDDs）、限定日费用（DDC）等指标进行统计分析。

结果：

2018—2020年南京地区46家医院5-羟色胺3（5-HT₃）受体拮抗剂销售金额逐年增长，但降幅放缓，平均年增长率分别为17.78%和12.39%，2021年环比下降46.21%，呈负增长。5-HT₃受体拮抗剂DDDs也在2019年小幅增长后持续下降，下降率分别为2.47%和1.36%。第1代5-HT₃受体拮抗剂销售金额和DDDs总体呈下降趋势，而第2代5-HT₃受体拮抗剂帕洛诺司琼逐年平稳增长。神经激肽-1（neurokinin-1, NK-1）受体拮抗剂销售金额和DDDs均逐年大幅度增长，福沙匹坦上市后迅速占领NK-1受体拮抗剂市场，上市第1年占领2成左右的市场份额，而第2年占领近9成的市场份额。2021年其DDDs环比增长达923.44%。而阿瑞匹坦的销售金额和DDDs则逐年大幅度下降。

结论：

南京地区预防化疗所致恶心呕吐的药物方案及福沙匹坦的应用可能存在不适宜的情况，应进一步进行用药专项评价。