系统评估国内外药品专利到期后价格及市场份额的变化，为促进我国创新药与仿制药的平衡发展提供循证参考。

计算机检索PubMed，Scopus，The Cochrane Library，CNKI，WanFang Data和VIP数据库，搜索与专利到期或专利过期对原研药或仿制药价格及市场份额影响有关的研究，检索时限为建库至2019年9月30日。由2名研究人员独立筛选文献和提取资料后，采取定性分析的方法评价专利到期对药品价格和市场份额的影响结果。

共纳入26篇文献，10篇涉及专利到期后药品价格和市场份额的变化，14篇只涉及专利到期后药品价格的变化，2篇只涉及市场份额的变化。结果显示，专利到期1~8年后，仿制药市场份额增大到56%~92%。在专利到期或首仿药上市后的第1~10年中，药品整体价格下降到专利到期前原研药价格的20%~98%，但原研药具有一定的价格刚性，价格变动幅度均在25%以内，且部分药品出现“仿制药竞争悖论”现象。

专利到期后药品整体价格下降，原研药表现出一定的价格刚性。仿制药市场份额随时间呈上升趋势，参与竞争的仿制药厂商数量、价格折扣、现行的仿制药政策等均对仿制药替代速度产生影响。

采用计算机模拟技术结合平行人工膜渗透模型（the parallel artificial membrane permeability assay，PAMPA），指导国产富马酸比索洛尔片生物等效性豁免的研究。

首先利用DDDplus^TM软件评估富马酸比索洛尔片中主成分（active pharmaceutical ingredient，API）及辅料的物理参数对其溶出行为的影响；第2步采用Gastroplus^TM软件的群体模拟实验，模拟药物在体内具有不同释放速率（t_85%=15~120 min）时的体内吸收情况，计算出不影响生物等效性的释放速率范围；第3步测定国产富马酸比索洛尔片、富马酸比索洛尔原料、参比制剂的膜渗透曲线，评估辅料对渗透速率的影响，预测其生物等效性。

DDDplus^TM模拟结果显示主成分的粒径、各辅料的量和粒径发生变化时，富马酸比索洛尔片的体外溶出行为未发生变化；群体模拟结果显示该药物只要在90 min内完全溶出就能满足与参比制剂生物等效；在空腹肠模拟液中，膜渗透速率曲线显示辅料不影响药物的膜渗透，受试制剂与参比制剂渗透速率基本一致，ρ_max和AUC_0→t无明显差异。

计算机模拟技术和平行人工膜渗透模型的结果能为富马酸比索洛尔片的生物等效性豁免提供数据支撑。

比较鸡胚基质和细胞基质的H1N1单价流感疫苗在小鼠体内诱导的免疫反应的差异。

分别采用鸡胚基质和MDCK细胞基质H1N1流感疫苗注射C57BL/6小鼠，通过体外中和实验，胞内细胞因子染色及多细胞因子检测比较2种基质生产的单价流感疫苗诱导的体液及细胞免疫反应的差异。

体液免疫方面，细胞基质疫苗组血清滴度与鸡胚基质疫苗组血清滴度基本一致。在细胞免疫方面，细胞基质疫苗组的细胞免疫相关细胞因子分泌水平更加显著。

由于病毒培养基质的不同，2种流感单价疫苗在诱导免疫反应时间存在一定差异。细胞疫苗具有诱导多种免疫反应的优势，综合细胞工艺的其他优势，说明利用细胞工艺生产流感疫苗将会成为趋势。本实验有助于评价不同基质制备的单价流感疫苗在小鼠中诱导的免疫水平。

探讨5种五苓散同方汤剂缺失成分对氧糖剥夺并复氧后星形胶质细胞水肿及其水通道蛋白4（AQP4）表达的影响。

星形胶质细胞分为正常组、模型组、桂皮醛（CIN）组、23-乙酰泽泻醇B（ALB）组、麦角甾醇（ERG）组、茯苓酸（PA）组、白术内酯Ⅰ（ATR）组、成分组合（MCC）组及奥扎格雷（OZA）组。用MTT法评价对细胞的抑制率，以乳酸脱氢酶（LDH）漏出率反映细胞的损伤程度，用Western Blot法测定AQP4的表达变化。

氧糖剥夺2 h后复氧6 h，LDH漏出率明显增加（P<0.01），浓度10 μg·mL^-1的ALB，0.01 μg·mL^-1的PA和ATR及0.1 μg·mL^-1的MCC的干预能明显降低氧糖剥夺后复氧LDH漏出率增高的程度（P<0.01）。氧糖剥夺后复氧条件下，各组AQP4表达存在明显差异。与正常组相比，模型组AQP4在氧糖剥夺后复氧条件下蛋白表达显著增加（P<0.01）；与模型组相比，CIN，ALB，ERG，PA，ATR及MCC组的AQP4在氧糖剥夺后复氧条件下的蛋白表达变化趋势相似，但CIN，ALB，ERG，PA，ATR及MCC组AQP4蛋白表达均明显降低（P<0.01）。

五苓散同方汤剂5种主要缺失成分能显著减轻2 h氧剥夺后复氧6 h的星形胶质细胞水肿，机制可能与其通过降低AQP4蛋白表达水平有关。

探讨发酵虫草菌粉（Cs-4）对糖尿病肾脏疾病大鼠肾功能的保护作用及初步机制。

采用高糖高脂饲料喂养联合腹腔注射链脲佐菌素（40 mg·kg^-1）的方法复制糖尿病肾脏疾病大鼠模型。将所有模型大鼠随机分为模型组、Cs-4低（300 mg·kg^-1）、中（600 mg·kg^-1）、高剂量组（1 200 mg·kg^-1）及阳性药组（厄贝沙坦，mg·kg^-1），同时设正常组（给予普通饲料）和高糖高脂组（给予高糖高脂饲料），并均给予腹腔注射相同剂量的柠檬酸缓冲液。各组大鼠每天灌胃（ig）给药1次，连续8周。实验结束收集24 h内尿液，测定大鼠空腹血糖。收集大鼠血清、肾脏，以试剂盒法检测大鼠血清尿素氮、血肌酐、超氧化物歧化酶、丙二醛、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、白介素6、白介素8、肿瘤坏死因子α、超敏c反应蛋白、游离脂肪酸、糖化血清蛋白、单核细胞趋化蛋白1、转化生长因子β1及尿液尿肌酐、尿蛋白、尿微量白蛋白含量，以苏木精-伊红染色观察大鼠肾组织病理形态学变化。

与模型组相比，Cs-4各剂量组在不同程度上可降低肾重、肾重/体重、空腹血糖、尿素氮、血肌酐、尿蛋白、尿微量白蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白、丙二醛、白介素6、白介素8、肿瘤坏死因子α、超敏c反应蛋白、游离脂肪酸、糖化血清蛋白、单核细胞趋化蛋白1、转化生长因子β1水平，增加体重，提高尿肌酐、内生肌酐清除率、高密度脂蛋白、超氧化物歧化酶水平（P<0.05，P<0.01），且Cs-4高剂量组作用更显著，在不同程度上能改善肾组织形态损伤。

Cs-4对糖尿病肾脏疾病大鼠肾功能损害具有一定的保护作用，其机制可能与降低血糖、调节血脂、改善氧化应激及炎症水平、抑制肾脏纤维化程度有关。

以1-苯甲酰基-4-（4-氯苄基）哌嗪为先导化合物，经进一步的结构优化，期望获得一类抗炎活性更好的多靶点抑制剂。

以取代苯甲酸为起始原料，经取代、酰化反应合成18个目标化合物。测定所有化合物对脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导RAW264.7细胞分泌肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和白细胞介素（interleukin，IL）-6的抑制作用，并对活性较好的化合物进行分子对接。

所有化合物均经¹H NMR，¹³C NMR，HRMS确定其结构，化合物3d，8k对TNF-α的分泌具有较好的抑制活性，化合物3b，3d对IL-6的分泌具有较好的抑制活性。

化合物3d对LPS诱导RAW264.7细胞分泌TNF-α和IL-6具有较好的抑制活性，有进一步研究的价值。

对重组Arg³⁴-胰高血糖素样肽-1（Arg³⁴-Glucagon-like Peptide-1[7-37]，Arg³⁴-GLP-1[7-37]）生产制备过程中的潜在杂质进行分离纯化和结构确证。

将发酵后的料液进行高效液相色谱分析检测，利用离子交换色谱和制备液相纯化得到Arg³⁴-GLP-1[7-37]纯品和杂质组分，使用纯品进行高温、酸碱等不同条件下的破坏实验，来探知杂质产生机理，利用MALDI-TOF质谱、蛋白质全序列测序等方式推断杂质的分子量与结构。

经阴离子交换色谱及反相制备纯化后，Arg³⁴-GLP-1[7-37]的纯度可达97.9%。分离出3种主要杂质并将其纯化至91.4%，99.2%和96.7%。基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（Matrix-assisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometry，MALDI-TOF）测试其[M+H]⁺分子量分别为1 033.544 6，2 744.239 7和3 112.447 5，通过破坏实验及Arg³⁴-GLP-1[7-37]的氨基酸序列来推测杂质1、杂质3与杂质9可能序列分别为E-F-I-A-W-L-V-R，H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-K-E-F-I-A-W，H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-K-E-F-I-A-W-L-V-R。将纯化前后的成分进行比对，表明上述3个主要杂质是由发酵过程产生，通过极端条件处理这些杂质，其含量会显著增加。本研究解析的3个杂质结构及机理探究均为首次发表。

由于重组Arg³⁴-GLP-1[7-37]在高温、过酸过碱及氧化环境中不稳定，为防止纯化过程中主产物降解，应注意避免这些条件。本研究为胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide1，GLP-1）及其类似物的研究指出了一些应避免的误区。