过刊目录真实世界研究接近中医临床诊疗实践，可作为规范收集人用经验数据，形成高质量中药人用经验证据的方法之一。从中药全生命周期审视，真实世界研究不仅有助于选题立项、优化研发策略、缩短研发周期，指导药理毒理研究及临床试验设计、提高研究效率，也可以不断挖掘临床价值、延长产品生命周期。鉴于真实世界数据质量上的缺陷以及利用真实世界数据的方法学有待规范，需要经过数据清理形成可适用的分析数据，并通过规范的方法学设计、严谨的组织实施及合理的统计分析形成真实世界证据，探索用于中药的安全性、有效性评价，来支持已有人用经验的中药新药研发。
本文针对我国抗肿瘤中药的专利申请现状进行分析，旨在为抗肿瘤中药的开发利用和创新发展提供战略建议。以Patentics专利数据库为检索平台，对我国抗肿瘤中药的专利申请情况进行检索分析。我国抗肿瘤中药专利申请总量主要经历稳步发展（2000—2012年）、快速暴发（2013—2015年）和降温放缓（2016年至今）3个阶段，但专利申请质量则呈现相反的趋势，导致专利总有效率偏低（21%）。其中现代医药企业和高校院所申请人的专利质量较高，医药企业的专利申请主要围绕中药提取物及其制备工艺，高校院所的专利申请主要围绕中药组合物和复方制剂。我国抗肿瘤中药的专利申请质量偏低，申请人应注重提升抗肿瘤中药的专利质量，积极借鉴国外专利布局经验，提升校企协同创新能力，助力我国中医药传承创新发展。
奥希替尼在美国获得多种特殊审评模式激励，新药注册审批与专利审查的时间周期高度重合。本文通过回溯奥希替尼的研发历程及其专利策略的特点，分析了药品加速审评审批的全球大趋势下首创型新药和跟进型新药研发过程中的机遇与挑战，在此基础上，提出探索建立创新药专利专项审查管理工作机制，针对进入临床阶段的创新药开辟专利审查快速通道，为创制安全有效的新药保驾护航。
根据国务院办公厅《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》（国办发〔2021〕16号）文件精神，探索定量化的药品审评能力评估模型，为制药强国战略下药品审评能力的提升提供评估基准和未来方向的参考。根据二元组织理论，借鉴WHO和EMA监管机构能力评估方法，采用Delphi两轮专家调研法，构建药品审评能力模型。药品审评能力模型中包括输入类、过程控制类和输出类能力模块，共包含16个一级核心能力评估指标，58个二级指标。该审评能力模型将为新时期我国药品审评机构能力评估、寻找审评能力差距、从长期目标出发提升药品审评能力、促进药品审评机构改革和发展提供借鉴。
在抗肿瘤药物的早期研究中，新颖的临床试验设计方法得到广泛关注并在国内外实际药物研发中得以应用。本文分别在药物单剂量探索和多剂量探索中，介绍了基于算法、模型和模型辅助的3种设计方法，并分别介绍了这些方法的基本思想和统计方法，之后阐述其优劣性。新颖临床试验设计不仅可以减少研发成本和研究时间，也可以较早分辨药物是否有效，从而提高临床研究效率。
对固相法及液相法2种体外细胞因子释放实验方法进行比较研究，为评价新药是否引起细胞因子释放方法学选择提供依据。
用2种不同方法与外周血单核细胞共同孵育24 h，流式细胞磁珠微阵列法检测白介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）这4种细胞因子的表达水平。
固相法中，IL-1β仅在抗CD3单克隆抗体（OKT3）的5 μg·孔-1有显著性释放（P<0.05）；IL-6在2种抗体中均有显著性释放（P<0.05）；OKT3所有浓度及CD28超级激动剂TGN1412的5 μg·孔-1 IL-8与TNF-α有显著性释放（P<0.05）。液相法中，OKT3的1和5 μg·孔-1、TGN1412的5 μg·孔-1 IL-6有显著性释放（P<0.05）；TGN1412的5 μg·孔-1 IL-8有显著性释放（P<0.05）；OKT3所有浓度及TGN1412的5 μg·孔-1 TNF-α有显著性释放（P<0.05）。
固相法更适用于T细胞受体的单克隆抗体药物，在临床前评价中其结果可信度更高；液相法操作简单，并且其模拟的环境更接近于人体，对于靶点不在T细胞上的单克隆抗体有更高的灵敏度。
国内外西药再评价体系已初步形成，明确了药品上市后再评价需针对药物最新研究资料，根据不同主体的需求确定再评价目的，选取合适的方法开展再评价研究。中药上市后再评价研究虽取得了一定进展，但中西药理论体系的差异和上市前研究的不足，中药上市后临床再评价研究仍存在较多问题。本文通过梳理汇总中药上市后临床研究现状，剖析中药上市后临床再评价研究存在的问题，并分别针对中成药上市后临床再评价研究和中药饮片临床再评价研究提出关键技术完善方法，基于多层次、多来源、多方法的研究数据与结果，形成基于真实世界研究的高水平中药上市后临床再评价综合体系，为中药合理应用和药品政策制订提供依据。
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种与代谢紊乱密切相关的肝脏疾病，最主要的特征之一是肝脏线粒体功能紊乱，可导致单纯的肝脂肪变性或发展为脂肪性肝炎，甚至出现肝纤维化，最终可能导致肝硬化和肝癌发生。但目前临床上尚无针对NAFLD病因的特效治疗药物。近年来的研究发现线粒体功能紊乱与其超微结构损伤、线粒体DNA缺失、活性氧过度产生、异常的脂肪酸氧化、线粒体自噬、凋亡以及信号转导等相关。本文综述了线粒体功能紊乱在NAFLD进展中的表现、作用及其发生机制，并基于对线粒体功能紊乱的理解进一步探讨NAFLD的治疗策略，为研发防治NAFLD的创新药物提供新思路。
透皮贴剂因其独特的剂型优势已成为仿制药的研究热点。由于剂型的复杂性，透皮制剂的生物等效性研究往往面临更多的挑战，需从药动学、黏附力、刺激性与致敏性、贴剂残留等多方面考察与原研药的一致性，目前国内尚无指南参考。本文结合透皮贴剂国内外的研究现状，综合国外先进监管机构的指南及相关文献，对如何开展透皮贴剂的生物等效性研究进行系统阐述，为国内申请人从事相关研究提供参考。
观察丁苯酞注射液治疗脉络膜前动脉梗死患者的临床疗效、安全性以及血液高敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平变化。
选取本院住院诊断为脉络膜前动脉梗死患者67例，用随机数字法分为丁苯酞组（34例）与对照组（33例），两组患者均给予抗血小板聚集、降脂等常规治疗，丁苯酞组在上述治疗的基础上加用丁苯酞注射液静滴25 mg，bid，连续治疗14 d，随访3个月，比较两组患者的疗效、安全性及随访康复情况。
丁苯酞组患者进展性卒中的发生率明显低于对照组，丁苯酞组患者治疗后14 d的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分均明显低于对照组，3个月后的预后良好，改良Rankin量表（mRS）评分≤1分、Barthel指数评分≥90分比例明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组患者d 14血液hs-CRP和TNF-α水平均降低，丁苯酞组较对照组降低更加显著，差异有统计学意义（P<0.05）。
在抗血小板聚集、降脂等常规基础治疗基础上加用丁苯酞注射液治疗脉络膜前动脉梗死患者，不仅能降低进展发生率，而且远期临床疗效更好，患者生活质量更高，其机制可能与降低血液hs-CRP和TNF-α水平、抑制炎症反应有关。
“分中心合同”是研究者发起的多中心研究开展的基础，是约定参与研究的各家机构相互权责的重要契约文件。本文通过对某医院2010年1月至2020年12月期间受理的158份研究者发起的临床研究（investigator initiated trial，IIT）分中心合同进行回顾分析，总结归纳分中心合同的一般特征及审查常见问题。158份IIT分中心合同均为中文文本，以高校附属医院和地市级医院为主，以肿瘤专科医院和综合医院为主，采用牵头单位统一模板为主。40份模板合同中，常见问题表现为：45.9%的IIT项目未提及研究药物的提供方式，51.3%的IIT合同未明确研究期间的药品不良反应监测和报告职责，60%的合同未提及受试者损害赔偿责任，50%的合同并未明确研究结束后的资料保存责任方，合同中对IIT应遵循或参考的法规表述错位、合同关键要素缺失或表述不明确、临床研究监查责任不明确等。本文分别对IIT需遵循的法律法规依据、研究药物的提供方式、不良反应监测报告、研究资料的保密和保存、知识产权分享、受试者损害赔偿、研究合同的关键要素等提出了思考和建议。
对抗肿瘤单克隆抗体（简称抗肿瘤单抗）超敏反应规范化处置策略（判断、评估和处理）进行分析探讨。
在中国知网和Pubmed等数据库中，以“抗肿瘤药物”、“单克隆抗体”和“超敏反应”为关键词检索相关文献，检索时间为2010年1月1日至2021年10月1日，对超敏反应类型、风险因素以及处理治疗进行汇总分析。
共纳入文献63篇，其中有22.1%的文献没有明确定义超敏反应类型。完全人源化抗肿瘤单抗和人源化抗肿瘤单抗被报道出现输液反应的频率分别为56.7%和43.1%。静脉输液抗肿瘤单抗被报道超敏反应的频率明显高于皮下注射药物（88.5% vs 11.5%）。患者出现超敏反应的报道频率高于健康受试者（58.7% vs 20.2%）。
超敏反应需要规范化判断，超敏反应的风险程度与药物特点、给药方式、给药人群等有关；急性超敏反应处理流程需要规范化、系统化、个体化，对于部分抗肿瘤单抗药物可考虑进行快速药物脱敏治疗。
观察三七总皂苷（panax notoginseng saponins，PNS）对CD4+ T细胞向调节性T细胞（Treg）分化的影响，并初步探讨其效应与调节细胞脂肪酸氧化代谢的相关性。
分离C57BL/6小鼠的脾细胞并磁珠分选CD4+ T细胞进行体外培养，采用CCK-8法筛选PNS的最佳给药浓度并检测其对细胞活力的影响，之后分别设对照组、PNS干预组（5，10，20 μg·mL-1），相应药物干预后，流式细胞术检测Treg细胞的比例，ELISA方法检测上清液中β-羟基丁酸（BHBA）水平，q-PCR方法检测细胞肉毒碱棕榈酰转移酶1A（CPT-1A）mRNA表达水平，Western Blot法检测细胞中CPT-1A蛋白表达水平。
5，10，20 μg·mL-1的PNS可显著增加CD4+ T细胞向Treg细胞分化的比例，明显增加细胞上清液中BHBA水平，升高细胞中CPT-1A mRNA和CPT-1A蛋白的表达水平。
一定浓度的PNS可显著促进小鼠CD4+ T细胞向Treg细胞分化，其作用机制可能与提高CD4+ T细胞脂肪酸氧化代谢水平有关。
本研究建立嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗产品质量控制中猿猴病毒40大T抗原（SV40LTA），腺病毒早期区域1A蛋白（E1A）和质粒残留水平的荧光定量聚合酶链式反应（PCR）检测方法，同时采用微流控芯片式数字PCR技术对质粒定量参考品进行赋值。
通过建立多重荧光定量PCR的方法，在一个反应中同时检测SV40LTA和E1A的残留水平。针对目前慢病毒等包装技术存在多种质粒组合系统（如四质粒和五质粒），对质粒的残留检测标准难以统一，本研究从同源性很高的复制子区域入手，设计和筛选引物探针，能同时检测多种不同质粒的总体残留水平。建立数字PCR技术分别对SV40LTA和E1A的质粒定量参考品拷贝数浓度标定方法进行方法学验证和赋值。
SV40LTA和E1A双重定量PCR方法的特异性好，最低定量限分别达到2.80×10和2.98×10 copies·μL-1。质粒残留检测法的最低定量限可达到2.80×10 copies·μL-1。通过采用目前快速发展的数字PCR技术进行赋值，经典吸光度法计算质粒定量参考品SV40LTA和E1A的拷贝数浓度为2.80×108和2.98×108 copies·μL-1；经数字PCR标定分别为1.06×108和1.21×108 copies·μL-1。
本研究建立的SV40LTA，E1A和质粒检测方法灵敏度较高、特异性强，能满足CAR-T细胞治疗产品的质量控制要求。经典的吸光度法定值的结果大于数字PCR方法，大约有2倍左右的差别。
空气动力学粒径分布（aerodynamic particle size distribution，APSD）的首选测定方法是级联撞击器法（cascade impactor，CI），新一代撞击器（next generation impactor，NGI）是诸多CI中较新的仪器，已被收载在各国药典中，但由于方法的操作繁琐等问题，在方法学验证过程中仍存在诸多问题。本文对建立的CI测定方法进行系统验证，以减少CI方法的变异性，可用于吸入制剂的质量控制。
采用NGI对盐酸氨溴索吸入溶液的APSD进行测定，采用HPLC法测定各层级药物含量，采用CITDS软件计算空气动力学相关统计参数，方法学内容包括HPLC方法的建立、NGI雾化时间的确定、二次夹带现象考察、流速耐用性、器壁损失测定、仪器校验及泄漏测试、回收率、稀释液的影响、重复性和中间精密度、实验温湿度等。
采用的HPLC方法可用于盐酸氨溴索含量测定；APSD雾化时间确定为1 min；仪器的器壁损失不大于雾化总药量的2%；仪器进行校验，未检出泄露现象；总回收率均>95.0%；稀释液的来源对APSD的结果无影响；平行测定的重复性和中间精密度良好，在实验室环境中（20 ℃~25 ℃）温度对实验结果无影响；不同湿度条件下（30%和50%）测得结果有一定影响；该方法适用于盐酸氨溴索吸入溶液的APSD测定。
本文采用NGI仪器，建立盐酸氨溴索吸入溶液的APSD测定方法，并进行系统验证，证明该方法的精密度及回收率良好，变异性较小，为APSD测定方法的建立和验证提供参考和依据，可用于吸入制剂的质量控制。
探讨抗菌药物致重型药疹的临床特点，为临床安全、合理使用抗菌药物提供参考。
在Medline、中国知网、万方数据库中，检索建库至2020年12月31日关于抗菌药物致重型药疹的个案报道，进行汇总分析。并用二元Logistic回归进行危险因素分析。
共收集病例241例，其中男性131例（54.4%）、女性110例（45.6%），可发生于任何年龄段，不良反应发生中位时间为2 d，持续中位时间为15 d；致敏药物主要为青霉素类55例（21.7%）、氟喹诺酮类46例（18.2%）、头孢菌素类39例（15.4%）、糖肽类25例（9.9%）等；中毒性表皮坏死松解症患者较重型多型红斑患者[相对危险度（odd ratio，OR）=0.263，P=0.006]和剥脱性皮炎患者（OR=0.52，P=0.016）死亡风险更高（P<0.05）；相较于对症支持治疗给予糖皮质激素（OR=0.117，P=0.027）或免疫球蛋白治疗（OR=0.042，P=0.001）患者死亡风险降低，糖皮质激素联合免疫球蛋白治疗较对症支持治疗未见统计学差异（OR=0.899，P=0.950）。
抗菌药物致重型药疹死亡风险高，临床需加强监测，早期识别诊治，选择结构不同的抗菌药物进行替代治疗，避免重型药疹复发。
北京市海淀区学院南路86号
010-62662699（运营及技术支持）
qkjq@cast.org.cn
中国科学技术协会版权所有 京ICP 备10216604号-4 海淀分局备案 1101084647
科技导报社主办 中国科协信息中心技术支持
