孕烷X受体(pregnane X receptor, PXR) 是核受体超家族的重要成员, 主要在肝脏和肠道高表达, 并作为关键转录因子调控多种药物代谢酶和转运体。除经典的外源化合物解毒作用外, PXR还参与胆汁酸、脂质及糖类等内源物质的代谢。近年来, 大量研究证实PXR与多种肝脏及肠道疾病密切相关, 包括药源性肝损伤、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、胆汁淤积、炎症性肠病及肝肠相关肿瘤等。靶向PXR的多种激动剂(内源性配体、天然产物及合成小分子) 在改善代谢稳态、调节炎症及保护肝肠功能方面展现出巨大潜力。本综述围绕PXR在代谢调控中的核心作用, 系统总结PXR在多种肝肠疾病中的作用机制及研究进展, 并重点探讨PXR激动剂的开发现状及临床转化前景, 为靶向PXR的肝肠疾病干预策略提供理论依据。

法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR) 是核受体超家族的一员, 主要在肝脏和肠道中高度表达。FXR作为一种转录因子调控多种靶基因的表达, 不仅通过多种不同代谢通路调节胆汁酸、糖脂和微生物代谢, 还在炎症、细胞增殖分化凋亡、癌症生长的过程中扮演重要角色。FXR现已被认为是多种消化系统疾病如原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)、原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)、代谢功能障碍相关的脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD) 及炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD) 治疗的潜在靶点。近年来, 靶向FXR的激动剂与拮抗剂研发进展显著, 但其临床应用仍面临疗效与安全性平衡的挑战。本文基于FXR调控胆汁酸代谢、糖脂稳态及炎症反应的核心生理功能, 系统梳理新型FXR激动剂与拮抗剂的作用机制及临床转化现状, 重点剖析其在PSC、PBC、MASLD及IBD等消化系统疾病中的治疗潜力, 并对基于FXR精准调控策略的药物开发进行前瞻性展望。

孕烷X受体(pregnane X receptor, PXR) 是核受体超家族的重要成员之一, 作为外源性物质的传感器, 调控药物代谢酶和转运蛋白的表达。近年来研究发现, PXR不仅参与药物代谢和解毒, 在葡萄糖代谢、脂质代谢、胆汁酸代谢及炎症调节等方面同样发挥关键作用。PXR作为依赖配体激活的转录因子, 可调节其下游靶基因的表达, 保护机体免受外源性和内源性毒素的攻击。PXR与许多代谢性疾病的发生有关, 包括肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、胆汁淤积性肝病及心血管疾病等。然而, PXR在不同营养条件、不同物种及组织中, 对糖脂、胆固醇及胆汁酸等物质代谢的调控作用是复杂的。因此, 研发选择性调控PXR及其下游信号通路的药物, 可能是未来治疗代谢性疾病的重要策略。本文综述了PXR的结构与功能特性、转录调控机制及在代谢性疾病中的作用机制研究进展, 并总结了PXR为靶点的药物治疗代谢性疾病的研究进展, 旨在为未来靶向PXR受体治疗代谢性疾病的药物研发提供参考。

代谢性心血管疾病是一类由肥胖、高血压、代谢相关性脂肪性肝病(metabolic-associated fatty liver disease, MAFLD) 和糖尿病等代谢危险因素共同驱动的心血管疾病, 其发生发展与代谢紊乱、炎症反应等病理过程密切相关。过氧化物酶体增殖物激活受体α (peroxisome proliferator-activated receptor α, PPARα) 作为核受体超家族成员, 对维持机体代谢稳态至关重要。近年研究表明, PPARα可通过调控机体脂质代谢、抑制炎症及氧化应激等, 在代谢性心血管疾病中发挥保护作用。本文系统综述PPARα的分子结构及其生物学功能, 重点讨论其在代谢性心血管疾病中的作用机制, 并对PPARα激动剂在临床前研究与临床试验中的疗效及面临的挑战进行总结, 以期为代谢性心血管疾病防治提供理论依据和策略方向。

孕烷X受体(pregnane X receptor, PXR) 是核受体超家族重要的一员, 在调控多种生物过程中发挥着重要作用。近年来, PXR拮抗剂与基于蛋白质水解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimera, PROTAC) 技术的PXR PROTAC药物的研究取得了显著进展。本文系统总结了近年来PXR拮抗剂和PXR PROTAC药物的研究进展, 以期能为相关领域的新药研发及新靶点的挖掘提供有益的思路和参考。

随着现代社会工业化进程的推进, 内分泌干扰物(endocrine disrupting chemicals, EDCs) 在日常环境中的暴露日益增加, 这类物质可通过激活核受体干扰机体生理功能。组成型雄烷受体(constitutive androstane receptor, CAR) 作为核受体家族的重要成员, 是内源性物质解毒及外源性EDCs感知的关键调控因子, 参与药物代谢酶表达及能量代谢的调节。本研究采用CAR的特异性强效激动剂1,4-双[2-(3,5-二氯吡啶氧基)]苯(TCPOBOP, TC), 探究外源性EDCs激活核受体对青春期雌性小鼠乳腺发育及雌激素稳态的影响。以3周龄雌性小鼠为模型, 按照0.5 mg·kg^-1的剂量经腹腔注射给予TC (每周两次), 观察乳腺组织发育形态并检测血清雌激素水平(本实验所有动物实验获武汉大学动物实验中心机构动物护理和使用委员会的批准, 批准编号为WAEF-2023-0077)。结果表明, TC暴露通过激活CAR显著抑制了小鼠乳腺导管系统的发育进程。其作用机制涉及下调雌激素合成关键酶的表达, 同时促进雌激素代谢转化及失活, 最终导致体内雌激素水平降低。本研究揭示了TC激活核受体CAR抑制青春期雌鼠乳腺发育及扰乱雌激素稳态的作用与机制, 为深入理解EDCs通过核受体途径影响青春期女性乳腺发育及内分泌平衡提供了参考, 也为探索CAR在乳腺发育调控中的作用机制提供了新的研究线索。

利托那韦(ritonavir, RTV) 作为抗病毒药物广泛应用于临床, 但其肝毒性机制尚未完全阐明。本研究旨在探讨孕烷X受体(pregnane X receptor, PXR) 激活促进RTV肝毒性的分子机制。本实验获得郑州大学生命科学伦理审查委员会批准(批准号: ZZUIRB2022-142)。构建Pxr基因敲除小鼠, 给予PXR激动剂和RTV处理, 检测肝功能指标、代谢酶、内质网(endoplasmic reticulum, ER) 应激和细胞凋亡相关基因的表达及RTV主要活性代谢产物, 并在细胞水平进行验证。结果显示, PXR激活加剧RTV所致小鼠肝损伤, 伴随相关代谢酶上调、RTV活性代谢产物积累、ER应激、细胞死亡及组织损伤相关分子表达上调; 在HepG2细胞中, 过表达PXR联合利福平使RTV肝细胞毒性增加, 而敲低细胞色素P450酶(cytochrome P450, CYP) 3A4后毒性得以逆转。机制上, PXR激活通过上调CYP3A4加速RTV代谢为毒性产物, 后者触发ER应激, 促进肝细胞毒性。本研究揭示了PXR-CYP3A4轴通过触发ER应激在RTV肝毒性中的核心作用, 为靶向调控PXR以减轻药物性肝损伤提供新策略。

本研究聚焦过氧化物酶体增殖物激活受体α (peroxisome proliferator-activated receptor alpha, PPARα) 调控的中长链酰基肉碱(medium- and long-chain acylcarnitines, MCACs/LCACs) 代谢通路, 旨在探讨其在中药干预肝损伤中的作用机制。本研究通过数据库与文献挖掘, 分析PPARα激动剂在肝病中的应用现状及MCACs/LCACs蓄积在肝病发生发展中的作用。进一步结合文献证据与动物实验, 验证中药及其成分通过PPARα-MCACs/LCACs通路干预肝病的潜在机制。实验结果表明, 雷公藤甲素联合雷公藤红素(TP_Cel) 可诱导肝损伤, 并伴随血浆MCACs/LCACs蓄积(P < 0.05)。在TP_Cel模型中, Spearman相关性分析显示, 血浆MCACs/LCACs水平与肝脏PPARα靶基因(Cpt1a、Cpt2、Acox1) 表达呈中度至高度负相关, 且多数相关性具有统计学意义(P < 0.05)。此外, Ppara^-/-小鼠血浆中MCACs/LCACs水平较野生型129小鼠显著升高(P < 0.05)。最后, 构建多阶段筛选流程, 获得68种靶向PPARα、无明确肝毒性记录的保肝中药(hepatoprotective herbal medicines, HpHMs) 及29种保肝成分(hepatoprotective herbal ingredients, HpHIs)。分子对接初步验证了HpHIs与PPARα的结合能力, 为中药靶向脂质代谢紊乱相关肝病的机制研究与候选药物开发提供理论依据和潜在资源。动物实验方案经四川大学华西医院动物实验伦理委员会批准(批准号: 20220217001)。

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA) 作为一种慢性自身免疫性疾病, 其病理进程与糖脂代谢存在复杂的相互影响。糖代谢重编程通过破坏微环境代谢稳态, 激活有氧糖酵解驱动滑膜细胞增殖与炎症; 脂代谢紊乱通过脂源性介质重塑炎症调控网络。糖脂代谢交互影响共同驱动“代谢-炎症”恶性循环, 其中乙酰辅酶A的代谢枢纽作用、代谢物乳酸的双向调控、代谢信号的协同调控以及线粒体-脂滴的细胞器互作加重RA病理进程。本文聚焦RA糖代谢、脂代谢两大核心途径的异常特征及其交互机制, 并基于代谢靶点提出靶向代谢稳态的干预策略及研究方向, 为深入解析RA病理机制及开发靶向代谢干预疗法提供重要科学参考。

抑郁症作为一种高致残性精神疾病, 其核心病理环节涉及生物钟基因[如时钟基因(circadian locomotor output cycles kaput, CLOCK)、脑和肌肉芳烃受体核转位蛋白1 (brain and muscle ARNT-like protein 1, BMAL1)、周期基因(period, PER) 和隐花色素基因(cryptochrome, CRY)] 的表观遗传调控紊乱(DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA)。这种失调导致基因表达节律异常, 进而引发神经递质失衡、下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA) 轴过度激活及神经炎症加剧。基于此, 本文提出了“表观-生物钟-神经环路”交互模型, 强调视交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN) 主时钟对下丘脑-海马-前额叶环路同步性的调控失能是情绪-认知共病的核心机制。深入研究发现, 抑郁症的核心症状及共病受特定生物钟表观调控机制的支配, 与癫痫、痴呆等疾病相比, 抑郁症具有独特的生物钟表观特征, 这揭示了抑郁症与其他疾病共性机制与特异性的区别。动物模型与临床证据的一致性也印证了生物钟表观遗传在抑郁症中的关键作用。针对此机制, 治疗策略呈现多元化, 包括抗抑郁药物、小分子抑制剂、环境行为干预及基因编辑与RNA疗法, 结合生物标志物开发推动精准分型与个性化医疗。抑郁症治疗正基于共性基础向个性化进阶, 未来突破方向需聚焦于新型靶点与技术。尽管面临诸多挑战与争议, 但该领域从基础到临床的突破性研究为抑郁症诊疗开辟了新路径, 有望推动精神疾病进入生物钟医学的新纪元。

因独特的外膜屏障及其复杂多样的多重耐药机制, 临床上革兰阴性菌耐药性极其严重, 而相关新药研发进展缓慢。本文系统梳理了近10年来上市和目前处于临床研究、临床前研究阶段的代表性抗革兰阴性菌药物, 重点介绍具有新靶点/新作用机制药物, 并按照对革兰阴性菌关键生命周期的干预策略进行分类总结, 包括: 拓扑异构酶抑制、蛋白合成干扰、蛋白转运阻碍、细胞壁合成阻断及损坏、细菌细胞分裂破坏等, 对各类药物的结构信息、作用机制、抗菌谱、临床应用和应用前景及挑战进行综述。

共价抑制剂通过与靶点形成共价键实现特异性结合, 可以在降低给药剂量的同时实现对靶点的长效抑制, 一定程度上攻克了传统难以成药的靶点, 在药物研发中展现出独特优势。共价抑制剂与血浆蛋白的结合特征与该类药物的药效、体内代谢特点以及毒副作用密切相关, 但目前对于该领域的研究还较为局限, 缺乏对不同弹头共价抑制剂与人血液中高丰度蛋白质结合的系统研究。同时, 质谱分析技术已经成为共价抑制剂与血浆蛋白结合特征研究的重要手段, 通过基于质谱的蛋白组学技术可以对共价抑制剂与血浆蛋白结合率、结合可逆性、结合影响因素、结合蛋白质种类及结合位点进行全面考察。本文对共价抑制剂的弹头、共价抑制剂与血浆蛋白结合特点及近年来质谱分析技术在共价抑制剂与血浆蛋白结合方面的研究进展进行综述, 为该类药物与血液中蛋白质结合研究提供参考。

特应性皮炎(atopic dermatitis, AD) 是一种慢性炎症皮肤病, 其病情反复发作和难以忍受的瘙痒, 给AD患者的身心带来了沉重的负担。AD发病机制复杂, 涉及环境、免疫失调、皮肤嗅觉受体、表皮屏障受损及皮肤与肠道微生物失调等多个因素。临床一线药品, 如糖皮质激素虽能一定程度缓解炎症和瘙痒, 但停药后易复发以及易产生耐药性, 目前尚缺乏有效的治疗方法。近年来, 从天然植物中提取精油治疗AD的研究日益增多, 且疗效显著、安全性高及无耐药性。本文以AD的发病机制为切入点, 总结植物精油治疗AD作用及作用机制, 以及药物递送系统改善精油物理特性, 以期为开发新型AD治疗方法提供参考。

小角中子散射(small-angle neutron scattering, SANS) 技术是一种基于中子与物质相互作用的非破坏性结构表征工具, 能够提供纳米至微米尺度(1~1 000 nm) 的微观结构信息, 包括药物载体的粒径分布、形态特征、内部相态结构及分子间的相互作用等。近年来, 随着纳米药物递送系统(如脂质体、聚合物胶束、脂质纳米粒等) 和生物大分子药物(如单克隆抗体、mRNA疫苗等) 的快速发展, 传统表征技术(如电子显微镜、动态光散射等) 在解析复杂药物体系结构时面临局限性。SANS技术凭借其对轻元素的高灵敏度、优异的穿透能力及同位素分辨特性, 为药物制剂的微观结构研究提供了独特优势。本文系统综述了SANS技术在药物制剂表征中的最新应用进展, 重点探讨了其在纳米药物递送系统结构解析、生物大分子构象动态监测及药物活性成分自组装行为研究中的关键作用。此外, 本文还分析了SANS技术在样品制备、数据解析和设施可及性等方面面临的挑战, 并展望了其与人工智能、多尺度模拟等新兴技术结合的未来发展方向, 以期为药物制剂的精准设计和性能优化提供新的研究思路和技术支持。

近年来, 以透皮贴剂、凝胶贴膏为代表的经皮给药系统的研究方兴未艾。药物、压敏胶、透皮吸收促进剂与皮肤成分间的相互作用, 包括氢键、离子相互作用、偶极-偶极相互作用等, 在调控透皮贴剂中药物的释放与渗透过程中发挥关键作用, 从而影响药物的经皮吸收效率。红外光谱、分子模拟或分子对接、差示扫描量热法、拉曼光谱、核磁共振等方法被用于表征透皮贴剂中的多种分子间相互作用。本综述旨在总结透皮贴剂中药物释放与经皮渗透过程的分子机制, 为新型经皮给药系统的设计与研究提供有益的理论指导。

微针技术在生物医学中应用广泛, 涵盖组织采样、生物传感以及药物输送等领域。尤其是, 装载了药物的微针制剂能够直接穿透皮肤角质层输送药物, 提升药物递送效率, 实现疾病治疗的目的, 具有高效、便携、创伤小、可控性高等特点。当微针与智能响应性材料结合时, 能够实现精准给药, 提高疾病(如肿瘤) 治疗的针对性, 降低对正常组织和细胞的毒副作用。本文介绍了微针技术的发展史, 以及智能响应性微针技术在肿瘤治疗中的应用, 并讨论了当下微针技术在肿瘤治疗和临床转化中面临的挑战与障碍。最后, 就面临的现状, 提供了具有一定前瞻性的建议, 以期能为相关技术的发展提供新思路和方向。

毛囊(hair follicle) 是毛发生长的器官。毛发生长与毛囊周期(hair follicle cycle) 密切相关, 促毛囊从休止期进入生长期和延长毛囊生长期均可实现促毛发生长。本研究在考察C57BL/6J小鼠毛囊周期的基础上, 构建了促毛囊进入生长期活性评价模型; 通过蜜蜡脱毛同步化毛囊周期, 量化皮肤表型与毛囊周期各阶段的对应关系, 创新性地构建了延长毛囊生长期药效评价模型。本研究构建的两种小鼠模型可用于促生发活性物质发现和体内药效学评价, 为促生发药物和保健品的开发提供方法。所有动物实验均经过中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所实验动物管理与动物福利委员会批准(批准号: 00001932、00001933、00007786和00007787)。

采用硅胶柱色谱、中压液相色谱、葡聚糖凝胶Sephadex LH-20柱色谱以及高压制备液相色谱等技术, 从铁棍山药皮醇提取物的二氯甲烷部位分离得到19个化合物。通过理化性质和波谱数据分析, 鉴定出以下结构, 菲类(6个): 7′-hydroxybleformin E (1), 1,7-二羟基-5-甲氧基-9,10-二氢菲(2), 6-methoxycoelonin (3), 6-羟基-2,4,7-三甲氧基菲(4), 2,7-二羟基-4,6-二甲氧基菲(5), 5,7-二甲氧基-2,3-菲二醇(6); 联苄类(3个): 二氢松脂素(7), 2′,3-二羟基-5-甲氧基联苯(8), 去甲基山药素Ⅳ (9); 二苯基庚烷类(8个): 1,7-双(4-羟基苯基)-1,5-环氧-3-羟基庚烷(10), engelheptanoxide C (11), diosniponol A (12), (+)-hannokinol (13), (3S,5S)-3,5-二羟基-1-(4-羟基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚烷(14), (3S,5S)-3,5-二羟基-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚烷(15), 六氢姜黄素(16), (5S)-5-羟基-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-羟基苯基)-3-庚酮(17); 其他类(2个): 1个生物碱类, 阿魏酰酪胺(18)和1个脂肪酸类, 十八碳二烯酸-2,3-二羟丙基酯(19)。化合物1为新化合物; 首次对2的¹H NMR、¹³C NMR谱信号进行了全归属; 化合物 2、11、16~19为首次从薯蓣科植物中分离得到; 化合物3、6和12为首次从山药中分离得到。α-葡萄糖苷酶抑制活性筛选显示其中13个化合物对α-葡萄糖苷酶具有不同程度的抑制活性。

利用正相硅胶柱色谱、反相C₁₈柱色谱及高效液相色谱等, 对南烛内生真菌Cercophora sp. UJN-EF001的乙醇浸提物中的小分子化学成分进行分离, 共计得到13个化合物(1~13)。进一步通过高分辨质谱、核磁共振波谱、圆二色谱等谱学方法解析鉴定了这些化合物的结构, 其中包含2个未报道的全新分子(1和2)、2个首次发现的新天然产物(3和4)及9个首次从尾孢菌属真菌中分离得到的化合物(5~13)。对这13个化合物进行了α-葡萄糖苷酶抑制活性及一氧化氮(NO)生成抑制活性评价; 结果显示, 这13个化合物对α-葡萄糖苷酶均无明显抑制活性, 而化合物13对脂多糖诱导的RAW264.7巨噬细胞中的NO生成具有较强的抑制活性, IC₅₀值为34.3 ± 3.8 μmol·L^-1。

麝香通心滴丸(Shexiang Tongxin Dropping Pill, STDP)为中药复方口服制剂, 具有改善心肌缺血、缓解胸闷胸痛的疗效, 临床上多与治疗心血管疾病的化药联合使用。本研究首先应用17种过表达人源转运体的转基因细胞模型, 包括肠道(PEPT1、OATP2B1、MDR1、BCRP)、肝脏(OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OAT2)、肾脏(OAT1、OAT3、OAT4、OCT2、MATE1、MATE2-K)和心脏(OCTN1、OCTN2、OCT3)重要转运体, 通过细胞积聚实验探究STDP对转运体的抑制作用。结果发现, STDP可抑制肾脏阳离子转运系统(OCT2、MATE1/2-K), 对其余14种转运体无明显抑制。因常与STDP联用的药物并非OCT2、MATE1/2-K底物, 本研究选择潜在联用的底物药物阿替洛尔和普鲁卡因胺进一步研究, 发现STDP可抑制MATE1介导的阿替洛尔和普鲁卡因胺, 以及MATE2-K介导的阿替洛尔转运。进一步考察小鼠灌胃STDP后的血浆、肝、肾提取液对MATE1/2-K的抑制, 发现即使10倍临床剂量灌胃后的小鼠血浆、肝、肾提取液, 也仅对MATE1转运阿替洛尔有较弱的抑制, 抑制率为20%。推测临床剂量下, STDP对上述两药肾排泄产生明显影响的可能性不大。上述结果提示, 临床剂量的STDP因对上述转运体的抑制而产生有临床意义药物–药物相互作用(DDI)的可能性不大。动物实验获得浙江大学动物伦理委员会批准(批准号: ZJU20230086)。

探究知母提取物对葛根素肠道吸收和药代动力学过程的影响, 以期从P-gp调控角度阐释葛根-知母药对配伍应用的科学内涵。基于HPLC-UV技术建立生物样本中葛根素定量分析方法, 采用大鼠单向肠灌流模型和药代动力学方法, 以经典P-gp抑制剂维拉帕米为对照, 考察知母提取物对葛根素体内吸收和代谢过程的影响。结果所建立的肠道灌流液和血浆样本中葛根素分析方法符合生物样品定量分析要求。葛根素在十二指肠的K_a、P_app值显著高于空肠和回肠肠段(P < 0.000 1); 与知母提取物或维拉帕米联用后, 葛根素在十二指肠的K_a、P_app值显著增大(P < 0.000 1); 与高剂量知母提取物和维拉帕米联合给药后, 葛根素在大鼠体内的C_max分别显著增加至(1.017 ± 0.25) µg·mL^-1和(1.827 ± 0.87) µg·mL^-1 (P < 0.05); AUC_0-∞亦显著增加(P < 0.05), 分别为单独给药葛根素的1.37倍和2.25倍。葛根素在大鼠十二指肠段的吸收最佳, 知母提取物通过抑制P-gp的外排作用, 促进葛根素在十二指肠段的吸收, 增加其血药浓度, 有效提高葛根素的口服生物利用度, 阐明了葛根-知母药对配伍应用的科学内涵。本实验获得海军军医大学伦理委员会批准(批准号: NMUARE-21077)。

药物不良味道掩蔽水平(掩味效率)直接影响药物适口性, 进而影响服药依从性, 但目前尚无有效、统一的评价方法。本文选取盐酸非索非那定干混悬剂、碳酸钙D₃颗粒、复方聚乙二醇电解质散这3种不同剂型、不同溶解性的药物, 在TS-5000Z、Astree Ⅱ V5、iTongue20这3款电子舌上同步开展测试研究, 通过溶液合理制备、传感器有效清洗和样品响应可重复的判断准则的确定, 结合主成分分析、欧氏距离等高维数据相似度判别方法, 建立一种以参照溶液为基准、以样品溶液与参照溶液间滋味相似程度为标尺的药物掩味效率评价方法, 获得了结果可重现、仪器间可比较且与人尝结果一致的测试方法。上述方法是经标准化的且可多类型药物以及多原理设备通用的新方法, 为药物制剂间口味适宜程度的比较提供技术支撑。