双孔钾离子通道（two-pore domain potassium channels，K₂P）是20世纪90年代发现的一类钾离子通道亚家族，其中TREK-1是研究最为广泛的一种K₂P亚型。TREK-1广泛存在于机体内，特别是在中枢神经系统中高表达，它的主要作用是控制细胞兴奋性并维持膜电位低于去极化阈值，因此参与调节多种生理和病理过程。TREK-1也是多种疾病潜在的药物作用靶标，很多已上市药物可影响TREK-1的功能，但目前缺少特异性的TREK-1调节剂和以TREK-1为靶点的药物。本文在介绍TREK-1的结构、分布以及调控的基础上，重点介绍近年来TREK-1在神经保护、癫痫、抑郁以及麻醉等方面的药理学研究进展和相关的TREK-1调节剂的研究现状。

高血压是心血管疾病中最常见的疾病，近年来研究发现，压力感受器传入活动减少可能是高血压最主要的诱发因素。压力感受器初级传入神经的胞体位于结状神经节（nodose ganglion，NG），NG中的离子通道和受体会影响压力感受器敏感性以及神经元的兴奋性进而影响血压调节。本文重点就NG神经元中的离子通道、受体和其他蛋白分子通过调节压力感受器反射敏感性进而影响血压的研究进展进行综述。

血管内壁的内皮细胞不仅在机体组织的氧气和营养供给方面发挥着重要作用，还与血管内皮生长因子共同驱动了新血管的生成，在肿瘤等疾病的血管新生中发挥重要作用。血管内皮细胞通过代谢重塑满足肿瘤血管新生过程对物质和能量的需求，其中葡萄糖代谢、氨基酸代谢和脂肪酸代谢等多条代谢途径对肿瘤血管新生都有不同的贡献。近年来，随着对肿瘤代谢研究的日趋深入，针对内皮细胞代谢的研究也引起了人们关注。本文综述了内皮细胞代谢的研究进展，重点阐述了肿瘤血管新生过程中的肿瘤微环境中内皮细胞发生的代谢重塑特点，希望为针对肿瘤血管新生的治疗提出新思路。

葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma，UM）是成人眼部最常见的恶性肿瘤，恶性程度极高，且目前尚无有效治疗手段，一旦发生转移生存期仅2~7个月。研究发现83%以上UM存在编码异源三聚体G蛋白的Gαq亚基（GNAQ）或编码异源三聚体G蛋白的Gαq11亚基（GNA11）互斥突变，其中95%以上的GNAQ/GNA11突变是大鼠肉瘤（rat sarcoma，RAS）样结构域209位谷氨酰胺（Q）定点突变为亮氨酸（L）或脯氨酸（P）。突变导致三磷酸鸟苷水解酶（guanine triphosphatase，GTPase）活性丧失并引起G蛋白持续活化。持续活化的G蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）、Rho激酶（Ras homologue，Rho）/Rho相关激酶（Rho associated kinase，Rock）/Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）等信号通路是诱发UM的重要原因，因此靶向GNAQ与GNA11突变可能是治疗UM的全新策略。本文拟从G蛋白结构与功能、G蛋白突变与UM发生、GNAQ/GNA11小分子抑制剂的发现及其在UM中的抗癌活性等角度展开，以期为相关临床及基础研究提供参考。

银屑病是一种常见的、易复发及难根治的慢性免疫性皮肤病，给患者生活带来极大困扰。对银屑病发病机制的深入认识将有助于新药物靶标发现和治疗药物的开发。近年来，"白细胞介素-23/T辅助细胞17（IL-23/Th17）细胞轴"在银屑病发病中的重要作用越来越受到关注，靶向该细胞轴的一些药物也已成功上市用于改善银屑病，获得良好的疗效。本综述围绕"IL-23/Th17细胞轴"系统阐述了参与银屑病发病过程中的多种免疫细胞如树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞的作用，总结了靶向该细胞轴治疗银屑病的多种治疗性抗体。此外，本综述还对目前治疗银屑病的小分子药物也进行了总结。

半乳糖凝集素-3属于半乳糖凝集素家族，是一种广泛分布于人体内的内源性β-半乳糖苷结合凝集素，在细胞的增殖、分化、凋亡、细胞黏附、免疫反应以及信号转导等多种功能中发挥重要作用。越来越多的证据表明，半乳糖凝集素-3参与了呼吸系统多种疾病的发生发展，涉及特发性肺纤维化、肺癌、肺动脉高压和支气管哮喘等疾病。本综述总结并分析了半乳糖凝集素-3在以上几种呼吸系统疾病中的研究进展，以阐明其在呼吸系统疾病中的作用及机制，希望为临床治疗提供新的思路。

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）与肺癌的发病率和死亡率逐年上升，对全球造成了巨大的社会和经济负担。越来越多的研究表明了慢阻肺具有转化为肺癌的潜在趋势，这两种疾病的发病机制具有一定的共同点，但不同机制之间错综复杂。本文综述了慢阻肺和肺癌之间的流行病学联系、分子水平的转化机制及治疗手段。深入探索慢阻肺到肺癌的转化机制及其相关信号通路，有助于阻断慢阻肺发展到肺癌的危险因素，为新药设计和药物治疗提供依据。

近年来胆汁酸（bile acids，BAs）作为信号分子被人们所关注。BAs主要通过核受体法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）和膜受体G蛋白偶联胆汁酸受体5（transmembrane G protein-coupled receptor 5，TGR5）发挥调节糖脂代谢的作用。FXR和TGR5高表达于肠道。本文总结了BAs的合成、循环和调节，以及其激动肝脏FXR、抑制或激动肠道FXR和TGR5对糖脂代谢的影响，进一步从小异源二聚体伴侣（small heterodimer partner，SHP）、成纤维细胞生长因子15/19（fibroblast growth factor 15/19，FGF15/19）、神经酰胺（ceramide）和胰高血糖素样肽1（glucagonlike peptide-1，GLP-1）等相关信号通路阐述了BAs调节糖脂代谢的分子机制，以期为基础和临床研究提供参考。

自噬是真核细胞内广泛存在且特有的降解过程，当细胞处于营养不足、生长因子缺乏或缺氧等各种应激状态时，将启动自噬过程，以维持自身内环境稳定，确保自身进行正常的增殖和分化。目前，国内外针对自噬相关靶点的研究多集中于肿瘤细胞，而与真菌细胞相关的自噬靶点尚处于起步阶段。研究表明，自噬在真菌细胞的生长发育过程及形态学改变方面具有重要作用，提示开展与真菌自噬药靶相关的研究将具有重要意义。本文综述了真菌细胞自噬的信号调节和检测策略，为以自噬相关蛋白为靶点的抗真菌药物筛选提供研究基础。

药用活性分子是药物活性的载体和实施者。研究它们的蛋白作用靶标不但能够阐明其作用机制而且能够加深研究人员对生物体系的理解。本文综述了一些在临床使用的药物分子和在研活性分子的蛋白作用靶标，它们具有抗炎、抗疟、抗肿瘤等生物活性。研究方法侧重于两种化学蛋白质组学方法：基于活性的蛋白质组学分析和细胞热迁移分析。基于活性的蛋白质组学分析利用修饰活性分子后得到的分子探针来了解化合物与靶标之间的相互作用机制，可用于识别小分子的蛋白质靶标。细胞热迁移分析，不必对活性分子进行任何化学修饰，而是利用活性分子与靶标蛋白结合后提高了蛋白的热稳定性，结合定量蛋白质组学方法实现靶标蛋白的发现。这两种方法互为补充，能够有效阐明药用分子的蛋白作用靶标，发现其药效作用机制、揭示其毒性作用机制、发现新型的药用靶标，最终推动药物研发的进程。

活性氧（reactive oxygen species，ROS）是氧的部分代谢物，具有高度反应性，不同浓度ROS对肿瘤的发展具有不同作用。肿瘤细胞的ROS水平较高，抗氧化系统处于高度活化状态，这种独特的生物化学特性为肿瘤药物的开发提供了潜在途径。通过小分子破坏氧化还原平衡的治疗方法能优先杀伤肿瘤细胞。本文概述了基于ROS调控开发抗肿瘤药物主要思路，并按作用机制对代表性药物和研究进展做了重点介绍，从而为围绕ROS调控开发抗肿瘤药物提供借鉴及思路。

雪莲是一种具有广泛药理活性的药用植物，传统医学将其用于治疗风湿性关节炎、感冒咳嗽、痛经以及高原反应。本文将对天山雪莲（Saussurea involucrata，SI）、苞叶雪莲（Saussurea obvallata，SO）、绵头雪兔子（Saussurea laniceps，SL）、水母雪兔子（Saussurea medusa，SM）、星状雪兔子（Saussurea stella，SS）和三指雪兔子（Saussurea tridactyla，ST）的黄酮类、木脂素类、酚醛类、苯丙素类和倍半萜类化合物等多种活性成分进行整理，并对其抗肿瘤、抗炎、抗氧化、促进脂质代谢的药理作用及其相关分子机制进行综述，为将来雪莲的中药化学的研究和药理活性的研究提供参考。

肥胖是高血压、高脂血症、动脉硬化、2型糖尿病以及多种癌症等代谢性疾病的重要诱因，抗肥胖药物一直是新药研发领域的热点。胰脂肪酶（又称三酰基甘油酰基水解酶）负责水解胃肠中50%~70%膳食脂肪，是防治肥胖的一个关键靶点。胰脂肪酶抑制剂可通过降低该酶的水解活性减少消化器官中膳食脂肪的分解和吸收，进而改善肥胖和高脂血症等代谢性疾病的症状。虽然目前临床上已有胰脂肪酶抑制剂（奥利司他）上市，但其长期服用后会出现显著的胃肠道不良反应。因此，有必要研发抑制作用强且安全性好的新型胰脂肪酶抑制剂。近年来，国内外大量研究发现部分中草药提取物及其化学成分能够通过抑制胰脂肪酶达到调节脂质代谢和防治肥胖的效果。本文结合近年来胰脂肪酶抑制剂研发领域的国内外研究进展，着重汇总了具有胰脂肪酶抑制效应的中药提取物及其化学成分，并对其抑制效应和抑制机制等进行了归纳总结。此外，作者还对该领域面临的挑战和未来降脂药物的研发方向进行了展望。上述信息不仅有助于药物化学家从中药化学成分中发现强效的胰脂肪酶抑制剂进而用于肥胖防治药物的研发，同时也为中草药及其制品防治肥胖及肥胖相关代谢性疾病提供了新思路和启示。

中药是中医基础理论指导下用以防病治病的药物，为中华民族的繁荣昌盛做出了巨大的贡献。然而，中药植化成分极为复杂，各成分的含量差异较大，药效物质基础不明已经成为制约中药现代化的瓶颈。液质联用技术拥有色谱的高分离性能和质谱高灵敏度的特点，已被广泛用于天然药物的分析，极大地推动了中药研究的发展。许多研究围绕植化成分的全面表征，通过质谱裂解规律的研究及不同质谱技术的整合，建立了快速、准确、系统的分析中药化学成分的新方法和新策略，为中药的质量控制和资源合理利用奠定了研究基础。

天然产物作为一个巨大的资源宝库，已成为现代药物研发的重要源泉。天然产物活性成分筛选技术的提高，对缩短研究周期、降低研发成本、提高筛选效率、加快新药研发进程十分关键。本文就近年来以色谱分离技术为基础的柱前、柱上和柱后3种活性化合物筛选技术及其应用进行了简要综述，以期为天然产物中活性成分的高效筛选提供一定参考。

金属有机框架（metal-organic frameworks，MOFs）是由有机配体与金属离子通过配位键形成的多孔结晶性聚合物，具有可调控的周期性孔道结构、大比表面积以及易于功能化修饰等优点，在气体储存/分离、催化、传感、生物成像和药物递送等领域得到了广泛应用。近些年，MOFs在疾病诊断和治疗方面，展现出了较大优势。本文综述了MOFs在生物传感、细胞成像、体内成像、药物递送等领域中的应用，探讨了MOFs在生物医药应用中仍存在的一些问题，并展望了解决方法，为设计新型疾病诊断和治疗方法提供参考。

肿瘤微环境的复杂性为肿瘤靶向递药带来挑战的同时也赋予其一定的机遇。一方面，通过利用肿瘤微环境的特征信号为刺激源，构建各种各样的响应性递药系统，可实现药物在肿瘤部位的靶向递送；另一方面，肿瘤部位异质的新生血管和异生的胶原等所引起的较高的固体瘤压力及肿瘤间质压等成为药物递送的巨大障碍，极大地降低了递药系统的递送效率。许多研究致力于通过调节肿瘤微环境，使其更利于药物在肿瘤部位的递送。本文综述了基于肿瘤微环境响应性纳米递药系统的设计及调节肿瘤微环境以提高肿瘤靶向递送效率的最新进展，并对其中存在的问题及未来的发展进行讨论。

强心苷是一类对心脏具有显著生理活性的甾体苷类化合物，曾有多个品种获批用于治疗心力衰竭和心房颤动。近年来的研究发现，强心苷可明显抑制肿瘤细胞增殖，并对人源肿瘤表现出一定的选择性。但普遍存在的水溶性差、毒副作用大等问题限制了其在抗肿瘤领域的转化应用。通过现代制剂技术和治疗方案，改变药物的体内动力学与组织分布，降低强心苷用量和毒副作用，是解决强心苷成药性问题的有效策略。本文就强心苷在抗肿瘤方面的发展历程和作用机制进行归纳，重点对其近年来新型制剂领域的研发进展进行综述，并对未来的研究方向进行展望。

外泌体是由天然脂质双层构成，直径在40~100 nm的盘状囊泡。大多数细胞可产生外泌体，在生理和病理过程中发挥重要作用，影响信号通路、细胞间通讯、肿瘤进展和分子转移。外泌体具有免疫原性低、天然稳定性好、半衰期长、传递率高和能穿越血脑屏障等特点，可以作为药物传递的良好载体。本文介绍了外泌体作为药物递送载体，在脑部疾病，如中枢神经系统退行性疾病、脑肿瘤和脑血管疾病等治疗中的研究进展。

糖尿病以高血糖为特征，源于胰岛素缺乏或抵抗，或两者兼有。胰岛素在糖尿病治疗中占据着不可替代的地位。皮下注射是胰岛素的主要给药途径，但患者依从性差，而且存在诸多不良反应。口服胰岛素更安全、更便捷，始终是人们探寻的"圣杯"，但由于胰岛素自身的理化性质与体内的吸收屏障，很难达到理想的生物利用度。故本文综述了阻碍胰岛素口服给药的各种吸收屏障，以及近年来在创新药物制剂和生物材料驱动下，胰岛素口服给药领域开展的各种尝试和取得的研究进展。

CRISPR/Cas系统是现阶段应用最广泛的基因组编辑工具，但由于其激活同源重组进行DNA修复的效率低且存在脱靶效应，严重限制了该工具在基因治疗方面的应用。碱基编辑是一种基于CRISPR/Cas系统的基因编辑新策略，其工作原理是利用其结合的碱基脱氨酶精确编辑目标DNA或RNA上一小段窗口内的核苷酸。碱基编辑系统包括胞嘧啶碱基编辑系统（CBEs）和腺嘌呤碱基编辑系统（ABEs），可以分别实现碱基对C·G到T·A和A·T到G·C的转换。碱基编辑系统作用过程中不依赖于DNA双链断裂的发生，无需引入供体DNA，并因其高效性及特异性已被广泛应用于遗传性疾病治疗的研究中。本文综述了近年来碱基编辑系统的发展历程和在遗传性疾病治疗中的潜力，并对其作为基因治疗药物的发展前景进行了展望。

药用活性成分多来源于药用植物次生代谢产物，是其发挥药效的物质基础。细胞色素P450s（cytochrome P450s，P450s）是一类分布广泛、由超基因家族编码的含血红色素的单加氧酶，在植物的代谢网络中发挥重要作用。本文以熟知的几类药用植物活性成分为对象，对其生物合成途径中P450相关功能进行介绍，通过对P450在萜类、生物碱、黄酮以及苯丙烷类等常见药用植物活性成分生物合成中的功能进行综述，为药用植物次生代谢产物的生物合成及调控研究提供参考。

葛根素药理活性多样，临床上常用于心脑血管疾病的治疗，但也存在水溶解性差、生物利用度低等问题。结构修饰是改善药物性质的一种重要方法，基于酶法合成的生物催化因其高选择性而成为葛根素结构修饰的主要途径之一。迄今为止，生物催化可以实现葛根素的酰化、糖基化和羟基化等修饰，已开发出多种水溶解性和生物利用度得到改善的活性葛根素衍生物。本文以修饰基团为导向，综述了将全细胞和工具酶作为生物催化剂获得葛根素衍生物的研究进展，以期为葛根素类药物的进一步合成、开发提供新思路。

为了寻找有效的阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）血液生物标志物，本研究采用非标记液相色谱-串联质谱技术对AD患者和健康对照受试者（healthy control subjects，HC）的血清进行比较蛋白质组学分析，成功鉴定到387个蛋白，其中61个蛋白是显著变化的。基因本体（gene ontology，GO）富集分析结果显示，一些与AD发病有关的GO功能条目在差异蛋白中显著富集，包括胆固醇和脂质代谢、炎症反应、凝血和止血过程以及免疫反应等生物学过程。因此，根据上述结果和蛋白在8个比较组中含量变化的一致性程度，共选取了18个蛋白作为AD候选生物标志物。蛋白-蛋白相互作用结果提示这18个蛋白与淀粉样β（A4）前体蛋白[amyloid beta（A4）precursor protein，APP]都具有直接或间接的作用，因此，推测这些蛋白表达水平或功能的改变可能会影响淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）代谢和参与AD的发生，具有成为AD血液生物标志物的潜能。

本文以原代培养的大鼠海马星形胶质细胞为研究对象，探讨布比卡因（bupivacaine）抑制谷氨酸诱导的海马星形胶质细胞内钙升高的机制。运用免疫荧光技术确定代谢型谷氨酸受体（mGluR5受体）在神经元和星形胶质细胞上的表达情况；利用钙离子成像技术，观察布比卡因和mGluR5受体拮抗剂2-甲基-6-（苯乙炔）吡啶盐酸盐[2-methyl-6-（2-phenylethynyl）-pyridine，MPEP]对谷氨酸诱导的大鼠海马神经元和星形胶质细胞胞内游离钙（intracellular free Ca²⁺concentration，[Ca²⁺]_i）变化的影响；观察布比卡因对mGluRs（mGluR1/5）受体激动剂（RS）-3，5-二羟基苯基甘氨酸[（RS）-3，5-dihydroxyphenylglycine，DHPG]及mGluR5受体特异性激动剂2-氯-5羟苯基甘氨酸钠盐[（RS）-2-chloro-5-hydroxyphenylglycine sodium salt，CHPG]诱导的大鼠海马神经元和星形胶质细胞[Ca²⁺]_i变化的影响。动物实验已获得河北医科大学实验动物伦理委员会批准。结果显示，神经元和星形胶质细胞上mGluR5受体表达丰富；300 μmol·L^-1布比卡因可抑制1 mmol·L^-1谷氨酸诱导的星形胶质细胞[Ca²⁺]_i的升高（P < 0.01）；10 μmol·L^-1 MPEP完全抑制了1 mmol·L^-1谷氨酸诱导的星形胶质细胞[Ca²⁺]_i的升高（P < 0.01），而对神经元[Ca²⁺]_i升高反应的抑制率仅为10%~20%；300 μmol·L^-1布比卡因可完全抑制50 μmol·L^-1 DHPG介导的星形胶质细胞[Ca²⁺]_i升高的反应（P < 0.01）；布比卡因浓度依赖性地抑制CHPG诱导的星形胶质细胞[Ca²⁺]_i的升高，IC₅₀约为100 μmol·L^-1。以上研究结果表明，布比卡因通过作用于星形胶质细胞上的mGluR5受体抑制谷氨酸介导的海马星形胶质细胞[Ca²⁺]_i升高的反应。

探讨小白菊内酯（parthenolide，PTL）通过靶向c-myc基因G-四链体抑制乳腺癌细胞增殖和迁移。采用表面等离子共振法和荧光共振能量转移法研究小白菊内酯与G-四链体的结合能力和热稳定能力；RT-PCR和Western blot实验检测PTL对c-myc蛋白转录和表达水平的影响；MTT和细胞划痕实验检测PTL对MCF-7细胞增殖和迁移的影响。结果表明，PTL对c-myc G-四链体有较好的结合和稳定能力，结合K_D为13.1 μmol·L^-1；对乳腺癌细胞MCF-7作用24、48和72 h的半数抑制浓度分别为21.3、14.5和9.1 μmol·L^-1；且PTL可以有效抑制MCF-7细胞的迁移。PTL通过靶向c-myc G-四链体抑制肿瘤细胞中c-myc基因的转录和表达，进而抑制乳腺癌细胞增殖和迁移。

本研究采用痤疮丙酸杆菌（Propionibacterium acnes，P.acnes）和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导小鼠急性肝损伤模型，研究扶正养肝合剂（Fuzheng Yanggan Fomula，FYF）缓解急性肝损伤的作用及机制。通过建立P.acnes/LPS小鼠急性肝损伤模型，考察FYF对小鼠血清中谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）和白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）含量，以及肝组织中丙二醛（malonaldehyde，MDA）、抗氧化能力指数（oxygen radical absorbance capacity，ORAC）和谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平；应用免疫印迹法检测肝脏Nod样受体蛋白3（Nod-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体相关通路中NLRP3蛋白、半胱天冬酶募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC）、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1（cysteinyl aspartate specific proteinase-1，caspase-1）和IL-1β蛋白水平；应用苏木素-伊红（hematoxylinendash-eosin，HE）染色和免疫组化实验方法检测肝脏切片病理学变化和炎症情况；应用末端脱氧核苷酸转移酶标记（terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling，TUNEL）方法检测肝脏切片细胞凋亡情况。动物福利和实验过程均遵循暨南大学动物伦理委员会的规定。实验结果显示，FYF能够缓解P.acnes/LPS诱导的急性肝损伤小鼠肝组织病理损伤和炎症细胞浸润，降低其血清中ALT、AST和IL-1β含量，同时抑制MDA产生，升高ORAC及GSH水平，下调caspase-1和IL-1β蛋白水平。上述研究结果表明，FYF通过抑制NLRP3炎症小体通路的激活，缓解P.acnes/LPS诱导的小鼠急性肝损伤，可为肝损伤疾病的预防和治疗提供理论依据和新的药物作用靶点。

本文探索了四嗪生物正交点击-释放反应对多肽化合物的碳端释放效率，并尝试了其在固相合成中对多肽进行功能化修饰及温和切除上的应用。设计合成了13个反式环辛烯多肽衍生物，与四嗪发生生物正交反应后，多肽1 h释放率为90.0%~97.7%。该策略对多肽侧链官能团及肽链长度具有良好兼容性，扩大了四嗪生物正交点击-释放反应的应用范围。同时，设计合成新颖的双功能化反式环辛烯分子，在固相树脂上实现了对活性肽GIRLRG的荧光修饰，并利用四嗪点击-释放反应温和切除，为多肽的固相修饰、释放策略提供了新思路。

近年来，侵袭性真菌感染的发病率和死亡率不断上升，迫切需要研发具有新型作用模式的抗真菌药物。靶向毒力因子是一种新的抗真菌药物发现策略。分泌型天冬氨酸蛋白酶2（SAP2）是一种毒力因子，是一种新兴的抗真菌靶点。然而，发现小分子SAP2抑制剂仍然是一个重大的挑战。本研究从前期筛选得到的三嗪类小分子SAP2抑制剂A12入手，经合理设计和结构优化后，化合物的SAP2抑制活性显著提高，并对其构效关系进行总结。其中化合物8a和8c在白念珠菌感染的体内模型中表现出良好的抗真菌活性。并且，该类化合物（8a和8b）对于真菌生物被膜具有较好的抑制作用。因此，三嗪类小分子SAP2抑制剂是一类具有研究前景的新型抗真菌先导化合物。

综合利用硅胶、凝胶柱色谱及半制备HPLC等分离技术，对中国南海西瑁岛的脆灯芯柳珊瑚Junceella fragilis Ridley的丙酮提取物进行化学成分的研究，共分离得到6个化合物。根据其理化性质和各种波谱数据分析，分别鉴定为：fragilide Y（1）、fragilide D（2）、胆甾醇（3）、过氧化麦角甾醇（4）、2'-脱氧胸腺嘧啶核苷（5）和cis-thyminenol（6）。其中化合物1为新的briarane型二萜；生物活性结果表明，化合物1~6均未表现明显的抗炎及肿瘤细胞毒性作用。

前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，严重威胁男性身体健康。已有研究表明，锌离子的存在会抑制前列腺癌细胞的生长。此外，对癌症的光热治疗因其精确度好，治疗效率高，受到越来越广泛的关注。在本研究中，制备了锌离子负载的黑磷纳米片（BP-Zn），评价了该系统对人前列腺癌细胞（PC-3）的光热治疗效果，还评价了锌离子对PC-3细胞的抑制效果，证明了锌离子对于PC-3的毒性具有浓度和时间依赖性。此外，从体外治疗中可以看出，锌离子辅助下黑磷光热治疗效果优于单独黑磷的光热治疗效果。本研究进一步探讨了BP-Zn在体内的治疗效果，结果再次证实，锌离子和BP的联合光热治疗具有优异的抗肿瘤效果。所有动物实验均经过清华大学深圳国际研究生院动物伦理委员会批准。

本文基于生物配位化合物和仿生金属蛋白的概念，将组氨酸修饰的光敏剂功能化序列与锌离子配位，形成仿生金属纳米粒（nanoparticles，NPs）。NPs在高谷胱甘肽（glutathione，GSH）和低pH值的肿瘤微环境条件下可被降解释放，进而实现肿瘤光动力学治疗。通过检测NPs的粒径、电势、紫外吸收和荧光吸收对其进行结构性质表征，应用单线态氧绿色荧光探针（single oxygen sensor green，SOSG）试剂盒检测NPs体外单线态氧的产生，以小鼠乳腺癌细胞4T1为研究对象，考察NPs的亚细胞器分布和细胞毒性等。研究结果表明，NPs具有良好的分散性和稳定性，结构均一，粒径约为165 nm，具有肿瘤微环境响应性，能有效抑制4T1细胞活性，诱导细胞凋亡。本研究表明，基于组氨酸和锌离子配位的仿生纳米药物具有良好的生物相容性和小鼠乳腺癌细胞毒性，该组装配位策略可为开发新型智能纳米药物带来新思考。

本研究设计了一种主动稳定包载维替泊芬（verteporfin，BPD）的新生血管及肿瘤靶向阳离子脂质体（cationic liposome with drug active-loaded in lumen，CLL），并对其体内外理化性质进行探究。采用醋酸钙梯度法对光敏剂BPD进行主动包载，并通过后插法加入阳离子脂质（2，3-二油酰基-丙基）-三甲胺[（2，3-dioleoy-loxy-propyl）-trimethylammonium，DOTAP]成功制备CLL。体外表征结果显示，CLL粒径约100 nm，电位在28 mV左右，体外稳定性较被动载药制剂显著增强。此外，包载于脂质体内腔的BPD通过分子间荧光共振能量转移（homo-FRET）可在递送过程中关闭光敏效应，使光毒性降低。细胞摄取及毒性实验结果证明，正电荷靶向可显著提高血管内皮细胞及肿瘤细胞中药物摄取量，CLL光动力药效显著增强。体内实验结果显示，相比于被动载药制剂，CLL血浆清除速率降低且在肿瘤中特异性蓄积增强。离体组织定量结果显示，CLL在正常组织中分布少，有利于提高其体内安全性。动物实验均按照北京大学医学部实验动物伦理委员会及国际动物实验的指导原则进行。上述实验结果说明，本研究成功构建了新型阳离子靶向脂质体，克服了被动载药制剂在肿瘤治疗中的局限性，使其光动力疗效显著提高。

竹黄是我国一种重要的药用真菌资源，其主要活性成分竹红菌素类化合物已作为天然光敏剂广泛应用于食品、医药、农药等领域，其中竹红菌素软膏已用于临床。然而作为一种珍稀易危的物种，野生竹黄的资源非常有限。而竹红菌素结构复杂化学合成成本高，因此亟待一种有效的方法在保护竹黄野生资源的同时合理利用其药用价值。本文即采用合成生物学技术来获取竹黄中的主要活性成分，以期摆脱对野生资源的依赖。通过对竹黄菌Shiraia sp.cfcc 84681的全基因组进行细致的生物信息学分析，从中挖掘到一条竹红菌素生物合成的候选基因簇hpc；并成功构建了该基因簇的异源表达系统，获得一株产竹红菌素类化合物的重组菌株。该菌株主要产竹红菌甲素和异竹红菌甲素，这与野生竹黄提取物的主要成分基本一致。本研究有望为解决野生竹黄的资源短缺问题提供一种新的有效途径。

近红外Ⅱb区（near-infrared-Ⅱb，NIR-Ⅱb，1 500~1 700 nm）荧光因长发射波长，在穿透生物组织时可显著降低光散射及组织自发荧光的干扰，实现更深层影像及更高的空间分辨率。采用硫化铅（PdS）制备了一种NIR-Ⅱb荧光量子点（quantum dots，QDs）。通过控制PbS核的大小调整PbS QDs的发射波长，并采用阳离子交换法生成硫化镉（CdS）壳层，合成核壳结构的PbS/CdS量子点（core/shelled lead sulfide/cadmium sulfide quantum dots，CSQDs）。通过对CSQDs表面进行聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）修饰，提高CSQDs在水溶液中的稳定性。经PEG修饰的CSQDs（PEG-CSQDs）荧光发射峰为~1 550 nm，量子效率为7.2%。动物实验经复旦大学药学院实验动物伦理委员会（IACUC）批准。静脉注射PEG-CSQDs 2 h后，可实现对小鼠荷CT26-Luc原位结肠癌模型肿瘤区域清晰的NIR-Ⅱb荧光成像。原位肿瘤与周边正常组织的荧光信号强度比为42.3，转移肿瘤与周边正常组织的荧光信号强度比为22.3。可检测原位瘤的尺寸为3.4 mm×2.5 mm，转移瘤的尺寸为1.2 mm×0.9 mm，并能够准确地指导手术切除肿瘤。本研究所制备的PEG-CSQDs为结肠癌的早期诊断和指导手术切除提供了新方法。