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2019年, 第54卷,第1期  刊出日期:2019-01-12
    专题报道:促进难溶性药物溶出
  • 章溢, 崔天, 李姝璇, 饶义琴, 胡海燕
    药学学报. 2019, 54(1): 1-7. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0933

    作为低溶解性/高渗透性的BCS Ⅱ类药物,提高溶解度被认为是提高其口服吸收的重要途径。近期的研究表明,采用某些制剂手段提高药物溶解度的同时会极大地降低其渗透性,继而影响药物的口服吸收。由于药物渗透性与膜/水分配系数相关,后者又受溶解度的影响,从而使药物溶解性和渗透性存在独特的关联性。采用制剂手段增加BCSⅡ类药物溶解度的同时倘若不考虑其对药物渗透性的影响,将难以实现药物最佳口服吸收的最大化。本文综述了常用制剂策略,如环糊精包合物、表面活性剂、混合潜溶剂和固体分散体等增加药物溶解度的同时对药物渗透性的影响,并评述了以上策略中新技术的运用及转运蛋白的影响,以期为以提高口服吸收为目的的制剂设计、辅料筛选和研究方法提供依据。

  • 专题报道:促进难溶性药物溶出
  • 刘调调, 杨白雪, 郭瑛玉, 陈娜, 李三鸣
    药学学报. 2019, 54(1): 8-13. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0940

    通过测定不同配比的十二烷基三甲基溴化铵(DTAB)和Tween 80的临界胶束浓度(CMC)、摩尔增溶比(MSR)和姜黄素(Cur)在碱性水溶液(pH 13)及表面活性剂复配碱性溶液中的降解速率(k)来考察表面活性剂的复配对姜黄素的增溶及保护作用。结果显示,单独使用Tween 80时,增溶能力强但稳定性差;单独使用DTAB时,稳定性好但是增溶能力差;二者以不同的比例复配后稳定性均增强,当DTAB摩尔分数为0.4时,稳定性最好,虽然此时增溶能力不是最好,但是相比于单独使用DTAB,MSR增加了1.7倍。表面活性剂复配在增加溶解度的同时还能增加稳定性,此外,表面活性剂复配具有用量少、毒性小等优点,值得推广。

  • 专题报道:促进难溶性药物溶出
  • 宋航, 高利芳, 付强, 王珏, 何仲贵
    药学学报. 2019, 54(1): 14-21. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0958

    螺内酯属于生物药剂学分类系统第Ⅱ类药物,溶解性差,口服生物利用度低。因此,本文采用溶剂法制备螺内酯固体分散体,以提高其水溶解性。基于体外溶出实验对螺内酯固体分散体进行处方优化;采用差示扫描量热法、X射线衍射法和傅里叶转换红外光谱法,确定药物在载体材料中的物理状态和药物与载体材料之间可能存在的相互作用;最后,通过影响因素试验,明确影响螺内酯固体分散体稳定性的关键因素。结果表明,在以Soluplus和HPMC-E5为载体的固体分散体中,药物均以无定型态存在,且药物与载体之间均存在氢键相互作用。因此,其体外溶出速度显著提高。影响因素试验表明,以Soluplus为载体的固体分散体,其物理稳定性优于以HPMC-E5为载体的固体分散体。因此,通过溶剂法制备螺内酯-Soluplus固体分散体可以提高其体外溶出速度和物理稳定性。

  • 专题报道:促进难溶性药物溶出
  • 宋莎, 俞洪珍, 朱春柳, 段年秀, 俞淼荣, 凌云, 甘勇
    药学学报. 2019, 54(1): 22-28. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0939

    环孢素A(cyclosporine A,CsA)水溶性差,制约了其口服吸收。本文制备了CsA/Soluplus/SDS复合物,其水化后可形成CsA/Soluplus/SDS过饱和胶束(CsA/Soluplus/SDS supersaturated micelles,CSS-SM);并进一步制备了CSS-SM渗透泵片(CSS-SM-T)。CSS-SM粒径为156 nm,CsA包封率和载药量分别为89.0%和17.5%。CSS-SM-T在体外具有零级释药特征。Beagle犬药动学实验(动物实验均按照中国科学院上海药物研究所实验动物管理和使用委员会的相关要求进行)表明:CsA普通渗透泵片口服几乎无吸收;与市售制剂新山地明软胶囊相比,CSS-SM-T口服生物利用度虽略有下降[相对生物利用度为(85.1 ±47.4)%],但血药浓度波动小,在体内呈明显缓释特征,预示毒性更低。因此,CSS-SM-T为难溶性药物口服缓控释制剂的设计开发提供了一种新的研究思路。

  • 专题报道:促进难溶性药物溶出
  • 吴碧湲, 周奕先, 潘昕, 权桂兰, 吴传斌
    药学学报. 2019, 54(1): 29-35. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0826

    本研究的目的是合成生物相容性优良的新型多孔材料γ-环糊精金属有机骨架(γ-cyclodextrin metal-organic framework,CD-MOF),并探究其作为药物载体改善难溶性药物体外释放行为。通过γ-环糊精与钾离子的分子自组装效应堆积形成骨架结构,并调控晶体的生长速率,得到不同粒径的CD-MOF。以难溶性药物二氟尼柳(diflunisal,DIF)为模型药物,利用浸渍法将药物装载至CD-MOF的孔道。采用扫描电镜、粉末X-射线衍射、N2吸附-解吸附、傅里叶红外光谱和热重分析等方法对不同尺寸多孔材料进行表征,并考察载体的细胞毒性和提高难溶性药物溶出速率的能力。实验结果表明,合成的CD-MOF呈孔道多样的立方体形貌、粒径均一、比表面积大和细胞毒性小。药物负载前后载体的形貌和晶型均未改变,难溶性药物二氟尼柳的溶解度和溶出速率显著提高。

  • 专题报道:促进难溶性药物溶出
  • 张宁, 刘洋, 李晔, 胡平
    药学学报. 2019, 54(1): 36-40. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0876

    青蒿素及其衍生物已被证明具有抗结核菌活性,但其在水中的低溶解度影响了其药效及适用剂型的制备。本研究设计合成了一个新型的青蒿素衍生物,通过琥珀酸将精氨酸链接到青蒿素分子上,既解决了青蒿素溶解度低的问题,又进一步利用精氨酸对细菌细胞壁的扰乱作用,增强了细菌对精氨酸所携带青蒿素的摄取,从而提高了青蒿素的抗菌效果。结果显示,与青蒿素原型药物相比,合成的青蒿素衍生物A-2A-3在水中的溶解度提高了约19.8~27.8倍。体外细胞毒性证明,质量浓度为1 mg·mL-1的化合物A-3对人白血病单核巨噬细胞无明显细胞毒性。体外抗结核菌实验表明,目标化合物A-2A-3最低抑菌浓度(MIC)分别为20和10 μg·mL-1,相对青蒿素提高了5~10倍。细胞内抑菌实验表明,A-3在较低浓度(100和200 μg·mL-1)下就可显著抑制THP-1巨噬细胞的胞内细菌生长(P < 0.05或P < 0.01),其作用强于100 μg·mL-1青蒿素(P < 0.05)。说明A-3是具有成药潜力的抗结核先导化合物。

  • 专题报道:促进难溶性药物溶出
  • 沈佩亚, 窦海涛, 钱帅, 张建军, 高缘
    药学学报. 2019, 54(1): 41-47. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0786

    本文研究了烟酰胺(nicotinamide,NIC)对难溶性药物布洛芬(ibuprofen,IBU)的增溶作用,并通过络合模型,结合荧光淬灭、拉曼光谱等分析络合物的形成机制。结果表明,NIC可显著提高IBU的溶解度,且随着NIC浓度的增加,IBU的溶解度也随之增大,呈现Ap型络合曲线,其络合常数K1:1K1:2分别为0.24和4.00。荧光光谱表明,随着NIC浓度的增加,IBU所产生的荧光逐渐减弱,呈现明显的荧光淬灭现象,结合拉曼光谱分析可能是由于IBU分子中的苯环与NIC分子中吡啶环之间产生偶极-偶极作用力,形成水溶性络合物,使IBU溶解度显著增加。

  • 专题报道:促进难溶性药物溶出
  • 殷一凡, 李卓越, 李慧, 郭阳, 张强, 张烜
    药学学报. 2019, 54(1): 48-53. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0512

    考察氟灭酸(flufenamic acid,FFA)对索拉非尼纳米骨架给药系统[sorafenib loaded nanomatrix drug delivery system(MSNM@SFN)]中索拉菲尼(sorafenib,SFN)的溶解度、溶出度和体内药动学行为的影响。先制备MSNM@SFN,再与FFA物理混合,制备索拉菲尼纳米骨架给药系统联合氟灭酸(MSNM@SFN&FFA),考察MSNM@SFN&FFA中SFN的溶解度、溶出度和大鼠体内药动学行为,并与前期MSNM@SFN的相应数据进行比较,以确定FFA对MSNM@SFN中SFN的溶解度、溶出度和体内药动学行为的影响。动物实验动物实验均按照国际动物实验指导原则进行并被北京大学医学部实验动物中心伦理学委员会批准。结果表明,与MSNM@SFN相比,MSNM@SFN&FFA中SFN的溶解度、溶出度和大鼠体内药动学行为等无明显改变,说明MSNM@SFN与FFA混合后,FFA对SFN在MSNM@SFN中的溶解度、溶出度以及大鼠体内生物利用度等都无显著影响,为后续两药联用的制剂研究提供科学依据。

  • 专题报道:促进难溶性药物溶出
  • 赵大川, 邱妤涵, 崔文霞, 郝杰敏, 赵海霞, 潘伟, 曹伟, 邱宏春, 田芸, 蔡文健, 杭太俊, 郭晓迪
    药学学报. 2019, 54(1): 54-60. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0865

    药物的溶解度既是开发药物口服固体制剂满足漏槽条件、有区分性的体外溶出度方法的基础,也是影响药物体内外相关的重要因素。本文测定了盐酸奈必洛尔在不同pH、不同卤盐及不同盐浓度下的溶解度。在pH 5.0~1.0内,盐酸奈必洛尔的溶解度随着pH值降低而降低、且随着加入的NaCl、NaBr和NaI浓度升高而降低。在酸性介质中,盐酸奈必洛尔的溶解度高于漏槽条件的下限。加入适量的盐可使盐酸奈必洛尔的溶解度降低到漏槽条件的下限。通过检测研发阶段的仿制药处方的溶出度,发现漏槽条件下限的介质有区分性,且与空腹条件下的体内数据有一定的相关性(体内生物等效性试验方案获得伦理委员会审查批准)。

  • 专题报道:促进难溶性药物溶出
  • 饶义琴, 李姝璇, 李彭宇, 章溢, 胡海燕
    药学学报. 2019, 54(1): 61-65. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-1005

    环糊精增加难溶性药物溶解度的同时可降低药物渗透性,从而部分甚至完全抵消溶解度增加对药物口服吸收的贡献。环糊精包合物体系中若加入能与药物争夺环糊精结合位点的竞争剂,则可通过增加体系中游离药物浓度而提高药物渗透性。本文基于药物渗透性强则细胞摄取增强的原理,拟建立环糊精包合物竞争剂的体外快速筛选方法。采用相平衡溶解度法测定药物与羟丙倍他环糊精(hydroxypropyl-beta-cyclodextrin,HPCD)的包合常数。选择包合常数大的桂利嗪(cinnarizine,CN)为竞争剂,包合常数小的香豆素6(coumarin 6,C6)和9-十八烷基小檗碱(9-octadecane berberine,BD)为模型药物。考察向C6和BD的HPCD溶液中加入不同浓度CN后,HPCD溶液中C6和BD溶解度的变化,以及Caco-2和A549细胞对HPCD包合物体系中C6和BD的摄取情况。结果显示,CN浓度依赖性地增加了细胞对C6和BD的摄取,延长平衡时间后,还降低了HPCD溶液中C6和BD的溶解度。这是因为CN竞争性地争夺药物与HPCD的结合位点,将药物置换出来增加了体系中游离药物的浓度。本文采用体外细胞摄取验证了竞争剂CN增加包合物药物渗透性(细胞摄取)的能力,该方法可用于药物-环糊精包合物竞争剂的初步筛选。

  • 综述
  • 殷琳, 陈熙, 杨秀颖, 杜冠华
    药学学报. 2019, 54(1): 66-72. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0610

    G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCR)是一类存在于细胞膜表面的受体超家族。随着对GPCR脱敏调节器β-抑制蛋白(β-arrestin)研究的深入,发现GPCRs激活后不仅能通过G蛋白依赖途径进行信号的传导,也能通过非G蛋白依赖途径,即β-抑制蛋白通路来调节受体内吞和脱敏,甚至启动一波新的信号传导,由此提出"偏向性传导"的概念,即配体激活受体后能够选择性激活相应的信号通路,使信号沿着特定"偏好"的下游通路继续向下传导,并将与受体结合后能引起偏向性激活的配体称为"偏向性配体"。一般认为,偏向性的产生是因为配体与受体结合方式存在差别,包括受体构象的差异、下游信号蛋白结合位点的差异以及信号蛋白自身构象的差异等。本文就偏向β-抑制蛋白的GPCR信号传导机制以及偏向β-抑制蛋白通路的配体类药物研究进展做一简要综述。

  • 综述
  • 刘洁, 肖红斌
    药学学报. 2019, 54(1): 73-81. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0740

    中药药效物质的阐明是中药现代化的基础,现代色谱技术在中药药效物质研究中发挥着重要作用,极大推动了中药药效物质的阐明。本文结合作者研究工作,主要从分析检测、分离制备及筛选三个层面综述基于色谱技术的中药药效物质研究进展。

  • 综述
  • 李玉斌, 吕超, 张卫东
    药学学报. 2019, 54(1): 82-88. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0796

    天然产物是新药创制的重要来源,其靶点的识别及确证对阐明药物作用机制十分重要。常见的靶点识别和确证方法中,用探针标记天然产物的方法费时费力,可能会降低或改变天然产物的活性。近年来开发的无需对天然产物进行化学修饰的方法,逐渐成为天然产物靶点研究的重要手段。这些方法包括直接法和间接法,其中直接法主要基于蛋白质的亲和性、稳定性等原理,间接法则从生理反应或生化特征的改变推断药物靶点。本文对近年来非标记天然产物的靶点识别和确证研究中采用的方法进行综述,以期为天然产物靶点研究提供参考。

  • 研究论文
  • 牛伟晓, 陈明华, 张娜, 葛茂旭, 鲍云洋, 司书毅, 邵荣光, 何红伟
    药学学报. 2019, 54(1): 89-94. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0705

    肝纤维化是各种慢性因素引起的肝脏损伤后组织修复代偿反应,其进一步恶化会导致肝硬化、肝功能衰竭甚至是肝细胞癌。肝星状细胞的异常活化是肝纤维化发生发展的细胞学基础。化合物pepstatin Pr是从链霉菌CPCC 202950中分离得到的pepstatin A衍生物。本实验目的在于研究pepstatin Pr的抗肝纤维化活性并探索其分子机制。通过给予TGFβ1诱导人肝星状细胞LX-2活化并进行不同浓度的pepstatin Pr处理后,应用磺酰罗丹明B(sulforhodamine B,SRB)比色法检测pepstatin Pr对LX-2细胞的细胞毒性,应用real time PCR和Western blot方法检测pepstatin Pr对COL1A1、α-SMA、组织蛋白酶D(cathepsin D)、TGFβ、Smad以及YAP/TAZ蛋白表达与磷酸化水平的影响。结果显示pepstatin Pr对LX-2细胞无明显细胞毒性,并且可显著降低肝纤维化标志物COL1A1及α-SMA的mRNA和蛋白表达,同时在蛋白水平上抑制cathepsin D、TGFβ1、YAP和TAZ的表达,Smad2的磷酸化水平,以及YAP核转位。综上,pepstatin Pr可通过调控YAP-TGFβ-Smad通路抑制由TGFβ1诱导的肝星状细胞活化,具有良好的体外抗肝纤维化活性。

  • 研究论文
  • 李瑶, 郭盛, 陶伟伟, 于金高, 宿树兰, 段金廒
    药学学报. 2019, 54(1): 95-103. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0647

    研究大枣对巴豆霜胃肠毒性及利尿效应的干预作用。将48只小鼠随机分为空白对照组(control)、巴豆霜低剂量组(0.039 g·kg-1·d-1,CTL)、巴豆霜高剂量组(0.078 g·kg-1·d-1,CTH)、大枣水提液组(9.75 g·kg-1·d-1,JF)、巴豆霜低剂量与大枣配伍组(巴豆霜0.039 g·kg-1·d-1,大枣9.75 g·kg-1·d-1,JFCTL)、巴豆霜高剂量与大枣配伍组(巴豆霜0.078 g·kg-1·d-1,大枣9.75 g·kg-1·d-1,JFCTH),每组8只。各组于给药第9天进行排尿量测定;给药10天后,收集新鲜粪便样品,采用16S rDNA测序的方法研究巴豆霜和大枣配伍前后肠道菌群的变化。所有实验方案均经南京中医药大学动物伦理委员会批准。结果表明,大枣与巴豆霜合用可减缓巴豆霜的快速利尿作用,显著上调单用巴豆霜后下降的血清白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)、胃泌素(GAS)和生长抑素(SS)水平,减轻巴豆霜导致的小鼠小肠组织损伤,并改善其引起的肠道菌群失调。大枣合用低剂量巴豆霜后可使SphingomonasOscillospira的相对丰度显著降低,大枣合用高剂量巴豆霜后致病菌属Bilophila水平降低。本研究表明大枣与巴豆霜配伍应用可在血清免疫指标、肠道运动、肠道损伤、肠道菌群结构等方面表现出一定的配伍减毒作用趋势。此外,大枣尚可减缓巴豆霜的逐水药势,呈现出一定的降效作用。

  • 研究论文
  • 左璇, 罗金雀, 姜新海, 韩小婉, 王潇, 刘鹏, 李依宁, 王瑞海, 许艳妮, 司书毅
    药学学报. 2019, 54(1): 104-110. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0724

    本文旨在高脂喂养的ApoE-/-小鼠模型中研究小檗碱(berberine,BBR)抗动脉粥样硬化的作用及可能的作用机制,为BBR的临床研究打下基础。将7周龄的雄性ApoE-/-小鼠,随机分为对照组(普通饲料)、模型组、BBR组(BBR-L:50 mg·kg-1、BBR-H:150 mg·kg-1)、阿托伐他汀组(5 mg·kg-1)。高脂饲料喂养ApoE-/-小鼠12周建立实验性高脂血症动物模型,同时给予不同剂量的BBR。12周后,分离主动脉进行油红染色,统计各组ApoE-/-小鼠主动脉斑块情况;采用悬液芯片试剂盒检测血清中炎症因子水平;应用试剂盒测定肝脏总胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸的含量,Western blot方法检测肝脏中炎症信号通路相关蛋白以及胆固醇转运相关基因的表达情况。所有动物实验均按照医药生物技术研究所实验室动物管理条例进行。结果表明,与模型组相比,BBR可以显著降低主动脉全长中的斑块面积,抑制血清中促炎性因子IL-1β等的表达,减少肝脏中总胆固醇等的聚积;机制研究结果显示,BBR能显著抑制MAPKs和NF-κB信号通路的活化,显著上调胆固醇代谢调节蛋白LDLR、ABCA1等的表达。总之,BBR能显著抑制高脂饮食喂养的ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块的形成,其作用机制与抑制炎症和降低胆固醇的聚积有关。

  • 研究论文
  • 张明, 李诗良, 朱丽丽, 黄瑾, 赵振江, 李洪林
    药学学报. 2019, 54(1): 111-116. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0823

    本文选择法尼基转移酶(FTase)作为靶标,利用计算机辅助药物设计Schrödinger软件包中Glide v4.0程序进行虚拟筛选,获得了13个结构新颖、具备中等活性法尼基转移酶抑制剂(FTIs)苗头化合物。通过分析代表性化合物8(IC50=2.29 μmol·L-1)和18(IC50=0.41 μmol·L-1)与法尼基转移酶的结合模式,本文发现化合物818并未和Zn2+鳌合,说明抑制剂中极性官能团与Zn2+是否鳌合并未对酶抑制活性起到决定性作用。通过分析代表性化合物的预测结合模式与构效关系,本文发现的法尼基转移酶抑制剂(FTIs)苗头化合物仍具有改造空间,为进一步的结构优化并获得高活性和高选择性抑制剂奠定基础。

  • 研究论文
  • 齐欢, 马正, 薛正莲, 阮海宁, 高美越, 张辉, 俞晓平, 王继栋
    药学学报. 2019, 54(1): 117-121. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0974

    采用硅胶色谱、凝胶色谱及液相色谱分离纯化一株利福霉素抗性突变菌Streptomyces sp.HS-NF-1046R发酵物中的次级代谢产物,通过波谱技术鉴定了3个化合物:3-hydroxyl-2-N-propionyl-anthranilamide(1)、2,3-dihydro-8-hydroxy-2,2-dimethyl quinazolin-4-(1H)-one(2)和2-aminobenzamide(3),其中12是新化合物。通过SRB法评价新化合物的细胞毒活性,化合物12对人肺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG2、人结肠癌细胞HCT-116和白血病细胞K562的IC50值均大于100 μmol·L-1,未表现出明显的细胞毒性。

  • 研究论文
  • 于传飞, 曹兴军, 王文波, 倪海晴, Amy Y GUO, 王兰
    药学学报. 2019, 54(1): 122-129. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0574

    抗体药物目前已成为治疗自身免疫性疾病及肿瘤等多种疾病的重要创新药物。以IgG4为框架开发的抗体药物面临的挑战之一是野生型IgG4的铰链区不稳定,容易发生铰链区Fab臂交换现象。将IgG4分子的铰链区序列-CPSC-(野生型IgG4)改构成-CPPC-(改构型IgG4)是降低铰链区交换和提高IgG4类分子稳定性的有效手段。信迪利单抗(sintilimab)是用于肿瘤免疫治疗的全人源抗PD-1抗体,采用IgG4分子框架并对其铰链区序列进行了改构(S228P)。利用LC-MS检测方法从体外(PBS和人血清)到动物体内(SCID小鼠)对改构后的铰链区稳定性进行了评估。结果表明,LC-MS作为一种简便快速的方法可以有效地检测体外和体内IgG4分子的Fab臂交换反应,经IgG4分子改构后的信迪利单抗结构稳定,避免了Fab臂的交换现象。

  • 研究论文
  • 邹叶廷, 徐金娣, 龙芳, 张业清, 李松林
    药学学报. 2019, 54(1): 130-137. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0670

    本研究采用超高效液相色谱串联四级杆飞行时间质谱法(UPLC-QTOF-MS/MS)对茯苓乙醇提取物与后续乙酸乙酯萃取物中三萜酸类成分的化学一致性进行评价。通过全扫描高分辨质谱数据分析,对茯苓的乙醇提取物和后续乙酸乙酯萃取物中的化学组成进行定性比较,结合文献及对照品数据对照,共鉴定出23个主要三萜酸类成分。利用模拟三重四级杆质谱(TQ-MS)的多反应监控(mMRM)模式对上述23个主要成分进行定量或相对定量分析,并计算三萜酸类组分在萃取过程中的转移率和富集率。结果表明,乙酸乙酯萃取物与乙醇提取物化学组成基本一致,萃取过程中三萜酸类成分转移率高,通过萃取可有效富集三萜酸类组分。本研究不但为科学评估后续乙酸乙酯萃取茯苓三萜酸类组分的必要性提供依据,而且为综合评价中药提取物在萃取前后的化学一致性提供了参考方法。

  • 研究论文
  • 刘雪松, 张丝雨, 赵曼茜, 王钧, 李页瑞, 代军, 滕传震, 柯潇, 陈勇, 吴永江
    药学学报. 2019, 54(1): 138-143. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0712

    近红外光谱技术(NIRS)结合化学计量学可以实现中药过程分析中的快速定量,变量筛选算法的应用可以有效去除光谱中的冗余信息并筛选出与成分信息相关的关键变量,与全光谱模型相比可以显著降低模型复杂度,并提高预测精度。本文将近红外光谱技术结合不同变量筛选算法用于黄芩提取过程黄芩苷含量的快速测定,基于SPXY法划分数据集,采用竞争自适应加权重采样法(CARS)、随机青蛙算法(RF)、连续投影算法(SPA)3种不同变量筛选方法,以偏最小二乘法(PLS)为基础,建立并比较了黄芩药材提取过程黄芩苷含量的定量校正模型。经CARS法、RF法和SPA法分别筛选出92、10、17个变量,CARS-PLS法建立的黄芩苷模型具有最佳性能,CARS法筛选的关健变量与指标成分黄芩苷的化学结构也有着较好的对应关系。模型的校正均方根误差(RMSEC)和预测均方根误差(RMSEP)分别为0.528 2和0.720 2,与全光谱模型相比,模型的校正集相关系数(Rc)从0.917 0上升到0.979 9,相对预测偏差(RSEP)从10.58%降低到5.59%。

  • 研究论文
  • 杨瑞, 钱文娟, 彭琳秀, 徐佳, 谢彤, 纪建建, 詹秀琴, 单进军
    药学学报. 2019, 54(1): 144-150. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0598

    采用基于UHPLC-Q-Exactive Orbitrap/MS的脂质组学方法,分析脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的急性肺损伤(acute lung injury,ALI)模型小鼠的肺组织磷脂代谢的变化,观察桔梗汤对异常脂质的调节,探究桔梗汤对LPS诱导的ALI的调节作用。分别采集空白对照组、ALI模型组、地塞米松(阳性药)组、桔梗汤组小鼠的肺组织样本,实验方案经南京中医药大学实验动物伦理委员会批准实施,提取其脂质成分,采用UHPLC-Q-Exactive Orbitrap/MS脂质组学技术研究各组肺组织磷脂的变化。LPS诱导的ALI小鼠磷脂出现代谢异常,具体表现为磷脂酰胆碱(PC)类脂质出现明显的上调,磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)等脂质出现代谢紊乱,桔梗汤对这些变化磷脂具有一定的回调作用。LPS诱导的ALI引起体内磷脂紊乱,桔梗汤对代谢紊乱的磷脂具有调控作用。

  • 研究论文
  • 喻兆阳, 薛慧颖, 裘琳, 刘异, 李娟
    药学学报. 2019, 54(1): 151-158. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0747

    本文旨在构建一种全新的脂质-中空介孔硅纳米载体(lipid bilayer coated hollow mesoporous silica nanoparticles,LHMSN)以联合递送基因药物与化疗药物,从而增强抗肿瘤药物对肝癌细胞的抑制活性。以盐酸多柔比星(doxorubicin hydrochloride,DOX)为模型药物,改良StÖber法合成中空介孔硅空载体,利用脂质体融合原理,制备共载DOX和miR-375的脂质-中空介孔硅纳米载体(lipid bilayer coated mesoporous silica nanoparticles loaded with DOX and miR-375,LHMSN-DOX/miR-375),并对纳米粒的形态、粒径、表面电位、载药量和体外释放度进行表征。同时考察纳米载体在人肝癌细胞(HepG2)中的摄取效率并进一步考察其对细胞活性和细胞迁移侵袭的抑制作用。结果表明,LHMSN-DOX/miR-375核壳结构清晰,外层脂质膜完整,内部HMSN介孔结构有序,平均粒径为(262 ±13.4)nm,具有一定的pH响应性,且LHMSN可有效将DOX和miR-375同时携带入胞。LHMSN-DOX/miR-375可显著抑制肝癌细胞增殖、迁移和侵袭并促进细胞凋亡。

  • 研究论文
  • 王梦迪, 薛英, 冷广意, 许丽晓, 闫静静, 余飞, 杨化新, 刘万卉
    药学学报. 2019, 54(1): 159-165. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0859

    本研究的目的是对注射用醋酸戈舍瑞林微球建立体内外相关性(in vitro-in vivo correlation,IVIVC)。制备了3种释放速率不同的注射用醋酸戈舍瑞林微球,并对其物理化学性质进行了表征;采用恒温水浴振荡法测定了3种微球的体外释放度曲线并研究了在该条件下的释放机制;以SD大鼠为动物模型,研究3种微球在体内的药代动力学特性,药代动力学实验方案经山东绿叶制药有限公司动物伦理委员会批准实施;血药浓度-时间曲线经% AUC法处理后得到体内累积释放曲线,并与体外累积释放曲线进行相关性分析。结果表明,本文开发的体外释放度测定方法对不同的醋酸戈舍瑞林微球具有良好的区分能力,醋酸戈舍瑞林微球的体内外相关性良好(r >0.98),并在SD大鼠体内具有良好的预测能力。

  • 研究论文
  • 陆佳妮, 赵志礼, 倪梁红, 嘎务, 米玛
    药学学报. 2019, 54(1): 166-172. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0716

    龙胆科龙胆属Gentiana秦艽组Sect.Cruciata多种植物作为中药秦艽及藏药解吉的基原,具有重要的药用价值。在课题组前期品种整理及遗传背景分析基础上,本文分别测定秦艽组10种23个居群69份样品以及外类群椭圆叶花锚Halenia elliptica 3份样品的线粒体nad1基因第2内含子区(nad 1/b-c)以及nad5基因第4内含子区(nad5/d-e)部分序列,对其在秦艽组植物的分子系统发育分析及物种鉴定中的意义进行评价。结果显示:nad1/b-c具一粗壮秦艽G.robusta King ex Hook.f.稳定变异位点;同时,对粗茎秦艽G.crassicaulis Duthie ex Burk.及西藏秦艽G.tibetica King ex Hook.f.有一定物种分辨率;nad5/d-e序列相似度高,仅大叶秦艽G.macrophylla Pall.、黄管秦艽G.officinalis H.Smith及管花秦艽G.siphonantha Maxim.ex Kusnez.存在种内不同基因型。进而基于粗壮秦艽G.robusta King ex Hook.f.nad 1/b-c物种分子标记,设计一特异鉴定引物,建立粗壮秦艽特异性引物-PCR鉴定方法。本工作可为协同进化不完全、遗传背景复杂多样的中藏药高山基原植物DNA条形码的构建提供新思路。

  • 研究论文
  • 杨俏俏, 姜梅, 王立强, 陈海梅, 刘昶, 黄林芳
    药学学报. 2019, 54(1): 173-181. doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0887

    藠头(Allium chinense)为百合科葱属常用药食两用植物。为探究部分葱属植物系统发育关系不明确及该属物种鉴别通用DNA条形码匮乏的问题,本研究应用高通量测序技术对藠头叶绿体全基因组进行测序、组装、注释及系统进化研究。结果显示藠头叶绿体基因组为152 525 bp,呈典型的四分状结构,共编码116个基因,其中蛋白质编码基因81个,转运RNA(transfer RNA)基因31个和核糖体RNA(ribosome RNA)基因4个。对6个葱属植物叶绿体基因组比较分析发现了7个变异较大的区间,包括基因编码区ndhAycf1,以及非编码区rps16-trnQtrnT-trnFndhF-rpl32rpl32-trnLrpl16-rps3。利用葱属和非葱属53个物种的58个共有蛋白序列构建了进化树,发现除百合属、重楼属外其余各属物种所在分枝的支持率都达到66%~100%,有效地解决该类植物的系统进化与分类问题。此外,利用EcoPrimer软件成功发现了7个可用于葱属物种鉴定的候选DNA条形码序列并设计了引物。本研究首次获得了藠头叶绿体基因组序列,明确葱属物种间的亲缘关系,发现了一系列葱属物种特异的DNA条形码序列,为深入研究葱属植物的系统进化、分类及物种鉴定提供科学依据。

  • 新药发现与研究实例简析
  • 郭宗儒
    药学学报. 2019, 54(1): 182-186. doi: 10.16438/j.0513-4870.2016-0592