药学学报

Complex	Particle size/μm
MSNM@SFN	5.30±0.08
MSNM@SFN&FFA	5.43±0.02

Complex	Particle size/μm
MSNM@SFN	5.30±0.08
MSNM@SFN&FFA	5.43±0.02

PBS	Solubility/μg·mL^-1	Rate of change/%
pH 1.2	347.68±7.14	340.38±3.04	-2.10±0.87
pH 5.0	200.40±9.24	202.47±0.05	1.03±0.03
pH 6.8	258.57±5.94	258.86±0.14	0.11±0.06
pH 7.4	305.19±8.53	294.62±0.22	-3.47±0.07
Deionized water	186.48±8.28	188.72±0.28	1.20±0.15

PBS	Solubility/μg·mL^-1	Rate of change/%
pH 1.2	347.68±7.14	340.38±3.04	-2.10±0.87
pH 5.0	200.40±9.24	202.47±0.05	1.03±0.03
pH 6.8	258.57±5.94	258.86±0.14	0.11±0.06
pH 7.4	305.19±8.53	294.62±0.22	-3.47±0.07
Deionized water	186.48±8.28	188.72±0.28	1.20±0.15

Parameter	SFN suspension^a	MSNM@SFN^a	MSNM@SFN&FFA
C_max/μg·mL^-1	0.45±0.08	2.62±0.56^**	2.65±0.20^**
t_max/h	6.40±3.51	7.40±3.05	5.00±2.10
AUC_0-24/μg·mL^-1·h	5.61±2.43	43.29±10.41^**	40.97±3.81^**
t_1/2/h	9.85±3.02	10.42±0.50	10.73±2.84

Parameter	SFN suspension^a	MSNM@SFN^a	MSNM@SFN&FFA
C_max/μg·mL^-1	0.45±0.08	2.62±0.56^**	2.65±0.20^**
t_max/h	6.40±3.51	7.40±3.05	5.00±2.10
AUC_0-24/μg·mL^-1·h	5.61±2.43	43.29±10.41^**	40.97±3.81^**
t_1/2/h	9.85±3.02	10.42±0.50	10.73±2.84

氟灭酸对索拉菲尼纳米骨架给药系统中索拉菲尼溶解度、溶出度和体内药动学行为的影响

PDF下载

殷一凡 , 李卓越 , 李慧 , 郭阳 , 张强 , 张烜 ^*

药学学报 | 专题报道：促进难溶性药物溶出 2019,54(1): 48-53

收起

药学学报 | 专题报道：促进难溶性药物溶出 2019, 54(1): 48-53

氟灭酸对索拉菲尼纳米骨架给药系统中索拉菲尼溶解度、溶出度和体内药动学行为的影响

全屏

殷一凡, 李卓越, 李慧, 郭阳, 张强, 张烜^*

作者信息

北京大学药学院, 分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室, 北京 100191

通讯作者:

*张烜, Tel:86-10-82805765, E-mail:xuanzhang@bjmu.edu.cn

Effect of flufenamic acid on solubility, dissolution and pharmacokinetic behavior of sorafenib in MSNM@SFN

Yi-fan YIN, Zhuo-yue LI, Hui LI, Yang GUO, Qiang ZHANG, Xuan ZHANG^*

Affiliations

Beijing Key Laboratory of Molecular Pharmaceutics and New Drug Delivery Systems, School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China

出版时间: 2019-01-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0512

文章导航

摘要

收起

考察氟灭酸（flufenamic acid，FFA）对索拉非尼纳米骨架给药系统[sorafenib loaded nanomatrix drug delivery system（MSNM@SFN）]中索拉菲尼（sorafenib，SFN）的溶解度、溶出度和体内药动学行为的影响。先制备MSNM@SFN，再与FFA物理混合，制备索拉菲尼纳米骨架给药系统联合氟灭酸（MSNM@SFN&FFA），考察MSNM@SFN&FFA中SFN的溶解度、溶出度和大鼠体内药动学行为，并与前期MSNM@SFN的相应数据进行比较，以确定FFA对MSNM@SFN中SFN的溶解度、溶出度和体内药动学行为的影响。动物实验动物实验均按照国际动物实验指导原则进行并被北京大学医学部实验动物中心伦理学委员会批准。结果表明，与MSNM@SFN相比，MSNM@SFN&FFA中SFN的溶解度、溶出度和大鼠体内药动学行为等无明显改变，说明MSNM@SFN与FFA混合后，FFA对SFN在MSNM@SFN中的溶解度、溶出度以及大鼠体内生物利用度等都无显著影响，为后续两药联用的制剂研究提供科学依据。

关键词

索拉菲尼纳米骨架给药系统 / 氟灭酸 / 溶解度 / 溶出度 / 生物利用度

Abstract

收起

The aim of this study is to investigate the influence of flufenamic acid (FFA) on the solubility, dissolution and bioavailability of sorafenib (SFN) in the combined administration of the MSNM@SFN and FFA. The MSNM@SFN&FFA was prepared by mixing the MSNM@SFN with FFA. The solubility, dissolution and bioavailability of SFN in the MSNM@SFN&FFA complex was investigated in comparison with those of the MSNM@SFN. This study was performed following the National Institutes of Health guidelines for the use of experimental animals; all care and handling of animals were performed with the approval of the Experimental Animal Center of Peking University Health Science Center. The MSNM@SFN&FFA showed no significant influence on the solubility, dissolution and bioavailability of SFN when compared with the MSNM@SFN. These data indicated that FFA had almost no influence on the solubility, dissolution and bioavailability of SFN in the combined administration of MSNM@SFN and FFA, thus providing an experimental foundation for the subsequent formulation research on the combined usage of drugs.

Key words

sorafenib loaded nanomatrix drug delivery system / flufenamic acid / solubility / dissolution / bioavailability

引用本文

殷一凡, 李卓越, 李慧, 郭阳, 张强, 张烜. 氟灭酸对索拉菲尼纳米骨架给药系统中索拉菲尼溶解度、溶出度和体内药动学行为的影响. 药学学报, 2019 , 54 (1) : 48 -53 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2018-0512

Yi-fan YIN, Zhuo-yue LI, Hui LI, Yang GUO, Qiang ZHANG, Xuan ZHANG. Effect of flufenamic acid on solubility, dissolution and pharmacokinetic behavior of sorafenib in MSNM@SFN[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2019 , 54 (1) : 48 -53 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2018-0512

正文

收起

索拉非尼(sorafenib, SFN)是口服多激酶抑制剂, 具有双重的抗肿瘤作用, 既可阻断RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖, 又可抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管形成, 间接抑制肿瘤细胞的生长^[1-3]。临床上主要用于包括肝癌、肾癌及胃癌等多种肿瘤的治疗^[4-6]。目前有关SFN给药系统的研究主要集中在固体脂质纳米粒、纳米乳、胶束和微球等^[7-10]。已有研究表明, SFN与其他抗肿瘤药物联合使用, 如与多柔比星、尼洛替尼、培美曲塞和顺铂等可提高其抗肿瘤效果^[11-14]。

SFN的用药形式为甲苯磺酸盐, 属于BCS Ⅱ类药物^[15], 具有较好的渗透性, 但在水中溶解度差, 口服生物利用度低。因此, 增加SFN溶解度和溶出度对提高SFN口服生物利用度具有重要的作用。本课题组前期构建索拉菲尼纳米骨架给药系统[sorafenib loaded nanomatrix drug delivery system (MSNM@SFN)]^[16], 可增加SFN的溶解度与溶出度, 进而提高其口服生物利用度, 显示出良好的体内外抗乳腺肿瘤的作用, 但该MSNM@SFN对转移性乳腺癌的抗肿瘤作用较差。

非甾体抗炎药在临床上广泛应用于止痛、解热和抗炎等症状, 其主要作用靶点是环氧化酶(COX), 包括与体内稳态相关的COX-1亚型和与炎症反应、肿瘤发展密切相关的COX-2亚型^[17]。部分临床前研究和临床研究表明, 非甾体抗炎药物与抗肿瘤药物联用, 可显著提高抗肿瘤疗效^{[18, 19]}, 显示出非甾体抗炎药物潜在的应用价值。氟灭酸(flufenamic acid, FFA)是一种非甾体抗炎药, 其解热消炎效果强于阿司匹林, 临床上主要用于类风湿关节炎的治疗, 有研究报道FFA能够降低肿瘤侵袭能力、抑制肿瘤生长和转移^[20]。因此, 将MSNM@SFN与FFA联合使用, 即将FFA抗肿瘤侵袭和转移的作用与MSNM@SFN抗乳腺肿瘤的作用结合, 以期产生抗转移性乳腺肿瘤的疗效。

考虑到MSNM@SFN与FFA的联用与常规的药物联用不同, MSNM@SFN是具有增溶SFN的效果, 若联合使用的FFA对该SFN的增溶效果产生影响, 将极有可能影响SFN的药效。因此, 本文考察了FFA对MSNM@SFN中SFN的溶解度、溶出度和药动学行为的影响, 以确保这种联合使用对MSNM@SFN没有影响。

材料与方法

收起

材料与药品 索拉非尼甲苯磺酸盐(sorafenib tosylate, 上海迈瑞尔化学技术有限公司, 纯度99%); 对照品经无水甲醇多次重结晶获得; FFA (北京百灵威科技有限公司); 介孔二氧化硅纳米骨架材料(Sylysia^®350, Sylysia, 日本Fuji Silysia有限公司); 羟丙甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC, 天津化学有限公司); 二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000 (DSPE-PEG₂₀₀₀, 日本NOF公司); 其他试剂为分析纯或色谱纯。

主要仪器 BT-9300H激光粒度分布仪(丹东市百特仪器有限公司); RigakuDmax/2400仪(D/MAX-2000 X, 日本Rigaku公司); Q 100 V 9.8 Build 296差示扫描量热法分析仪(美国Thermal Analysis公司); 高效液相色谱仪(日本岛津公司); pH/ACT计(德国赛多利斯公司)。

实验动物 SD大鼠, 雌性, 体重(200±10) g, 由北京大学医学部实验动物中心提供, 饲养环境为:温度20~25 ℃, 相对湿度50%~60%, 自然光照明, 自动饮水, 给予固体饲料, 笼具定时清洗, 消毒。SD大鼠在灌胃给药前一晚禁食过夜。动物实验均按照国际动物实验指导原则进行。

索拉非尼纳米骨架给药系统(MSNM@SFN)的制备 采用溶剂蒸发法制备MSNM@SFN, 无水甲醇溶解SFN, 其他材料用二氯甲烷溶解或分散^[16]。在磁力搅拌的条件下, 将适量SFN溶液逐滴加入到适量Sylysia分散液中, 超声30 min; 再将适量HPMC分散液逐滴加入到SFN-Sylysia混合液中, 室温下恒速搅拌24 h后, 40 ℃下减压旋蒸除去溶剂。取适量的DSPE-PEG₂₀₀₀溶液溶解上述混合物后, 超声30 min, 40 ℃下减压旋蒸除去溶剂, 即得到产物MSNM@SFN。处方比例为SFN：Sylysia：HPMC：DSPE-PEG₂₀₀₀ = 1：3：3：3 (w/w/w/w)。

索拉非尼纳米骨架给药系统联合氟灭酸(MSNM@SFN&FFA) 的制备将MSNM@SFN与FFA按照SFN：FFA = 4：1 (w/w)的比例混合均匀, 得索拉非尼纳米骨架给药系统联合氟灭酸(MSNM@ SFN & FFA)。

MSNM@SFN&FFA粒径的测定 取适量MSNM@ SFN & FFA, 加蒸馏水分散均匀, 室温条件下, 采用激光粒度分布仪对MSNM@SFN&FFA的粒径进行测定。

粉末X-ray衍射(powder X-ray diffraction, PXRD)测定MSNM@SFN&FFA 采用RigakuDmax/2400仪, 设定参数为: Cu-K_α radiation (λ = 1.541 nm), 电压40 kV, 电流100 mA, 对MSNM@SFN&FFA进行测定, 2θ扫描范围为3~40°, 扫描速度为4°·min^-1。

差示扫描量热法(differential scanning calorimetry, DSC)测定MSNM@SFN&FFA 采用DSC分析仪对MSNM@SFN&FFA进行测定, 温度范围: 10~170 ℃, 升温速率: 10 ℃·min^-1。

MSNM@SFN&FFA中SFN溶解度的测定 将过量SFN的MSNM@SFN&FFA分别放置于pH 1.2、5.0、6.8、7.4磷酸盐缓冲液(phosphate buffered saline, PBS)和去离子水中, 在37 ℃水浴条件下震荡48 h。10 000 r·min^-1离心后, 将所得上清液过滤, 收取续滤液, 采用HPLC法测定MSNM@SFN&FFA中SFN的溶解度。

MSNM@SFN&FFA中SFN体外的溶出 取含3.0 mg SFN的MSNM@SFN&FFA, 分别置于含0.1% Tween-80的人工胃液(pH 1.2)或含0.1% Tween-80的人工肠液(pH 6.8)溶出介质600 mL, 在0、2、5、12、20、40和60 min取样, HPLC法测定SFN浓度。

大鼠体内药动学 SD大鼠6只, 分别按照SFN剂量20 mg·kg^-1, 灌胃给予MSNM@SFN&FFA, 于0、0.5、1、2、4、6、8、9、10、12和24 h时间点取血约0.5 mL, 10 000 r·min^-1离心5 min, 收集血清0.1 mL, 加无水甲醇0.4 mL沉淀蛋白, 10 000 r·min^-1离心10 min, 取上清0.3 mL, 氮气吹干, 加入无水甲醇0.1 mL超声复溶, 取样品20 μL, 采用HPLC法进行测定。绘制血药浓度-时间曲线。采用WinNonlin version 3.1 (Pharsight Corp., Mountain View, CA)软件非房室模型计算药动参数。

HPLC测定色谱条件 色谱柱: Epic C 18, 5 μm, 120 A, 250 mm × 4.6 mm; 流动相:甲醇-乙腈-1%醋酸(38：35：27, v/v/v); 检测波长: 265 nm; 柱温: 40 ℃; 流速: 1 mL·min^-1; 进样量: 20 μL。

统计学方法 所有数据用x±s表示。采用单因素方差分析(ANOVA), 经过Bonferroni校验, P < 0.05认为有显著性差异。

结果

收起

1 MSNM@SFN和MSNM@SFN&FFA的制备

采用溶剂挥发法制备MSNM@SFN, SFN以无定型状态分散于MSNM@SFN之中, MSNM@SFN为白色固体。按照SFN：FFA = 4：1 (w/w)比例, 将MSNM@SFN和FFA进行混合, 得白色固体状物质MSNM@SFN&FFA。由于MSNM@SFN中, SFN：Sylysia：HPMC：DSPE-PEG为1：3：3：3 (w/w/w/w), 而MSNM@SFN&FFA中, SFN：FFA为4：1 (w/w)。因此, MSNM@SFN&FFA中, MSNM@SFN：FFA为40：1 (w/w)。

2 MSNM@SFN&FFA的粒径

MSNM@SFN及MSNM@SFN&FFA的粒径测定结果见表 1。由表中可见, MSNM@SFN的粒径为(5.30±0.08) μm, MSNM@SFN&FFA的粒径为(5.43±0.02) μm, 两者结果相近, 说明加入FFA对MSNM@SFN的粒径几乎不产生任何影响。

3 粉末X-ray衍射

MSNM@SFN及MSNM@SFN&FFA的粉末X-ray衍射测定结果见图 1。由图可见, MSNM@SFN无明显结晶衍射峰, 呈无定型状态。FFA具有两个明显的结晶衍射峰(2θ分别为24.52°和30.84°)。MSNM@ SFN & FFA无明显结晶衍射峰, 呈无定型状态。说明FFA对MSNM@SFN的结晶性几乎不产生任何影响。

4 差示扫描量热法

MSNM@SFN及MSNM@SFN&FFA的DSC测定结果见图 2。由图可见, MSNM@SFN无明显吸热峰, 呈无定型状态。FFA具有1个明显的吸热峰(134.48 ℃)。MSNM@SFN&FFA无明显吸热峰, 呈无定型状态。说明FFA对MSNM@SFN的结晶性几乎不产生任何影响。

5 MSNM@SFN&FFA中SFN溶解度的测定

MSNM@SFN与MSNM@SFN&FFA中SFN溶解度测定结果见表 2。由表可见, MSNM@SFN中SFN的溶解度为(186.48±8.28) μg·mL^-1, 而MSNM@SFN&FFA中SFN的溶解度为(188.72±0.28) μg·mL^-1, 两者之间相差约2.24 μg·mL^-1, 变化率为(1.20±0.15)%, 说明两者在水中溶解度的差别相对较小。此外, 不同pH条件下溶解度结果表明, MSNM@SFN&FFA中SFN的溶解度与MSNM@SFN中SFN的溶解度结果相似, 变化率小于5%。上述结果说明, 加入FFA不会影响原MSNM@ SFN对SFN的增溶效果。

6 MSNM@SFN&FFA中SFN体外的溶出量

MSNM@SFN&FFA中SFN的溶出情况如图 3所示, 在人工胃液(pH 1.2)溶出介质中, SFN能够从MSNM@SFN&FFA中快速溶出, 在5 min时溶出量达80%以上(图 3A)。在人工肠液(pH 6.8)溶出介质中, SFN从MSNM@SFN&FFA中也可快速溶出, 在20 min时溶出量达90%以上(图 3B)。将MSNM@SFN&FFA中SFN在人工胃液和人工肠液的溶出量与相应的MSNM@SFN中SFN的溶出量^[16]相比, 可知MSNM@ SFN和MSNM@SFN&FFA中SFN的溶出行为几乎没有差异。

7 大鼠体内药动学

大鼠单次口服给予MSNM@SFN&FFA, 其体内SFN的血药浓度-时间曲线见图 4, 与MSNM@SFN中SFN的体内血药浓度-时间曲线^[16]相似。采用非房室模型处理药动参数, 结果见表 3, 与MSNM@SFN中SFN的主要药动学参数C_max、AUC、t_max和t_1/2相比, MSNM@SFN&FFA中SFN的主要药动参数与其相近, 几乎没有差异。

讨论

收起

据报道, 肿瘤在生长过程中会形成由肿瘤细胞、细胞基质和浸润性炎性细胞等或细胞因子构成的肿瘤微环境。该微环境不仅能够滋养肿瘤细胞生长, 更能通过抑制机体免疫功能促进肿瘤细胞实现免疫逃避, 为肿瘤发生和发展提供合适的条件。非甾体抗炎药物可通过影响肿瘤微环境中COX-2/PGE2信号通路, 进改善肿瘤的炎性微环境, 增强机体自身的肿瘤免疫, 起到抑制肿瘤细胞增殖、侵袭与转移的作用^{[21, 22]}。因此, 非甾体抗炎药物与化疗药物联合使用有望产生更好的抗肿瘤效果, 为转移性肿瘤的治疗提供新的选择。

本课题组前期成功构建MSNM@SFN, 具有增加SFN溶解度、溶出度和体内生物利用度的特点, 具有良好的体内外抗乳腺肿瘤药效^[16]。但初步针对转移性乳腺肿瘤的体内药效研究发现, 该MSNM@SFN的药效并不明显。因此, 采用MSNM@SFN和非甾体抗炎药物FFA联合使用, 即将FFA抗肿瘤侵袭与转移的作用与MSNM@SFN抗乳腺肿瘤的作用结合, 以期产生抗转移性乳腺肿瘤的疗效。

联合给药是临床上治疗疾病的常用手段, 药物-药物的相互作用则是联合给药需重点考察的项目, 既需要保证联合给药的有效性, 又需要保证联合给药的安全性。考虑到与常规的药物联用不同, 该MSNM@SFN是具有增溶SFN的效果, 若联合使用的FFA对该SFN的增溶效果产生影响, 将极有可能影响SFN的药效。因此, 本研究重点考察FFA对MSNM@SFN中SFN的溶解度、溶出度和药动学行为的影响, 以确保这种联合使用不影响MSNM@SFN的增溶效果。

实验结果显示, FFA对MSNM@SFN中SFN的溶解度、溶出度及体内药动学行为几乎无影响, 表明MSNM@SFN中SFN的增溶效果不受联合使用的FFA的影响。该结果为后期开展MSNM@SFN&FFA抗转移性乳腺肿瘤的体内外药效奠定了实验基础。鉴于该联合使用中, MSNM@SFN与FFA均是固体-固体形式进行混合, 临用前加水性介质分散, 并立即口服给药。因此, 仅选择了溶解度、溶出度和体内药动学行为作为考察指标, 在后续的研究中, 还需设计实验, 针对其相关稳定性方面继续开展深入细致的研究。此外, 本研究还考察了MSNM@SFN和MSNM@SFN&FFA在粒径、X-衍射及DSC的区别, 结果显示, MSNM@SFN和MSNM@SFN&FFA的上述检测结果基本一致, 也表明FFA的引入不会影响MSNM@SFN的性质。需要指出的是, 由于MSNM@SFN&FFA中, MSNM@SFN：FFA为40：1 (w/w), 即FFA在MSNM@SFN&FFA中仅占约2.5%。因此, FFA的结晶峰与吸热峰均未在MSNM@ SFN & FFA中出现, 同时, 也未见任何与SFN相关的结晶峰或吸热峰出现, 说明FFA对MSNM@SFN的无定型性质无显著影响。

综上所述, 本研究通过粒径、X-衍射、DSC、溶解度、溶出度和大鼠体内药动学行为等实验证明, FFA对MSNM@SFN的性质无任何显著影响, FFA的引入不会影响MSNM@SFN中SFN的增溶效果及潜在的活性。上述结果为该药物联合使用提供了有力的数据支持。

基金

收起

国家重大科学研究计划项目(2015CB932102)
国家重大科学研究计划项目(2013CB932501)
国家自然科学基金项目资助(81573360)

参考文献

收起

文献

收起

参考文献引证文献

排序方式：

[1]

Wilhelm

, Carter

, Lynch

et al . Discovery and development of sorafenib:a multikinase inhibitor for treating cancer[J]. Nat Rev Drug Discov, 2006, 5: 835-844.

https://doi.org/10.1038/nrd2130

[2]

Gadaleta-Caldarola

, Infusino

, Divella

et al . Sorafenib:10 years after the first pivotal trial[J]. Future Oncol, 2015, 11: 1863-1880.

https://doi.org/10.2217/fon.15.85

[3]

Yao

, Sun

, Cheng

et al . Advances in the study of structural modifications of multi-target anticancer drug sorafenib[J]. Acta Pharm Sin (药学学报), 2012, 47: 1111-1119. http://www.yxxb.com.cn:8081/aps/CN/abstract/abstract14288.shtml

[4]

Zhu

, Rosmorduc

, Evans

et al . SEARCH:a phase Ⅲ, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of sorafenib plus erlotinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2015, 33: 559-566.

https://doi.org/10.1200/JCO.2013.53.7746

[5]

Rini

, Escudier

, Tomczak

et al . Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS):a randomised phase 3 trial[J]. Lancet, 2011, 378: 1931-1939.

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61613-9

[6]

Llovet

, Ricci

, Mazzaferro

et al . Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med, 2008, 359: 378-390.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa0708857

[7]

Benizri

, Ferey

, Alies

et al . Nucleoside-lipid-based nanocarriers for sorafenib delivery[J]. Nanoscale Res Lett, 2018, 13: 17

https://doi.org/10.1186/s11671-017-2420-2

[8]

Izadiyan

, Basri

, Fard Masoumi

et al . Modeling and optimization of nanoemulsion containing sorafenib for cancer treatment by response surface methodology[J]. Chem Cent J, 2017, 11: 21

https://doi.org/10.1186/s13065-017-0248-6

[9]

Zhang

, Gong

, Zhang

et al . Targeted therapy for human hepatic carcinoma cells using folate-functionalized polymeric micelles loaded with superparamagnetic iron oxide and sorafenib in vitro[J]. Int J Nanomedicine, 2013, 8: 1517-1524. http://d.old.wanfangdata.com.cn/OAPaper/oai_doaj-articles_17118e723219b816fd146f8706220624

[10]

Chen

, Sheu

, Li

et al . Poly(lactide-co-glycolide) microspheres for MRI-monitored transcatheter delivery of sorafenib to liver tumors[J]. J Control Release, 2014, 184: 10-17.

https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2014.04.008

[11]

Abou-Alfa

, Johnson

, Knox

et al . Doxorubicin plus sorafenib vs doxorubicin alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma:a randomized trial[J]. JAMA, 2010, 304: 2154-2160.

https://doi.org/10.1001/jama.2010.1672

[12]

Archibald

, Pritchard

, Nehoff

et al . A combination of sorafenib and nilotinib reduces the growth of castrate-resistant prostate cancer[J]. Int J Nanomedicine, 2016, 11: 179-200. http://www.wanfangdata.com.cn/details/detail.do?_type=perio&id=Doaj000004191396

[13]

Booth

, Roberts

, Tavallai

et al . [Pemetrexed + sorafenib] lethality is increased by inhibition of ERBB1/2/3-PI3K-NFκB compensatory survival signaling[J]. Oncotarget, 2016, 7: 23608-23632. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5029651/

[14]

Möckelmann

, Rieckmann

, Busch

et al . Effect of sorafenib on cisplatin-based chemoradiation in head and neck cancer cells[J]. Oncotarget, 2016, 7: 23542-23551. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5029646/

[15]

Benet

, Broccatelli

, Oprea

. BDDCS applied to over 900 drugs[J]. AAPS J, 2011, 13: 519-547.

https://doi.org/10.1208/s12248-011-9290-9

[16]

Guo

, Zhong

, Duan

et al . Improving anti-tumor activity of sorafenibtosylate by lipid-and polymer-coated nanomatrix[J]. Drug Deliv, 2017, 24: 270-277.

https://doi.org/10.1080/10717544.2016.1245371

[17]

Gurpinar

, Grizzle

, Piazza

. NSAIDs inhibit tumorigenesis, but how?[J]. Clin Cancer Res, 2014, 20: 1104-1113.

https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-13-1573

[18]

Pereg

, Lishner

. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for the prevention and treatment of cancer[J]. J Intern Med, 2005, 258: 115-123.

https://doi.org/10.1111/jim.2005.258.issue-2

[19]

Ulrich

, Bigler

, Potter

. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for cancer prevention:promise, perils and pharmacogenetics[J]. Nat Rev Cancer, 2006, 6: 130-140.

https://doi.org/10.1038/nrc1801

[20]

Féau

, Arnold

, Kosinski

et al . Novel flufenamic acid analogues as inhibitors of androgen receptor mediated transcription[J]. ACS Chem Biol, 2009, 4: 834-843.

https://doi.org/10.1021/cb900143a

[21]

Knapp

, Glickman

, Widmer

et al . Cisplatin versus cisplatin combined with piroxicam in a canine model of human invasive urinary bladder cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2000, 46: 221-226.

https://doi.org/10.1007/s002800000147

[22]

Hida

, Kozaki

, Ito

et al . Significant growth inhibition of human lung cancer cells both in vitro and in vivo by the combined use of a selective cyclooxygenase 2 inhibitor, JTE-522, and conventional anticancer agents[J]. Clin Cancer Res, 2002, 8: 2443-2447. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959804901804780

2019年第54卷第1期

PDF下载

141

引用本文

BibTeX

文章信息

doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0512

接收时间：2018-05-31
首发时间：2026-01-26
出版时间：2019-01-12

补充材料

相关文章

文章信息

作者

出版历史

收稿日期：2018-05-31
修回日期：2018-10-10

基金

国家重大科学研究计划项目(2015CB932102)

国家重大科学研究计划项目(2013CB932501)

国家自然科学基金项目资助(81573360)

作者信息

北京大学药学院, 分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室, 北京 100191

通讯作者:

*张烜, Tel:86-10-82805765, E-mail:xuanzhang@bjmu.edu.cn

参考文献

分享链接

https://castjournals.cast.org.cn/joweb/yxxb/CN/10.16438/j.0513-4870.2018-0512

分享至

全文二维码

扫描看全文

引用本文

BibTeX

本文的引用情况

2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

关闭全屏

BibTeX
EndNote
RefWorks
TxT