中药质量标志物（Q-marker）是中药质量控制的新概念，自2016年提出后，得到全国业内人士的广泛支持和积极参与，极大地推动了中药质量标志物研究，丰富了质量标志物的研究方法和实验证据。为了进一步提升质量标志物研究水平、规范研究模式、提供理论指导，本文提出中药质量标志物核心理论和研究方法。解析了中药质量标志物的定义和科学内涵，并从质量标志物的“有效性”、“特有性”、“传递与溯源”、“配伍环境”以及“可测性”等五个方面概要阐述了质量标志物的核心理论和研究方法，以期为中药质量标志物研究提供有益的理论和方法指导。

中药质量是中药产业的生命线，人工智能的发展又给中药材质量管理提供了新的手段。本文以中药质量标志物为切入点，围绕从化学标志物到质量标志物的研究路径，通过深入挖掘特定药材质量标志物的近红外光谱特征，探讨了建立以质量标志物为核心的近红外光谱检测方法的可行性。进一步整合生物活性预判与人工神经网络算法，探索药材的光谱属性与特定功效的关联关系，希望能够通过药材的近红外光谱特征结合数据库的信息，智能化评价药材的质量，尝试解决制约在中药生产过程中质量属性的传递溯源、量值变化、全程质量控制等瓶颈问题，推进中药材传统产业的升级和发展。

中药质量控制是其现代化和全球化发展的前提，目前基于化学基准和效应基准的双重质量控制已经得到了国内外学者的共识。人们通过大量的研究已经从药材基源、药材性状及显微特征、物质基础以及药效作用等方面入手，建立了一系列行之有效的质量控制方法。并且在基于化学基准的质量控制研究方面，已经在指纹图谱、DNA条形码、等效成分群、质量标志物等研究方面取得了丰硕的成果。然而由于中药在生长年限、产地、生长环境以及制剂工艺等各种影响因素的差异，导致基于化学基准的中药质量控制仍难以全面反映中药质量。目前仍存在单纯基于化学基准的中药质量标准如何准确体现中药质量的争议，如中药质量标准中所选择的指标性成分难以全面反映中药或其复方中全部成分，并且指标成分与中药效应（有效性和安全性）的关联性尚不明确。鉴于机体多信号通路级联反应及串扰所形成的复杂信号网络，以及中药多成分多靶点的协同调控作用，可能存在不同成分调控同一信号或网络的现象和在一定范围内某些化学成分量的变化并不足以引起相关信号网络效应变化的情况。因此，基于效应基准的中药质量控制可能成为中药质量标准的有益补充，本文提出了基于效应基准的中药质量生物标志物（Q-biomarker）研究策略，以期为中药质量控制研究提供一定方法学参考。

中药质量问题是现代中药研究中的一个热点问题。中药的“一物多效”的特点已被广泛接受和研究。本文提出中药反向功效是中药“一物多效”的特殊表现，并针对反向功效中药这一特殊类型，对常用中药中典型反向功效中药进行归纳，进而基于“质量标志物（Q-marker）”的研究理论，以典型的反向功效中药—三七为例，提出反向功效中药质量标志物研究的策略与方法。从中药的反向功效的差异性特点出发，通过现代药理研究手段对其相反的传统功效进行验证，开展化学物质组及其反向功效的相关性研究，确定反向功效的物质基础，进一步进行有效化学成分的作用靶点、通路等作用机制研究和化学成分的特有性分析，确定质量标志物，为对具有相反功效的一类中药进行精准质量控制提供有益的参考。

针对复方中药化学成分复杂、治疗病症宽泛、质量控制指标不能准确反映其功能属性的现状，笔者以气滞胃痛颗粒复方的质量标志物研究过程为例，创新研究思路与技术方法，构建了“基于功能，明确主治”、“组效相关，多组多效”、“组分解析，系统整合”、“谱效相关，见谱见效”、“量效色卡，质量可视”逐层递进的五步复方中药质量控制与评价新模式。建立了基于多重功效的组效对应、多组多效药理药效综合评价体系，完善发展了全时段等基线多波长覆盖融合指纹图谱技术，首次研制开发“谱-效色卡”软件，实现中药药效的“可视化”。旨在为复方中药整体性质量控制提供探索性解决方案。

动脉粥样硬化是指动脉内膜出现含胆固醇、类脂肪等黄色物质，引起管腔狭窄甚至完全堵塞而诱发严重心血管事件的病理改变。动脉粥样硬化发病机制复杂，血管内皮细胞功能失调是动脉粥样病变发生、发展的始动环节，对动脉粥样硬化的预后具有决定性作用。环状RNA（circular RNA，circRNA）是一类特殊的内源性非编码RNA，已成为非编码RNA领域的研究热点。本文将综述血管内皮功能失调的发病机制、病理过程及circRNA调控血管内皮细胞病理生理功能的相关研究，以期为动脉粥样硬化治疗药物的研究提供新靶点和新思路。

抑郁症是一种致病因素多样且严重影响人类身心健康的全球性疾病，在我国中医理论中属于“郁证”的范畴。目前，由于抗抑郁西药不良反应的日益凸显，抗抑郁中药大复方因其复杂性所致的在有效成分及配伍机制研究中存在的难题，使得抗抑郁中药药对成为抗抑郁药物研究领域的热点。药对是中药复方的核心，甚至有的方剂本身就是一个药对，对抗抑郁药对进行研究更有利于阐明抗抑郁中药之间配伍机制及药对共同对机体的作用机制。因此，本文从抗抑郁药对的物质基础研究、药物代谢动力学研究及功效作用研究方面，对抗抑郁中药药对展开系统的阐述，以期为抗抑郁药对配伍机制及抗抑郁中药新药的研究提供理论支持。

离子液体因其高度可调性而具备优良的物理化学性质和独特的生物活性，已不再局限于作为溶剂的传统应用。随着对其毒性与生物相容性的深入了解，由于阴阳离子组合的多样性与可设计性，离子液体已经能够弥补市售药物在溶解度、生物利用度和药物输送等方面的不足，在药物开发中潜力巨大。本文通过对离子液体在药物合成、输送作用，以及作为药物活性成分和剂型改良方面的研究与应用进行阐述，并对离子液体药物的未来发展作出展望。

药物联合抗肿瘤在研究和临床中展现出独特优势。中药活性成分具有高效、低毒、作用广和靶点多等优势，目前采用中药活性成分与化疗药物联合抗肿瘤越来越受到关注。纳米给药系统为抗肿瘤药物的有效传递提供了良好的载体平台，基于纳米载体介导的药物联合抗肿瘤是一项很有前景的策略。本文对中药活性成分和化疗药物联合抗肿瘤的机制、药物共载纳米的优势、常用载体类型和特点进行了综述，旨在为肿瘤治疗的有效给药方案研究提供参考。

血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）能控制血脑两侧的物质转运，保证中枢神经组织内环境的稳定，对神经系统疾病药物的研发有着重要的影响。建立体外高保真BBB模型对BBB功能进行研究，对药物、毒素等的屏障渗透性的评估等具有重要意义。然而，BBB结构的复杂性导致其难以在体外较好的复制，BBB芯片可以使系统微型化、减少细胞和培养基用量，同时可以诱导剪切力产生，与传统体外BBB模型相比具有一定优势。本文对BBB芯片模型的建立，模型的表征方法及其在神经炎症、脑肿瘤研究和药物评价方面的应用进行综述，为建立更可靠的体外BBB模型提供参考。

本文旨在研究金雀异黄素（genistein，GEN）对脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）活化的RAW264.7细胞凋亡的影响，探讨GEN抗动脉粥样硬化的药理学作用机制。应用LPS活化RAW264.7细胞，qRT-PCR检测肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素-6（interleukin 6，IL-6）mRNA表达，Western blot检测环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthases，iNOS）蛋白表达。使用GEN预处理细胞2 h，再与LPS共孵育24 h后，CCK8检测细胞活力，Annexin V-FITC/PI法检测细胞凋亡，qRT-PCR检测CHOP、caspase-3和miR-21基因表达，Western blot检测CHOP和caspase-3蛋白表达。结果显示，1 000 ng·mL^-1 LPS上调RAW264.7细胞TNF-α、IL-6、COX-2和iNOS基因或蛋白表达；GEN呈浓度依赖性下调LPS活化的RAW264.7细胞活力，增加凋亡率，上调CHOP和caspase-3表达，并下调miR-21表达；慢病毒介导的miR-21 up抑制LPS活化的RAW264.7细胞CHOP和caspase-3表达，与GEN作用相反；慢病毒介导的miR-21 down促进LPS活化的RAW264.7细胞CHOP和caspase-3表达，与GEN具有协同作用。这些结果提示，金雀异黄素能够促进LPS活化的RAW264.7细胞凋亡，其作用机制可能与下调miR-21表达，激活内质网应激反应性凋亡途径有关。

本文拟考察和厚朴酚纳米混悬剂在高脂饮食（high fat diet，HFD）诱导的糖尿病小鼠模型中的降糖疗效，并开展初步机制探讨。动物实验已获得南京中医药大学附属中西医结合医院动物伦理委员会批准。实验分为：正常组（ND）、高脂组（HFD）、高脂/和厚朴酚羧甲基纤维素钠混悬组（100 mg·kg^-1，HFD/Hono-CMC）、高脂/和厚朴酚纳米混悬剂组（80 mg·kg^-1，HFD/Hono-Nano）、高脂/二甲双胍组（200 mg·kg^-1，HFD/Met）。连续灌胃给药30天后，与HFD组相比，HFD/Hono-Nano与HFD/Met组小鼠体重与空腹血糖均显著降低，且小鼠口服葡萄糖耐量（oral glucose tolerance test，OGTT）得到有效改善（P < 0.05）。HFD/Hono-CMC组体重、血糖虽有降低趋势但无显著差异，而OGTT表现出改善作用（P < 0.05）。3个给药组的血清胰岛素水平与HFD组比较均无显著性差异，而给药组的胰高血糖素水平均表现出显著性降低（P < 0.05）。Western blot结果显示，和厚朴酚能够有效激活肝组织中AMPK分子（P < 0.05），并抑制转录因子FOXO1活性（P < 0.05），降低糖异生关键酶PEPCK的表达水平（P < 0.05）。综上所述，和厚朴酚纳米混悬剂的综合降糖疗效优于和厚朴酚羧甲基纤维素钠混悬液，和厚朴酚的降糖机制可能与抑制肝脏糖异生作用相关。

探讨灯盏乙素对小鼠糖尿病心肌病的改善作用。采用高脂饲料喂养，并一次性腹腔注射50 mg·kg^-1链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）制备小鼠2型糖尿病模型，灯盏乙素腹腔注射给药，8周后进行空腹血糖测定、血清中相关生化指标检测，并对心肌组织进行Masson染色。通过Western blot观察小鼠心肌组织中Nrf2、NFκB、AKT、p-AKT表达水平。实验过程均符合北京协和医学院动物保护委员会的相关规定。结果显示，灯盏乙素显著降低糖尿病小鼠心体比，提高心肌收缩功能，明显降低小鼠心肌纤维化水平及心肌组织collagen Ⅰ和collagen Ⅲ的表达。灯盏乙素有效降低糖尿病小鼠血清中乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、丙二醛（MDA）水平，升高血清中抗氧化酶水平，并抑制炎性因子的释放。进一步研究发现，灯盏乙素显著升高Nrf2核转位，抑制NFκB核转位，提高AKT磷酸化水平。以上结果表明，灯盏乙素对小鼠糖尿病心肌病具有显著改善作用。

阿司匹林（aspirin，ASP）和丹酚酸A（salvianolic acid A，SAA）均为抗血小板、抑制血栓形成的化合物，为了探讨二者的作用特点，本研究考察了丹酚酸A和阿司匹林在大鼠体内外抗血小板聚集作用，同时在血栓性脑缺血模型大鼠中，考察丹酚酸A和阿司匹林的抗血小板聚集及抗脑缺血作用，比较丹酚酸A和阿司匹林抗血栓作用的特点。动物福利和实验过程均遵循中国医学科学院动物伦理委员会的规定。体内外抗血小板聚集实验结果显示，丹酚酸A能够剂量依赖性地抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）、花生四烯酸（arachidonic acid，AA）和凝血酶（thrombin，THR）诱导的血小板聚集，阿司匹林在体内实验中对AA诱导的血小板聚集具有较强的抑制作用；丹酚酸A和阿司匹林对正常凝血系统的作用类似。在脑缺血大鼠模型中的血小板最大聚集率（maximum platelet aggregation rate，MAR）显示，相比于模型组[MAR_ADP=（41.67±4.55）%，MAR_AA=（53.22±2.83）%，MAR_THR=（73.33±5.04）%]，丹酚酸A显著抑制ADP和AA[MAR_ADP=（26.13±4.60）%，MAR_AA=（35.53±13.73）%]诱导的血小板聚集（P < 0.01），而阿司匹林对AA[MAR_AA=（8.13±2.99）%]诱导的血小板聚集作用较强；脑缺血模型组大鼠的脑梗死体积为[（43.50±12.69）%]和脑含水量为[（82.25±0.89）%]，丹酚酸A（10 mg·kg^-1）[（10.77±7.80）%和（79.72±0.83）%]均有改善作用（P < 0.01），而阿司匹林（100 mg·kg^-1）未见明显作用。以上结果表明，与阿司匹林相比，丹酚酸A不仅对血小板聚集具有全面温和的抑制作用，而且对血栓引起的脑缺血具有显著的保护作用。因此，丹酚酸A对血栓性疾病的预防和治疗将具有良好的应用前景。

探讨地黄苦苷元（rehmapicrogenin）的植物雌激素活性及其作用机制。采用小鼠子宫增重实验和MCF-7细胞增殖实验对地黄苦苷元进行雌激素样活性筛选。动物实验操作符合中华人民共和国“实验动物管理条例”。Western blot法检测子宫组织雌激素受体表达量，ELISA法检测小鼠血清雌二醇（E₂）、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平的变化。采用特异性雌激素受体拮抗剂（ICI182，780）、雌激素受体α阻断剂（MPP）、雌激素受体β阻断剂（THC）、雌激素膜受体GPR30阻断剂（G15）进行MCF-7细胞增殖拮抗实验探讨其作用机制。结果表明，地黄苦苷元（50 mg·kg^-1）显著提高性未成熟小鼠子宫指数（P < 0.05），显著降低血清卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）的水平（P < 0.01）；地黄苦苷元（6和8 μmol·L^-1）能极显著促进MCF-7细胞增殖（P < 0.01），且其对MCF-7细胞的促增殖作用可被ICI182，780、MPP、G15拮抗；Western blot结果显示，地黄苦苷元能显著增加小鼠子宫ERα、GPR30表达。本研究结果表明地黄苦苷元具有雌激素样活性，且通过ERα、GPR30共同介导。

本文研究桃红四物汤（Tao Hong Si Wu decoction，THSWD）对糖皮质激素性骨质疏松的治疗作用及其机制。精密称量THSWD中9种有效成分的标准品，配制标准品储备液，稀释得到一系列浓度的标准液，建立标准曲线。按复方比例称取THSWD各成分，提取，通过高效液相色谱法测定其中9种有效成分的含量。自然交配得到斑马鱼胚胎。孵化后，用空白E₃培养基培养至受精后3天（3 days post fertilization，3DPF），分为对照组（空白E₃培养基）、泼尼松龙组（25 μmol·L^-1 prednisolone，PNSL）、依替膦酸二钠组[15μmol·L^-1 disodium ethydronate（DE）和25μmol·L^-1 PNSL]、THSWD组（0.1、1.0或10.0 μg·mL^-1 THSWD和25 μmol·L^-1 PNSL），每组15只幼鱼。继续培养至10 DPF，将斑马鱼麻醉处死，用茜素红S（alizarin red S，ARS）染色，在显微镜下观察其骨骼的染色情况；对斑马鱼的骨矿化面积和累积光密度进行定量分析；用实时PCR定量检测碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）、Ⅰ型胶原蛋白（type Ⅰ）、人类相关转录因子2（runt-related transcription factor 2，RUNX-2）、血清骨保护素（osteoprotegerin，OPG）、抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRACP）和骨钙素（osteocalcin，OCN）基因的表达；用电感耦合等离子体质谱法测定斑马鱼体内的矿物含量。结果显示，在THSWD的水提液中，9种有效成分的浓度顺序为：没食子酸>羟基红花黄色素A >绿原酸>洋川芎内酯H >阿魏酸>咖啡酸、洋川芎内酯Ⅰ >香豆酸>苯甲酸。与对照组相比，用25 μmol·L^-1泼尼松龙处理斑马鱼可显著降低其矿化骨面积和累积光密度，AKP、type Ⅰ、RUNX-2、OPG、OCN基因的表达也有显著性降低，斑马鱼的Ca、P、K、Mg、Zn和Fe水平分别降低了2.8、2.4、13.8、6.6、8.0和8.8倍；与泼尼松龙组相比，经THSWD干预治疗后，斑马鱼的骨矿化面积和累积光密度值有显著性地升高，且呈剂量依赖性，相关基因的表达也有明显增加，斑马鱼Ca、P、K、Mg、Zn和Fe水平均显著高于泼尼松龙组。结果表明，THSWD能够增强成骨细胞活力，促进骨胶原表达和骨矿化，从而增加骨量，具有潜在的逆转糖皮质激素性骨质疏松作用。

本文通过胆总管结扎（bile duct ligation，BDL）建立胆汁淤积性肝纤维化模型小鼠，研究人参皂苷Rg1对胆汁淤积诱发的肝纤维化的治疗作用，并探讨潜在的作用机制。本文中所有动物实验都获得单位伦理学委员会批准。检测血清生化指标和病理切片评估小鼠肝功能、肝损伤和纤维化；免疫组织化学和qPCR等方法检测血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）在BDL诱导的肝纤维化过程中的表达变化规律；为探讨Rg1治疗作用的相关机制，检测转录因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）及炎症因子。结果显示，VCAM-1表达先上调，至第7天达到高峰，随后表达有所下降，但与假手术组相比仍有高表达。与模型组相比，40 mg·kg^-1·d^-1 Rg1治疗可降低血清中谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）和总胆红素（T.Bili）水平（P < 0.05或P < 0.01），减轻肝功能损害，减缓BDL诱导的肝纤维化进程，显著地下调VCAM-1蛋白表达（P < 0.05），抑制炎症反应。此外，Rg1可明显降低细胞核内NF-κB p65蛋白水平（P < 0.05）。本研究表明VCAM-1在BDL诱导的肝纤维化过程中的表达呈动态变化，Rg1通过调节NF-κB/VCAM-1信号途径抑制炎症损伤，减轻胆汁淤积性肝纤维化，为将来Rg1开发成有效的肝纤维化治疗药物提供实验基础。

为了明确正常和血瘀证的孕鼠子代莪术神经发育毒性的差异及其生物机制，采用冰水浸入法制备寒凝血瘀证小鼠模型，雌性小鼠随机分为正常对照组、血瘀证对照组、正常+莪术（2.5、5、10 g·kg^-1）组、血瘀证+莪术（2.5、5、10 g·kg^-1）组、血瘀证Nrf2敲除组、血瘀证Nrf2敲除+莪术（10 g·kg^-1）组、正常+tBHQ（Nrf2的激动剂）组和正常+莪术（10 g·kg^-1）+tBHQ组，共12组。交配成功的莪术暴露组小鼠于妊娠期第5~18天灌胃给予莪术水煎液。行为学方法检测子代小鼠断崖回避达标日龄，分光光度法检测子代小鼠脑组织谷胱甘肽（glutathione，GSH）含量，实时定量PCR检测子代小鼠脑组织Nrf2、谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基（glutamate cysteine ligase catalytic subunit，GCLc）和修饰亚基（glutamate cysteine ligase modifier subunit，GCLm）mRNA表达，蛋白质印迹法检测子代小鼠脑组织Nrf2、GCLc和GCLm蛋白表达。动物福利和实验过程均遵循齐齐哈尔医学院动物伦理委员会的规定执行。结果显示，正常小鼠灌胃莪术水煎液（10.0 g·kg^-1）导致子代断崖回避达标日龄显著延长（P < 0.05），而血瘀证小鼠子代无显著差异（P>0.05）。与正常对照组比较，血瘀证孕小鼠显著增加子代脑组织GSH含量、GCLc、Nrf2 mRNA和蛋白表达（均P < 0.05），而莪术处理对GSH含量、GCLc、Nrf2 mRNA和蛋白表达并没有影响（均P>0.05）。Nrf2基因敲除显著延长血瘀证孕小鼠子代断崖回避的达标日龄（P < 0.05）。总之，莪术对正常小鼠子代神经发育毒性效应较血瘀证小鼠明显，Nrf2分子参与莪术“有故无殒”现象。

本文以齐墩果酸（oleanolic acid，OA）为先导化合物进行结构优化，通过引入mTOR小分子抑制剂的重要药效基团脲基或硫脲基，同时拼合多种生物活性片段，设计并合成了10个新的衍生物，其结构经¹H NMR、¹³C NMR和HR-MS确证。对所合成的目标化合物以人肝癌细胞（HepG2）和人胃癌细胞（SGC7901）进行体外抗肿瘤活性测试，结果表明目标化合物对两种肿瘤细胞的抑制活性均明显强于OA，其中I₃和Ⅱ₃对HepG2细胞显示出较强的活性（IC₅₀=9.4和5.5 μmol·L^-1）。分子模拟对接研究表明，目标化合物和mTOR激酶均具有较好的结合能力。对化合物I₃和Ⅱ₃进行mTOR激酶的抑制活性测试，结果表明化合物I₃和Ⅱ₃对mTOR激酶具有较强的抑制作用（IC₅₀=0.83和0.26 μmol·L^-1）。

采用Diaion HP-20大孔吸附树脂、Sephadex LH-20凝胶柱色谱、硅胶柱色谱、制备液相色谱等分离方法对独活（Radix Angelicae Pubescentis）醇提组分进行分离纯化，并采用高分辨质谱、1D和2D核磁共振谱等波谱技术进行化合物结构鉴定。结果从独活醇提组分中分离得到两个新倍半萜类化合物Angesesquid A（1）和Angesesquid B（2）。采用原代大鼠椎间盘软骨细胞体外炎症模型对化合物进行体外抗炎活性评价，结果发现，化合物1和2对该体外炎症模型细胞的增殖均无明显影响，它们都能明显抑制原代大鼠椎间盘软骨细胞体外炎症模型细胞中NO的释放，但对PGE₂的释放无明显抑制作用。这说明化合物1和2一定程度上都能抑制炎症反应的发生。

采用不同的方法对注射用黄芪多糖相对分子质量进行测定与比较。以SHODEX GS-620为色谱分离柱，右旋糖酐葡聚糖作为对照品，采用高效凝胶渗透色谱-示差检测器（GPC-RI）测定注射用黄芪多糖的重均分子量（M_w）。同时采用多角度激光光散射法（MALLS）及基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱法（MALDI-TOF-MS）对其相对分子质量进行测定。GPC-RI法测得注射用黄芪多糖依次呈现4个色谱峰，其M_w分别为：138万，23.1万，1.8万，480；MALLS法测得3个信号较强的色谱峰，其M_w分别为：114.8万，18万，4.3万；MALDI-TOF-MS法测得在15.5万和1.8万有较强的信号，并获得黄芪多糖的糖残基单元为己糖。通过3种方法的测定与相互验证，初步确定了注射用黄芪多糖各分离峰的M_w，同时获取了部分黄芪多糖单元结构信息。最终经过普适校正后的GPC-RI法可应用于黄芪多糖的M_w测定。在研究中3种方法各有其优势，采用相互比较和验证的方式测定中药多糖可获得更为准确的结果。

针对红曲药材传统功效研究基础非常薄弱、流通市场上红曲药材质量一致性差的现状，本文以实地采集的道地产区在内、来源准确的红曲为研究对象，以其活性次生代谢物为重点探针，首次探索建立了能区分不同用途红曲的超高效液相色谱法：采用Capcell Core AQ柱，100 mm×4.6 mm，2.7 μm；PDA（200~650 nm，提取：237 nm）和ELSD检测器串联；流动相为含0.1%甲酸的水（A）-乙腈（B）系统，流速为0.5 mL·min^-1，梯度洗脱（0~15 min，50% B→85% B；15~16 min，85% B→50% B并维持至21 min）。所建方法的各指标均符合中国药典规定。样品考察发现：①相同用途的红曲含许多共性次生代谢物，不同来源的色曲和酿造红曲的指纹图谱相似性大于0.90；而不同用途的红曲在次生代谢物种类、含量方面有明显差异，用PCA（principal component analysis，主成分分析）能予以明确区分；②色曲和酿造红曲中均未检出洛伐他汀；含洛伐他汀的红曲，不同企业样品的指纹图谱和洛伐他汀含量会有差异，甚至差异显著，需要结合活性研究对其工艺进行科学规范；③传统“健脾消食、活血化瘀”用红曲，与道地产区的酿造红曲指纹图谱非常相似。上述结果表明：本文所建的红曲次生代谢物指纹图谱法能有效区分不同用途红曲，为揭示红曲药材的不同疗效与其次生代谢物之间的关系、进而科学规范并提高流通市场上红曲药材的质量奠定了坚实基础。

硝苯地平是一种二氢吡啶类钙拮抗剂，通过CYP3A4代谢生成主要代谢物去氢硝苯地平。本文建立了液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法同时测定人血浆中的硝苯地平及其代谢物去氢硝苯地平。采用d₆-硝苯地平/d₆-去氢硝苯地平作为内标，血浆样品经乙腈沉淀蛋白后，通过Hypersil Gold C₁₈（50 mm×2.1 mm，1.9 μm）色谱柱分离，以甲醇-0.1%甲酸的5 mmol·L^-1醋酸铵水溶液作为流动相。采用电喷雾离子源（ESI源），以多反应监测正离子模式检测，用于定量分析的硝苯地平和去氢硝苯地平的离子对分别为m/z 347.3→254.1和m/z 345.2→283.9，内标的离子对分别为m/z 353.3→257.1和m/z 351.2→286.9。线性范围硝苯地平为0.10~80.0 ng·mL^-1，去氢硝苯地平为0.050~40.0 ng·mL^-1。与文献报道方法相比，色谱分离得到改善，检测灵敏度显著提高。本方法经验证后，成功应用于人血浆中硝苯地平（CYP3A4底物）与阿帕替尼（CYP3A4抑制剂）的相互作用研究。本文临床试验经伦理委员会批准，并在中国医科大学第一附属医院进行。

本文制备了磷脂包覆银-石墨烯量子点多功能纳米粒（ADG-DDPC）并对其进行了体外评价。通过正负电荷之间的相互吸引作用，使得阳离子磷脂1，2-二油烯氧基-3-三甲氨基丙烷（1，2-dioleoyl-3-trimethy-lammonium-propane）（DOTAP）优先吸附在银纳米粒（AgNPs）内核的表面，利用相转换原理及疏水作用使得二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-环肽（DSPE-PEG₂₀₀₀-cRGD）自组装到DOTAP表面，形成稳定的多功能纳米制剂，并对其紫外吸收特性、粒径分布性质、形貌、释放行为、杀灭癌细胞能力及细胞摄取情况进行研究。合成的纳米制剂的最大紫外吸收峰在400 nm左右，马尔文粒径仪及透射电子显微镜均证明了该纳米制剂粒径约为30~40 nm，分布均一。纳米制剂的释放与H₂O₂浓度呈正相关。与AgNPs对肿瘤细胞的IC₅₀值[（347.78±0.06）ng·mL^-1]比较，ADG-DDPC的IC₅₀值为（209.68±0.09）ng·mL^-1，具有更强的细胞毒性。通过细胞摄取实验，证实了该纳米制剂能被肿瘤细胞摄取，且能在肿瘤部位发光。本文成功制备了ADG-DDPC，该制剂体外具有肿瘤细胞标记的作用及较高体外抗肿瘤活性。

为探讨不同产地甘草内生真菌种群结构的差异及其最佳分离条件，采用植物组织平板分离法分离来自甘肃、宁夏、内蒙、新疆、北京等5个产地甘草内生真菌，通过考察次氯酸钠溶液不同浓度和灭菌时间优化最佳分离条件，通过形态学和分子生物学的方法鉴定菌株。实验结果显示次氯酸钠溶液浓度为5%、灭菌时间5 min为最优表面灭菌条件。5个产地129株乌拉尔甘草中共分离得到438株内生真菌，归属于5目7属11种，其中有4个分类单元首次在中国地区的甘草中被分离出来；镰孢属Fusarium为5个产地内生真菌共有属；相似性分析表明，不同产地甘草内生真菌的组成结构上存在差异；多样性分析表明，甘肃产地内生真菌多样性最高，北京产地最低。综合分析认为甘草组织的内生真菌具有多样性，甘肃、宁夏、内蒙、新疆、北京等5个产地内生真菌的数量、组成及种群间存在差异。

低磷血症是人类磷代谢失常的常见疾病，成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor-23，FGF23）可以作用于肾曲小管减少肾脏对无机磷重吸收。保留C端73个氨基酸的FGF23^C-tail作为FGF23的抑制剂，可以增加肾脏对无机磷重吸收，因此FGF23^C-tail在低磷血症的药物开发中显得尤为重要。本文首次将FGF23^C-tail与人血清白蛋白（human serum albumin，HSA）融合，并尝试在毕赤酵母表达系统制备表达。融合PCR构建重组基因，经克隆株的抗性筛选和表达量筛选，获得一株毕赤酵母高产量的表达菌株，摇瓶的表达量为43.7 mg·L^-1。5 L发酵罐的研究表明，表达量可高达265.6 mg·L^-1。经三步纯化步骤后，获得纯度大于95%的FGF23^C-tail-HSA融合蛋白。经宜春学院伦理委员会批准，蛋白的体内大鼠实验显示，FGF23^C-tail-HSA具有FGF23抑制剂的功能，且能显著地提高大鼠的血磷水平。本研究为FGF23^C-tail-HSA生理学活性的深入研究和FGF23^C-tail的药物开发提供基础。