中国新药杂志

曾莹莹, 宋爱伟, 刘月, 袁红梅

中国新药杂志. 2023, 32(6): 553-559.

本文基于半枝莲的专利数据，对其产业链研发现状进行分析，旨在为其专利申请、产品开发提供相关建议。我国半枝莲专利申请主要经历缓慢发展期、快速发展期和衰退期3个阶段，专利数量多，但授权率偏低。个人、企业是专利申请的主要创新主体，产品开发基本围绕其功效展开，主要集中在下游的药品、保健食品等方面，中上游开发较少。在此现状下，我国应该加强全产业链技术创新，鼓励产学研协同创新，推动基础研究与市场应用相结合，为全力攻关短板产品提供理论支持，推动科技成果转化，为半枝莲产业链创新升级贡献力量。

基于国内PD-1/PD-L1抗体药物研发现状探讨临床试验数据公开的重要性

李欣, 李婷, 孙菲菲, 陶野, 蒋鑫, 王晨静, 曹玉

中国新药杂志. 2023, 32(6): 560-566.

肿瘤新发病例逐年增加，成为药物研发的关注领域。本文通过对国内已上市程序性死亡受体1（PD-1）及程序性死亡配体1（PD-L1）单抗药物临床试验的汇总，结合临床试验注册登记现状，分析数据公开的意义及存在的问题。

药物授权许可交易风险评估体系探析

陈孝文, 武霞, 周斌

中国新药杂志. 2023, 32(6): 567-571.

目的：

药物授权许可交易在受到诸多法律条款约束的同时面临较多的不确定性，给投资者决策带来了较大的难度。合理的药物授权许可交易风险评估体系有助于许可引进方更全面地掌握风险并进行针对性地防控。

方法：

通过专家咨询法、案例分析法等方法对风险要素进行识别，运用风险分解结构（RBS）方法将药物授权许可交易风险进一步拆分，得到药物授权许可交易风险评估指标。

结果：

识别出战略布局风险、专利与知识产权风险、条款洽谈风险、研发风险、与第三方合作风险、政策监管风险、供应链风险、市场风险8个药物授权许可交易风险二级评估指标和37个药物授权许可交易风险三级评估指标。

结论：

药物授权许可交易过程中面对的风险多且复杂，通过构建全面合理的药物投资风险评估体系可以在一定限度上帮助投资者在决策前更好地识别和评估许可项目的风险。

首批利伐沙班国家对照品的研制

刘倩, 冯玉飞, 綦梦洁, 杨东升, 关皓月, 牛剑钊

中国新药杂志. 2023, 32(6): 572-575.

目的：

建立供含量测定用的首批利伐沙班国家对照品。

方法：

应用红外光谱、核磁共振和液质联用仪对利伐沙班进行结构确证，采用HPLC法测定样品色谱纯度，同时测定水分和炽灼残渣，以质量平衡法计算利伐沙班的含量。

结果：

确证利伐沙班的结构，确定首批利伐沙班对照品含量为99.6%。

结论：

首批利伐沙班化学对照品的研制可作为利伐沙班原料及其相关制剂的鉴别和含量测定用对照品。

基于多变量数据分析的生物药制剂处方稳健性研究

聂磊, 方伟杰, 郭婷婷, 钱慈, 章熠, 瞿海斌, 王海彬

中国新药杂志. 2023, 32(6): 576-582.

目的：

以抗体偶联小分子药物（ADC）HS630为例，探讨多变量数据分析（MVDA）在生物药制剂处方稳健性研究中的应用。

方法：

采用5因子2水平的部分析因设计，考察蛋白质含量、3种辅料含量及pH值对关键质量属性的影响规律。各组制剂样品制备后分别置于高温条件下28 d和光照条件下10 d，进行多聚体含量和游离DM1含量检测和结果分析。

结果：

采用偏最小二乘法（PLS）进行模型拟合和数据分析，模型拟合良好，预测性能尚可。处方中各辅料和pH的变异对多聚体含量和游离DM1含量均无显著影响。蛋白质含量和pH的升高会在一定限度上增加冻干制剂中游离DM1的含量，但影响并不显著。光照和高温对各处方均有显著影响，但影响趋势一致且整体变化幅度不大。本研究范围内制剂处方稳健。

结论：

采用MVDA方法进行生物药制剂稳健性研究，可以对不同处理条件获得的多维数据进行分析，识别关键制剂组分，并考察处理条件对关键质量属性的影响。

干细胞来源细胞治疗产品非临床安全性评价概述

闫振龙, 滕伊洋, 张亚群, 钱庄, 李言川, 胡文元, 钟小群, 胡静, 陈晓俊, 李一昊, 彭瑞楠, 王娅, 李慧, 葛建雅, 缪成贤, 吕建军, 大平东子

中国新药杂志. 2023, 32(6): 583-588.

随着细胞治疗产品研发的快速发展，新的干细胞治疗产品不断被开发，但帮助设计非临床安全性评价研究的相关指导性文件相对不足。干细胞治疗产品不仅来源不同，产品安全性因素也不同，存在异位组织形成、不可控生物分布、免疫原性和成瘤性等潜在风险。不同的干细胞治疗产品给非临床安全性研究带来极大挑战。本文简要概述干细胞的种类及干细胞来源细胞治疗产品非临床安全性评价一般原则，重点关注干细胞来源细胞治疗产品非临床安全性评价中动物选择、试验设计和成瘤性研究等方面，以期为我国干细胞来源细胞治疗产品的非临床安全性评价提供参考。

治疗糖尿病和肥胖症的胃肠道激素类多受体激动剂研究进展

王媛, 康明明, 王军军, 李晓稳, 文良柱

中国新药杂志. 2023, 32(6): 589-597.

胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）类似物已广泛用于糖尿病和肥胖症的治疗，而将GLP-1类似物与其他肠道激素如葡萄糖依赖的促胰岛素肽、胰高血糖素结合的多受体激动剂正处于临床开发阶段。与GLP-1类似物相比，多受体激动剂可发挥多重生理效应、控制血糖和降低体重的效果更好、不良反应更小，有望成为糖尿病和肥胖症的新疗法。本文对在研的肠道激素类多受体激动剂进行综述，总结其设计思路及临床表现，为多受体激动剂类药物的开发提供参考。

毒性病理学中人工智能和机器学习的应用研究进展

李一昊, 滕伊洋, 张亚群, 钱庄, 胡文元, 钟小群, 胡静, 陈晓俊, 闫振龙, 彭瑞楠, 王娅, 李慧, 葛建雅, 缪成贤, 邵薇, 吕建军, 大平东子

中国新药杂志. 2023, 32(6): 598-604.

毒性病理学是促进动物和人类健康发展最有价值的学科之一，药物非临床安全性评价毒性研究中对石蜡包埋、苏木精和伊红染色切片的组织病理学检查是毒性病理学评价的金标准。数字毒性病理学、人工智能（artificial intelligence, AI）尤其是机器学习（machine learning, ML）是全球颠覆性、快速发展的技术领域，其对组织病理学领域的影响正在迅速显现。组织病理学检查种类繁多算法的发展和应用，表明人工智能病理学平台可深度影响将来数字毒性病理学、精准医疗和个性化医疗。然而，与所有其他革命性的技术相同，人工智能病理学平台在实施和应用过程中存在诸多挑战。本文综述了人工智能和机器学习的发展、人工智能在毒性病理学中的应用、机器学习在数字毒性病理学中的应用以及人工智能对数字毒性病理学的影响，以期为我国毒性病理学中人工智能和机器学习的应用提供一定参考。

对国内奥美拉唑肠溶制剂生物等效性试验的分析

刘曼, 刘会臣

中国新药杂志. 2023, 32(6): 605-609.

肠溶制剂的生物等效性试验是仿制药质量和疗效一致性评价的难点之一。本文以质子泵抑制剂类代表药物奥美拉唑为例，总结和分析了奥美拉唑肠溶制剂通过仿制药质量和疗效一致性评价的生物等效性试验情况，就试验内容、试验设计及样本量等提出一些建议，旨在为今后开展奥美拉唑肠溶制剂生物等效性试验提供参考。

IDH1R132H突变蛋白与其抑制剂AG-881的分子动力学模拟研究

邵婷婷, 孔晓华, 靳京, 孟凡翠, 刘巍

中国新药杂志. 2023, 32(6): 610-617.

目的：

采用分子动力学模拟方法研究化合物AG-881（vorasidenib）抑制IDH1R132H突变蛋白的作用机制。

方法：

分别构建激活态的IDH1R132H突变蛋白结构和失活态的AG-881-IDH1R132H突变蛋白结构，置于立体水盒子内，进行100 ns的分子动力学模拟，比较不同体系的蛋白构象并分析氢键、能量和主成分等性质。

结果：

底物α-KG可使IDH1R132H突变蛋白稳定在活化状态的闭合构象。AG-881作用于蛋白二聚体界面的变构位点后，使IDH1R132H突变蛋白处于非活化状态的开放构象，发挥抑制作用。在作用过程中，氨基酸残基Gln277在AG-881的结合中起重要作用。同时，疏水作用和氢键在AG-881与IDH1R132H突变蛋白的结合中也做出重要贡献。此外，卤键也起到一定作用。

结论：

分子动力学模拟可以作为变构抑制剂设计的有效辅助手段，探索研究AG-881抑制IDH1R132H突变蛋白活性的潜在作用机制，进一步为以IDH1突变蛋白为靶点的新药研发提供一定的理论指导。

类叶升麻苷对MPTP诱导帕金森病模型小鼠的神经保护作用及其机制

田芳, 董欣宜, 杜冲, 高亚娟, 蒲小平

中国新药杂志. 2023, 32(6): 618-624.

目的：

探究类叶升麻苷（ACT）对1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）诱导的帕金森病（PD）模型小鼠的神经保护作用及其机制。

方法：

采用腹腔注射MPTP构建PD模型小鼠，实验动物随机分为对照组、模型组和100 mg·kg^-1 ACT给药组，通过灌胃（ig）的方式连续给药14 d，给药完成后，行为学评价和生化学检测评价ACT对PD小鼠的神经保护作用。采用双向电泳技术、质谱分析技术和Western blot检测进一步对ACT抗PD机制进行探究。

结果：

ACT预防性给药后明显缩短MPTP诱导PD小鼠的爬杆时间，提高游泳测试评分，延长悬挂持续时间，并降低后肢张力测试评分和圆柱体实验评分。ACT可以有效改善MPTP诱导PD小鼠黑质纹状体组织中超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，并降低丙二醛（MDA）的含量。双向电泳和Western blot检测发现胆绿素还原酶B（biliverdin reductase B, BLVRB）在MPTP诱导PD小鼠的黑质纹状体中的表达升高，而ACT给药后显著降低此蛋白的表达。

结论：

ACT对MPTP诱导的PD小鼠具有神经保护作用，其潜在机制可能与ACT降低BLVRB的表达及抗氧化应激相关。

乙酰吉他霉素干混悬剂对肺炎支原体的体外抗菌作用

史大伟, 袁青, 涂鹏, 田秀君, 窦海伟, 辛德莉

中国新药杂志. 2023, 32(6): 625-628.

目的：

探讨乙酰吉他霉素干混悬剂对肺炎支原体（MP）的体外抗菌作用。

方法：

选择2016—2019年本实验室保存的呼吸系统感染患者的MP临床分离株51株，以阿奇霉素、红霉素对照药物，采用微量倍比稀释法测定乙酰吉他霉素干混悬剂对MP的体外最低抑菌浓度（MIC）。

结果：

51株临床分离株中，43例耐药株，含23SrRNA 2063位点突变， 8例敏感株，无耐药相关位点突变。微量倍比稀释法的结果显示：乙酰吉他霉素干混悬剂对MP标准株FH和M129的MIC值均为0.125 mg·L^-1，对MP临床耐药株的MIC值为8~32 mg·L^-1，MIC₅₀为16 mg·L^-1，MIC₉₀为32 mg·L^-1；对MP临床敏感株的MIC值为0.063~0.125 mg·L^-1，MIC₅₀和MIC₉₀均为0.125 mg·L^-1。红霉素对MP临床耐药株MIC范围为256~1 024 mg·L^-1，MIC₅₀和MIC₉₀分别为512和1 024 mg·L^-1；阿奇霉素对MP临床耐药株MIC范围为64~512 mg·L^-1，MIC₅₀和MIC₉₀分别为256和512 mg·L^-1；红霉素和阿奇霉素对MP临床敏感株的MIC值均<0.5 mg·L^-1。

结论：

肺炎支原体对大环内酯类抗生素呈不同程度的耐药，乙酰吉他霉素干混悬剂体外对MP敏感株有较好的抑菌活性，对MP耐药株的MIC值水平较低，临床上对肺炎支原体感染的作用需要进一步研究。

注射用青霉素钠的聚合物杂质分析

李进, 姚尚辰, 胡昌勤

中国新药杂志. 2023, 32(6): 629-637.

目的：

建立注射用青霉素钠中聚合物杂质的分析方法。

方法：

采用水为溶剂制备青霉素钠的聚合物杂质溶液；采用高效分子排阻色谱法（HPSEC）和柱切换-LC/MSn法对聚合物杂质溶液的弱保留值杂质进行分离和结构鉴定，并评估高效凝胶色谱法分析聚合物杂质的专属性；采用C₁₈型反相色谱柱，以［磷酸盐缓冲液溶液（pH 3.4）-甲醇（72∶14）］-乙腈为流动相进行梯度洗脱，建立RP-HPLC分析方法，并进行方法学验证。

结果：

在聚合物杂质溶液中鉴定出4种青霉素聚合物及其异构体，1种二聚体降解物以及若干小分子杂质；HPSEC法分离聚合物杂质时，小分子杂质与聚合物杂质共出峰，定量准确性与方法专属性差；RP-HPLC法分析能够检出3个指针性青霉素钠聚合物杂质峰，其中包含2种不同聚合方式形成的二聚体杂质。

结论：

HPSEC法不能对注射用青霉素钠的聚合物杂质进行有效质控，建立的RP-HPLC法分析注射用青霉素钠聚合物杂质的专属性良好、灵敏度高。

蒙药沙参止咳汤散质量标准提高研究

王栋, 杨非凡, 郭宝凤

中国新药杂志. 2023, 32(6): 638-642.

目的：

对蒙药沙参止咳汤散的质量标准进行完善和提高。

方法：

采用TLC法建立拳参、紫草茸的鉴别项，修订甘草鉴别项；采用反相高效液相色谱法建立甘草酸的含量测定项。

结果：

甘草、拳参、紫草茸薄层鉴别方法斑点清晰，阴性对照无干扰：甘草酸在92.90~1 161.25 ng（r=1.000 0）范围内呈良好的线性关系，平均回收率为102.5%，RSD为1.85%（n=9）。

结论：

新建立的方法简单易行、专属性强、稳定性好、重复性好，可用于沙参止咳汤散的质量评价和控制。

基于基因功能分析的乳酶生与表飞鸣生产用菌株质量比对研究

丁勃, 沈振, 任丽宏, 徐晓洁, 邢晟, 刘新泳

中国新药杂志. 2023, 32(6): 643-656.

目的：

利用高通量测序和生物信息学技术，从基因组水平上评价、比较微生态活菌制品乳酶生（乳酶生株）和表飞鸣（表飞鸣株）生产用菌株的安全性和有效性，为微生态活菌制品生产用菌株的质量研究、一致性评价等提供依据。

方法：

以DIAMOND技术为核心，结合个性化数据库构建检索技术，通过序列比对寻找目标基因并分析其功能。

结果：

乳酶生和表飞鸣生产用菌株均为屎肠球菌，两株菌的基因组间共线性关系较好，存在少量的插入、缺失、倒位和易位等基因重排事件。表飞鸣株在毒力基因、耐药性基因、细菌素基因、生物胺基因、原噬菌体以及移动遗传元件等6个方面的安全性与乳酶生株相似，但是在包括应激反应基因、抗菌/拮抗活性基因、抗氧化活性基因以及附着力基因等益生性功能等方面，表飞鸣株优于乳酶生株。

结论：

本文初步建立了基于特定基因功能分析的微生态活菌制品生产用菌株质量评价方法，进一步完善了微生态活菌制品的质量研究和质量评价体系。