以患者需求为核心，实现临床价值为导向，是新药创制的宗旨和路径。无论首创性药物或是仿创性药物都是为了满足患者对无药可治或更加安全有效的药物需求。以生物学基础研究驱动的创新药物，为实现临床价值包含三个要素或环节，即理解致病的分子机制；把握疾病的微观特征；阐明药物的作用机制。这三者之间的相互关联，是贯穿其中的转化医学，药物化学扮演重要角色。即将生物学/医学的基础研究成果通过各种模型阐明疾病发生发展的分子机制，从分析分子调控过程中找到治疗疾病的关键节点。患者的症状、生化常规和影像特征等宏观表象，难以在分子水平上为药物分子设计提供信息，生物学的发展，得以在微观水平作分子生物学分析，例如基因缺失与变异、蛋白质组学、表观遗传学等技术，结合疾病的分子机制，可从多样本和大数据分析中归纳基因-蛋白（酶、受体、通道、信号分子等）与疾病的关系，对创制新药和疗法提供新的科学依据。洞察疾病的微观特征是上述发病的分子机制的延续和深化，为创制新药提供可行的科学路径。当阐明了疾病的分子机制和药物的作用机制，对既有药物（或活性物质）的应用就有了更深刻和广泛的认识，提供了药物设计和应用的新思路。构建新分子结构（NME）的药物化学是其中的重要环节，要求药物化学研究者扩展固有的靶标-设计-合成-评价的模式，从大视野的角度，上溯关注基础研究及其成果，及时向创制新药的方向转轨；向下游关注临床要求，结合疾病的微观特征，落实转化过程的具体内容，这对于首创性药物的研发是非常关键的步骤。本文从药物化学视角浅谈一些看法。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的慢性肝脏疾病，其在世界范围的患病率逐年上升，严重威胁着公众生命健康。NAFLD发病机制复杂，目前尚无特效治疗药物。天然来源化合物具有多靶点、多机制的特点，可以通过调控疾病的多个环节提高疗效，降低毒副作用，经常是治疗复杂性疾病的理想药物，对改善NAFLD具有独特优势。但许多化合物口服吸收差、生物利用度低，单药疗效不显著，进一步的药物开发及临床应用具有挑战。本文综述了近年来天然来源化合物防治NAFLD研究的进展，分析存在的问题并探讨了改进的策略，以期为相关研究提供参考。

KRAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一。尽管长期以来诸多研究致力于直接或间接靶向KRAS的干预策略研究，但仍面临难以靶向、效果受限的问题，因此KRAS一直被认为是"不可成药"的靶点蛋白。最近，KRAS^G12C突变亚型特异性抑制剂研究取得重大突破，部分KRAS^G12C抑制剂相继进入临床试验，包括阿达格拉西布（adagrasib）和索托拉西（sotorasib）等，且已显示出显著的疗效，为KRAS^G12C突变驱动的恶性肿瘤患者带来了希望。RAS通路其他抑制剂的研发经验表明，快速产生的耐药性会限制药物的作用，而目前研究已经发现KRAS^G12C抑制剂亦存在明显的耐药问题。本文概述KRAS^G12C抑制剂的研发现状，讨论其耐药的机制，为探索克服其耐药的干预策略提供思路和方向。

肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是一种以肺血管阻力进行性增加、闭塞性血管重构为特征的疾病。低氧诱导因子-2α（hypoxia inducible factor-2 alpha，HIF-2α）是参与肺血管细胞异常增殖和肺血管重构过程的关键因子之一。本文主要从细胞水平、整体水平综述HIF-2α在PH发生中的作用及其机制，并对目前以HIF-2α为靶点治疗肺动脉高压的候选方案进行介绍，以期为PH发病机制的研究及有效治疗方法的筛选提供参考。

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）作为常见的糖尿病并发症之一，是导致失明的主要原因。由于目前临床上已有的治疗手段存在一定的局限性，亟待研发新靶标和新治疗药物。本文举例、总结了近年来DR治疗药物的临床试验进展，认为基因治疗可能是未来DR新兴治疗手段的潜在发展方向。眼部因其体积小、相对独立且具有免疫赦免特权、可局部给药等特点使基因治疗在DR治疗中可有效地发挥其优势，并且基因治疗所具有的长期治疗效果也提高了DR患者的依从性，这些都提示了基因治疗是DR治疗未来发展的方向。

活性氧（reactive oxygen species，ROS）是一类具有高反应活性、性质活泼的氧的电子还原产物，可维持机体正常生理功能和氧化还原稳态。肿瘤微环境中常处于氧化应激态，ROS可通过调节肿瘤细胞及多种免疫细胞的表型和功能影响肿瘤免疫应答的多个过程。随着免疫学的快速发展，基于ROS的肿瘤免疫调控被广泛关注与研究。本文从ROS的概念、产生和特性出发，对ROS参与肿瘤免疫应答的机制进行了总结，并对近年来基于ROS调控的策略在肿瘤免疫治疗领域的应用进行综述和分析。

细胞色素P450（CYP450）是肝微粒体中参与体内I相代谢反应的酶，临床上90%以上的药物都经CYP450氧化代谢，其被诱导或抑制是引起药物相互作用的主要机制。通过离体器官、细胞或酶系统进行的体外代谢研究以其精准、简化等特点近年来发展迅速。中药的体外代谢研究可推断药物可能的代谢途径和参与代谢的CYP450酶，研究药物的相互作用，更好地解释中药及其成分的作用机制，促进临床合理用药。本文就中药、中药成分、中药提取物在不同种属肝微粒体中对CYP450代谢酶活性的抑制作用进行综述，以期为中药-中药、中药-化学药物之间相互作用研究提供借鉴与参考。

靶向蛋白质降解技术是近十年来迅速发展起来的一项干扰蛋白质功能的重要技术。目前该领域发展最为成熟的是基于泛素化-蛋白酶体系统的蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera，PROTAC）技术。随着降解机制和降解对象的拓展，近几年相继涌现出各类新型靶向蛋白质降解技术，包括溶酶体靶向嵌合体（lysosome-targeting chimera，LYTAC）技术、自噬靶向嵌合体（autophagy-targeting chimera，AUTAC）技术、自噬小体绑定化合物（autophagosome-tethering compound，ATTEC）技术以及分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）嵌合体技术。新兴的靶向蛋白质降解技术探索真核细胞内的另一重要蛋白质降解体系——溶酶体降解系统，如内吞-溶酶体途径和自噬-溶酶体途径。本综述从各类蛋白质降解系统出发，总结各类蛋白质降解技术的作用机制和特点，重点介绍几类新兴技术的研究现状、优势和存在的问题。

核因子E2相关因子2（Nrf2）是一种多功能的转录因子，在细胞保护机制中起着至关重要的作用。随着Nrf2调控新模式和新功能研究的不断深入，Nrf2在恶性肿瘤中的促癌作用日益凸显。越来越多的证据表明Nrf2参与了肿瘤的发生、发展、转移和预后的整个过程，抑制Nrf2是一种较有前景的肿瘤治疗策略。目前，Nrf2抑制剂的研究尚处在早期阶段。本文简要介绍Nrf2的生物学功能，以及其在肿瘤发生中的双重作用，并根据结构类型对代表性的Nrf2抑制剂进行综述，为围绕Nrf2调控开发抗肿瘤药物提供借鉴及思路。

离子液体（ionic liquids，ILs）是由阴离子和阳离子按照一定的化学计量比、在一定条件下形成的液态混合物。离子液体的制备工艺简单，具有挥发性低、稳定性高、电导率高和不易燃等优点，被广泛应用于各领域。本文首先详细介绍了ILs的形成原理、分类和理化性质；其次，归纳整理了其在药物制剂中的作用，如提高难溶药物的溶解度、增强药物的稳定性、促进药物的渗透性及作为药物活性成分（active pharmaceutical ingredients，API）构成API-ILs新型给药系统等；最后，汇总了ILs在口服、经皮和黏膜等不同给药途径中治疗疾病的应用并对ILs的应用前景进行了展望。

结直肠癌是一种严重危害人类生命健康的恶性肿瘤，由于现代社会的饮食结构和生活习惯变化，其发病率和死亡率均逐渐升高。黄连素是一种异喹啉类生物碱，其广泛地存在于黄连等药用植物中。大量证据表明黄连素具有强大的抗炎、抗菌、抗肿瘤和抗糖尿病等药理作用。尤其，黄连素对于结直肠癌等多种肿瘤具有强烈的抑制作用。在此，本文从抑制结直肠癌细胞增殖和转移、诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期、调节炎症反应、逆转化疗药物耐药性和调节肠道菌群等方面系统综述了黄连素抗结直肠癌作用，旨在阐明临床使用黄连素治疗结直肠癌的机制。

黄体酮是目前临床上治疗、预防先兆流产和习惯性流产的一线药物。随着我国生育政策的逐渐放开，高龄产妇显著增加，市场对黄体酮的需求量及个性化要求不断提高。临床研究发现，黄体酮的适应症并不局限于妇科疾病，还可用于肾绞痛、创伤性脑损伤等疾病的治疗。现有黄体酮上市制剂有口服胶囊、肌肉注射剂和阴道凝胶剂等，但其已无法满足市场的需求及适应症的增多。开发新型制剂、开拓新的给药途径已成为黄体酮药物研究的方向之一。本文将黄体酮现有给药途径中的新剂型、给药新途径及其相关制备方法研究做一综述。

本研究探讨天然小分子化合物白皮杉醇（PIC）对腺嘌呤诱导的慢性肾病（CKD）模型小鼠体内炎症水平的影响，并基于肠道菌群探讨其作用机制。动物实验遵循南京中医药大学动物伦理委员会规定。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测小鼠体内炎症因子白介素6（IL-6）及肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平；液质联用法检测促炎尿毒素分子硫酸吲哚酚（IS）、硫酸对甲酚（PCS）水平；蛋白印迹方法检测肠道紧密连接蛋白occludin表达；肠道细菌体外厌氧培养技术检测IS的前体分子吲哚在肠道细菌中的合成；采用16S rDNA测序检测肠道菌群丰度。结果发现，PIC对CKD模型小鼠肾脏组织炎性浸润无改善作用，但可降低模型小鼠血液中IL-6以及结肠组织中IL-6及TNF-α水平。PIC对CKD模型小鼠肠道中缺失的occludin蛋白无改善作用；但可显著降低模型小鼠血液以及肝脏中IS、PCS水平。进一步研究表明，PIC可抑制尿毒素IS前体吲哚在肠道细菌中的合成；降低肠道中吲哚合成细菌的丰度水平。综上所述，PIC可调控肠道菌群，抑制尿毒素前体的合成，进而减轻尿毒素IS、PCS在体内的蓄积，改善CKD小鼠并发的体内炎症。

药物重定位为现有药物提供了新的临床适应症。机体的"免疫-炎症"调节失衡是糖尿病肾病发生、发展的重要因素之一。中成药昆仙胶囊具有显著的抗炎和免疫调节作用，且有少量临床证据表明，该药具有缓解糖尿病肾病的潜能，但其作用机制尚不明确。因此，本研究整合"疾病基因-药物靶标-生物通路-功能模块"多层次关联网络分析及体内、体外实验验证，探究昆仙胶囊治疗糖尿病肾病的药理作用及其分子机制。实验方案经中国中医科学院实验动物福利与伦理委员会审查，符合实验动物福利与伦理相关规定。网络分析结果表明，昆仙胶囊干预糖尿病肾病的候选网络靶标可显著参与调节机体免疫-炎症反应、缓解肾脏基底膜病变、调节肾脏血液流变学异常、调节机体能量代谢和各类激素代谢的功能模块，且参与PI3K/AKT/NF-κB通路的网络靶标数目最多。进一步的体内、体外实验验证表明，昆仙胶囊灌胃给药可有效降低糖尿病肾病大鼠的血糖并改善胰岛素抵抗、降低血脂水平、抑制肾脏细胞外基质蛋白的生成和肾脏炎症、改善肾脏功能及病理损伤，并能够有效抑制PI3K/AKT/NF-κB/TNF-α/IL-1β通路的活性。可见，昆仙胶囊具有通过调节机体"免疫-炎症"失衡而缓解糖尿病肾病的潜能。

探讨非甲基化的胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸（CpG）的脱氧寡核苷酸（oligodeoxynucleotide，ODN）联合肿瘤抗原致敏树突状细胞（DC）治疗和预防黑色素瘤的作用。首先从小鼠骨髓中分离得到骨髓来源的树突状细胞（BMDC），并将小鼠黑色素瘤B16细胞来源的全抗原与DC共孵育，采用全硫代修饰的CpG ODN作DC免疫刺激剂，制备DC疫苗。通过测定T淋巴细胞增殖和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）对靶细胞B16的杀伤作用来评价该疫苗的体外免疫活性。将疫苗经小鼠腹腔注射，观察其治疗和预防小鼠黑色素瘤的效果。所有动物实验均在中国科学院上海药物研究所实验动物管理委员会（IACUC）的指导和标准下进行。结果显示，CpG ODN和肿瘤抗原联用致敏的DC疫苗能够促进T淋巴细胞增殖，并提高活化的T淋巴细胞对靶细胞B16的杀伤活性。体内实验表明，无论是治疗实验还是预防实验，DC疫苗组的平均瘤重和瘤体积均低于PBS对照组。实验结果证明基于CpG ODN和黑色素瘤肿瘤抗原制备的DC疫苗对肿瘤具有较好的抑制作用，为恶性黑色素瘤治疗提供了一个潜在的方案。

大量体外研究表明，吡咯里西啶生物碱（pyrrolizidine alkaloids，PAs）肝毒性与细胞色素酶P450（cytochrome P450，CYP）3A4密切相关，但尚未在整体水平得到证实。因此，本研究利用大鼠探讨CYP3A4化学抑制剂利托那韦对菊三七致肝损伤的影响。实验方案经上海中医药大学实验动物福利与伦理委员会审查，符合实验动物福利与伦理相关规范。大鼠单次灌胃菊三七提取物（8 g·kg^-1）造成肝损伤模型，并设利托那韦（30 mg·kg^-1）干预组、溶剂对照组和利托那韦对照组。结果表明，利托那韦对菊三七致大鼠肝损伤有明显的保护作用：利托那韦可明显降低肝损伤大鼠血清转氨酶活性及总胆汁酸水平，肝窦淤血、肝组织坏死等病理状态均有所缓解。进一步测定菊三七提取物给药后10 min~24 h内PAs致肝毒性生物标识物吡咯-蛋白结合物含量及主要胆汁酸的含量，发现利托那韦可明显降低血清吡咯-蛋白结合物含量，修复胆汁酸代谢紊乱。本研究表明，利托那韦可明显改善菊三七致大鼠肝损伤的情况，与抑制PAs代谢活化及调节胆汁酸代谢密切相关。研究结果加强了对CYP3A4酶与PAs毒性的相关性的理解，对于PAs临床疾病干预策略的开发以及含PAs药物临床用药安全的合理评估均具有重要意义。

基于网络药理学及分子对接探讨水飞蓟中主要黄酮类活性成分对非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver diseases，NAFLD）的治疗作用及分子机制。通过TCMSP、PubChem数据库及文献调研确定水飞蓟中9种黄酮成分为研究对象，借助SwissTargetPrediction、GeneCards、Venny 2.1.0平台预测这9种成分与NAFLD之间的潜在治疗靶点。利用String平台和Cytoscape软件对潜在靶点进行蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络分析，基于DAVID 6.8数据库对潜在靶点进行GO和KEGG通路富集分析，使用AutoDock软件模拟分子对接验证。体外实验选取"成分-靶点-通路"网络图中度值较大的组分，以L02细胞为研究对象建立脂质堆积模型并给药处理，根据油红O染色结果来衡量药物分子对脂代谢的积极作用。结果筛选得到水飞蓟主要黄酮成分治疗NAFLD的作用靶点共24个，通过KEGG富集分析筛选得到与NAFLD进程密切相关通路，包括磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（PI3K-Akt）通路、2型糖尿病通路、肿瘤坏死因子（TNF）通路及胰岛素抵抗通路等。分子对接结果表明，这些核心成分均能与靶蛋白自发进行结合，其中水飞木质灵有较好的结合能力。体外实验表明，异水飞蓟宾A、异水飞蓟宾B、水飞蓟宁、水飞蓟亭能减少细胞内的脂质堆积，且异水飞蓟宾B构型效果优于A构型。综上，本研究从网络药理学角度验证水飞蓟黄酮提取物以多通路、多靶点、多过程改善NAFLD相关表型，从而为水飞蓟黄酮类活性成分治疗NAFLD提供支持。

本研究旨在探讨香青兰有效部位（effective parts of Dracocephalum moldavica，EPDM）通过抑制程序性坏死通路对缺血再灌注损伤人脑微血管内皮细胞（human brain microvascular endothelial cells，HBMECs）的保护作用和分子机制。泛半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂Z-VAD-FMK联合氧糖剥夺/复氧（oxygen-glucose deprivation/re-oxygenation，OGD/R）损伤建立HBMECs程序性坏死模型，以模拟脑缺血再灌注损伤过程。细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒（cell counting kit-8，CCK-8）检测细胞活力；Hoechst 33342/PI荧光双染检测细胞程序性坏死率；试剂盒法检测乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）含量；采用2，7-二氯二氢荧光素二乙酸酯探针、钙黄绿素乙酰甲酯和JC-1探针分别检测细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）、线粒体膜通透性转化孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）开放情况以及线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential，MMP）；酶联免疫吸附实验检测肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）释放情况；免疫印迹法检测程序性坏死相关蛋白表达。结果表明，与对照组比较，Z-VAD-FMK联合OGD/R可使HBMECs活力下降，程序性坏死率升高，LDH释放增加，ROS产生增多，MPTP开放，MMP降低，TNF-α、IL-1β以及IL-6分泌增加，受体相互作用蛋白3（receptor interacting protein kinase 3，RIP3）和线粒体丝氨酸/苏氨酸磷酸酶5（phosphoglycerate mutase 5，PGAM5）表达升高，磷酸化混合系结构域样蛋白（phospho-mixed lineage kinase domain-like protein，p-MLKL）/MLKL比值升高；而EPDM预保护可部分逆转这些因素的变化。上述结果表明，EPDM可能通过抑制RIP3/MLKL/PGAM5通路和MPTP开放以保护线粒体功能，进而使HBMECs免受脑缺血再灌注损伤，可为EPDM治疗脑缺血性相关疾病提供有价值的科学依据。

本研究借助GC-MS代谢组学技术研究福多司坦干预炎症微环境下肺癌A549细胞的作用机制。代谢组学结果鉴定出苹果酸、异亮氨酸、乳糖、肌醇半乳糖苷二水合物、肌酸酐、葡萄糖醛酸、油酸、磷酸、S-（羧甲基）-L-半胱氨酸、塔格糖和尿苷共11个内源性代谢物可作为炎症微环境状态下肺癌A549细胞的药效生物标志物。通路富集分析显示主要包括异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸等氨基酸代谢途径与半乳糖、磷酸戊糖等碳水化合物代谢途径发生明显扰动。福多司坦对炎症状态下肺癌A549细胞有明显降低炎症因子水平与纠正肺癌炎症微环境的作用，潜在机制为对多种氨基酸代谢物及氨基酸等代谢途径的干预作用。该研究揭示了福多司坦有可能通过改善肺癌炎症微环境来扼制炎症的持续反应从而防止肺癌的进一步恶化。

采用多种色谱技术从蜘蛛香根和根茎中分离得到3个倍半萜和9个环烯醚萜，并依据理化性质、NMR和MS数据鉴定了化合物的结构。其中，蜘蛛香酯G（1）是新的广藿香醇型倍半萜，化合物3为首次从缬草属植物中分离得到。化合物3和10可显著抑制脂多糖（LPS）诱导的小鼠巨噬细胞RAW 264.7中NO的释放，IC₅₀值分别为19.00和3.66 μmol·L^-1。化合物4、6和12具有一定的抗流感病毒活性，IC₅₀值分别为51.75、51.40和102.08 μmol·L^-1。

本研究首次合成3个三环[6，5，7]和6个四环[6，5，5，5]两类全新结构的吲哚类生物碱，评价了它们抑制甘油三酯活性，其中，化合物4c活性最优，IC₅₀值为6.35 μmol·L^-1，且在细胞水平具有较好的安全性。初步作用机制显示4c可能是通过激活腺苷酸激活蛋白激酶[adenosine 5'-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK]增加细胞内脂质代谢。研究结果为寻找抗非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）化合物提供了一类全新的先导化合物。

采用硅胶、SephadexLH-20、MCI、制备高效液相等色谱技术对广西美登木（Maytenus guangxiensis）95%乙醇提取物中的三萜类成分进行分离纯化，从中分离得到了4个三萜类化合物，根据其理化性质及波谱数据鉴定为广西美登木酮A（1）、广西美登木酮B（2）、11α-methoxyurs-12-ene-1β，3β-diol（3）和lup-20（29）-ene-3β，11α-diol（4），其中化合物1和2为新化合物，化合物3和4首次从该植物中分离得到。采用MTT法评价化合物1、3和4体外细胞毒活性，结果表明化合物3对人宫颈癌细胞（HeLa）具有良好的抑制作用，其IC₅₀值为10.68 μmol·L^-1。

金花清感颗粒（Jinhua Qinggan granules，JHQG）是中药抗新冠肺炎"三药三方"之一，具有明确的临床疗效。金花清感颗粒药味众多、成分复杂，目前尚无系统的体内外化学成分研究报道。本研究建立了一种超高效液相色谱-四级杆飞行时间质谱（UPLC-QTOF/MS）联用方法鉴别抗新冠肺炎中药金花清感颗粒的化学成分，采集并分析大鼠给药后的血浆样品，探究灌胃给药8 h内大鼠体内暴露成分，并在此基础上进行初步的药物动力学（pharmacokinetics，PK）分析。通过UPLC-QTOF/MS分析和对照品验证，共鉴别出金花清感颗粒组方中77种化学成分，其中22个化合物为体内暴露组分，主要来源于金银花、黄芩、连翘三种药材；利用房室模型评估大鼠6个时间点血药浓度，获得4种体内高暴露化学成分的8项PK参数，简要阐明了金花清感颗粒体内主要暴露组分的代谢特征。该方法简便高效，灵敏准确，为金花清感颗粒药效物质基础与作用机制的阐明提供了依据，对传统中医药组方在抗击新冠病毒中的基础与应用研究具有一定参考意义。

本文以厚朴酚、和厚朴酚、橙皮苷为关键质量指标，基于近红外光谱与高效液相色谱技术，建立藿香正气口服液近红外光谱与指标成分含量间的回归关系，从而实现基于近红外光谱技术的藿香正气口服液指标成分含量的透瓶快速测定。实验透瓶采集藿香正气口服液的近红外光谱，采用一阶导数、归一化进行光谱预处理，通过竞争性自适应重加权算法（CARS）筛选特征变量，采用偏最小二乘回归（PLSR）算法建立定量校正模型。然后，通过外部验证，对预测结果进行显著性检验。结果表明，透瓶扫谱建立的模型预测性能较好，验证集相关系数（R_p）均高于0.99，预测均方根误差（RMSEP）均小于0.008 4，验证集相对标准误差（RSEP）控制在2.83%以内；同时，透瓶模型和非透瓶模型的预测结果无显著差异。本文建立的透瓶检测方法具有模型性能好、预测精度高、快速、无损的优点，在藿香正气口服液质量控制中具有应用价值。

本研究基于附子强心组分去甲乌药碱（higenamine，HI）、去甲猪毛菜碱（salsolinol，SA）、棍掌碱（coryneine，CO）共有的肾上腺素类似结构，构建了以邻二酚羟基基团与茜素红S-苯硼酸体系置换反应为核心的光化学比色传感器，用于快速鉴别生附片的强心作用。研究表明，传感器最优条件为：茜素红S（alizarin red S，ARS）和苯硼酸（phenylboric acid，PA）的摩尔比1：3、反应温度0℃；供试品制备方法优选为：取生附片粉末2.5 g，加10倍量甲醇，300 W、40 kHz超声15 min；方法学研究表明该方法精密度、重复性、稳定性良好。通过显色测定得出14个样品的|△G|值（绿色G，|△G|=|G后-G前|）；采用LC-MS/MS测定生附片中3种强心成分的含量，发现强心成分的总含量排序与|△G|总体上基本一致；随后进行相关性分析，相关系数R²高达0.87，证明了本方法的科学性与准确性。该研究填补了生附片优质性快速评价方法的空白，为生附片市场流通与临床应用优质优价提供了技术支撑。

建立超高效液相色谱方法并采用基于一测多评的双内参法同时测定白茅根配方颗粒中有效成分对香豆酸、绿原酸、5-咖啡酰奎宁酸、4-咖啡酰奎宁酸、咖啡酸、阿魏酸的含量。采用ZORBAX RRHD Eclipse Plus C18（2.1 mm×100 mm，1.8 μm）色谱柱，流动相为1.7 mmol·L^-1草酸水-甲醇溶液梯度洗脱，流速0.4 mL·min^-1，柱温35℃，进样量1 μL。分别以对香豆酸为内参物，计算咖啡酸和阿魏酸的相对校正因子；以绿原酸为内参物，计算4-咖啡酰奎宁酸和5-咖啡酰奎宁酸的相对校正因子，考察其稳定性并利用相对保留时间法确定各化合物的色谱峰出峰时间。结果显示，5-咖啡酰奎宁酸、4-咖啡酰奎宁酸、咖啡酸和阿魏酸的相对校正因子分别为1.069、1.022、1.368和1.493，在不同条件下稳定性良好。使用外标法和双内参法对18批不同厂家的白茅根配方颗粒进行含量测定，两种方法所得的结果相对误差小于5.0%，表明建立的双内参法同时测定白茅根配方颗粒中6种有效成分可行，为白茅根配方颗粒质量标准建立提供依据。

本文采用低场核磁共振技术Carr-Purcell-Meiboom-Gill（CPMG）回波法测定了不同厂家交联聚维酮（crospovidone，PVPP）的交联度和交联密度，在交联聚维酮7个物理属性基础上建立了20个二级质量指标的物理指纹图谱，通过指纹图谱计算得到3个可压性评价指标：参数指数（index of parameter，IP）、参数轮廓指数（index of parametric profile，IPP）、良好可压性指数（index of good compression，IGC）。相关性分析发现交联聚维酮的交联度与可压性指标IP的相关性系数为0.816，呈现强相关性，表明交联聚维酮的交联度是影响其可压性的重要质量指标之一。

重组抗蓖麻毒素人源化单克隆抗体（MIL50）是针对蓖麻毒素靶点的重组人源化单克隆抗体。本文利用ELISA的方法建立猕猴血清中MIL50的测定方法，并运用交叉设计方法，将12只猕猴先后单次静脉推注1 mg·kg^-1受试制剂（MIL50冻干粉剂）和参比制剂（MIL50液体制剂），测定不同时间点MIL50血药浓度，并进行相关药动学参数分析，比较MIL50液体制剂与冻干粉剂在猕猴体内中的药代动力学特征，动物福利和实验过程均遵循军事医学科学院动物伦理委员会的规定，以及军事医学研究院辐射研究所动物实验和福利委员会制定的法规（IACUC-DWZX-2020-503）。结果显示，两组C_max与AUC_0-5d差异没有统计学意义；液体制剂为参比制剂，C_max比值为101.6%，AUC_0-5d比值为101.9%；C_max的90%可信区间为79.42%~129.92%，AUC_0-5d的90%可信区间为85.72%~121.18%。这提示不同剂型MIL50在猕猴体内血药浓度变化有一定差异。

不同来源药用辅料的质量差异影响粉体的成型结构从而导致最终产品的性能。本文考察了两个生产厂家（A厂家和B厂家）不同规格的羟丙甲纤维素（HPMC）在粒径分布、物理形貌、黏度和粉末物理质量属性差异以及对不同溶解度的模型药物氨茶碱、双氯芬酸钠和盐酸二甲双胍缓释片体外溶出的影响。结果表明，A和B厂家的HPMC在粒径大小、物理形貌、黏度以及粉末堆积性、流动性、可压性存在一定的差异，对后续制得片剂的硬度、脆碎度均有影响。A和B厂家的HPMC理化性质差异对不同载药缓释效果的影响不同，对易溶性的氨茶碱和盐酸二甲双胍释放度无明显影响，对难溶性的双氯酚酸钠释放度影响较大，并且B厂家的HPMC载药缓释效果优于A厂家，本研究的结果将为制剂处方选择合适的辅料提供理论参考。

在葶苈子炭中提取分离出一种新型纳米类成分，并通过药理实验研究其止血机制。利用马弗炉制备250℃、300℃和350℃的葶苈子炭，通过提取分离方法获得各温度下的葶苈子炭透析液，利用低分辨透射电镜（TEM）和高分辨透射电镜（HR-TEM）对该纳米类成分进行表征，利用紫外光谱（UV-Vis）、荧光光谱（FL）和红外光谱（FTIR）测定其光学特征及官能团信息，利用小鼠肝脏出血实验评价其止血效果，进一步检测凝血4项参数和血小板（PLT）的数量来研究其机制。所有动物实验均符合北京中医药大学伦理委员会的规定。TEM结果显示，葶苈子炭袋内透析液中存在着一种新型纳米类成分，并命名为葶苈子炭纳米类成分（DSC-NCs）。小鼠肝脏出血实验结果表明，250℃、300℃和350℃制备的DSC-NCs都能够降低小鼠肝脏出血时间，其中，以350℃制备的DSC-NCs效果最好。此外，各温度制备的DSC-NCs也能够不同程度地降低凝血酶原时间（PT）值、升高纤维蛋白原（FIB）值和PLT值。综上，DSC-NCs有一定的止血效果，这可能与激活外源凝血系统、提高FIB值及PLT含量有关，这为探索出血性疾病治疗药物提供了新的研究方向，也为DSC-NCs在医学领域的潜在应用提供了新的视角。

以逆向蒸发法制备脂质体（liposomes，LPs）包载水溶性多肽药物缩宫素（oxytocin，OT）以制备缩宫素脂质体（OT@LPs），并以阳离子型细胞膜穿透性寡肽-八聚精氨酸（arginine octamer，R8）进行表面修饰得细胞穿膜肽R8修饰的缩宫素脂质体（OT@LPs-R8）以赋予脂质体黏膜黏附性，并初步评价其鼻腔给药后脑内递药特性。结果表明，OT@LPs-R8形态圆整，粒径分布在110.2±7.3 nm，表面电位高达+18 mV，载药量为（62.17±1.88）%，包封率为（5.85±0.72）%，在鼻黏液中稳定，且对鼻黏膜无刺激性，鼻腔给药后可显著延长滞留性，增强脑内分布。动物实验符合复旦大学实验动物科学部关于动物实验伦理的规定，并在通过复旦大学动物伦理委员会审查后进行。本研究表明，鼻腔给予OT@LPs-R8能够促进缩宫素由鼻直接入脑，有望成为向脑内递送缩宫素的新型载体。

种质来源、药材产地及其产出药材的加工炮制方法，是临床优质药材（饮片）生产的基本要素。秦艽为多来源品种，云南丽江为其基原之一——粗茎秦艽Gentiana crassicaulis道地药材产区。在药材传统栽培区确定试验样地，对所产药材进行加工炮制处理，即分别在产地、饮片厂进行平行初加工，分为切片或不切片（原个子）两大类，发汗处理或不经发汗处理，干燥方式为自然晾晒或加热烘干。分别测定其指标性成分，构建HPLC指纹图谱；同时，在课题组前期物种分类学鉴定及遗传背景分析基础上，筛选DNA片段，测定各加工炮制组药材样品以及丽江产野生植株的相关序列，以构建云南丽江道地产区药材的DNA条形码。结果显示：①试验样地样品及野生植株均为龙胆科龙胆属粗茎秦艽G.crassicaulis；②共得到270条trnC-GCA-petN、atpB-rbcL、psbN、ndhB-rps7及ycf1相关序列，丽江产栽培品分3个基因型，其中Ⅲ型与野生居群共享，由此构建云南丽江产粗茎秦艽（野生与栽培品）的DNA条形码；③各组马钱苷酸、龙胆苦苷的总含量均大于《中国药典》规定的2.5%；④ HPLC指纹图谱中，确定9个共有峰，各组内相似度均大于0.999；⑤ PCA得分图中，所有切片样品聚为一簇；而原个子样品分布较为分散。本工作可为生产临床质量稳定且优的秦艽药材（饮片）、多来源中药品种的科学评价及道地药材溯源及生产等提供科学资料。

大黄是多基原大宗常用药材，不同基原大黄其药理活性存在一定差异。本研究基于叶绿体基因matK序列对市售大黄饮片的种质资源进行鉴定，通过UPLC对其总蒽醌和游离蒽醌含量进行测定，以期确定市售大黄的主要种质及质量。本研究从27省40市收集89份市售大黄样品并提取DNA，通过PCR扩增matK基因，扩增的matK基因序列的分析结果表明，收集的市售大黄样品都是同一基原，即掌叶大黄，共鉴定了其8个基因型：Rp1、Rp2、Rp3、Rp4、Rp5、Rp6、Rp10和Rp12，其中来自甘肃、四川和云南省的Rp4和Rp6是主要流通基因型，分别占总样品量40.45%和37.08%。系统发育树结果表明，8个基因型主要分成2大支，其中主要基因型Rp4和Rp6聚在同一大支，遗传距离分析结果表明8个基因型遗传距离在0.001~0.010之间。利用UPLC检测市场样品中的总蒽醌和游离蒽醌含量结果表明，93.26%样品符合药典标准。样品之间总蒽醌含量和游离蒽醌的含量差异显著，其中游离蒽醌相差1.01%；总蒽醌含量相差3.79%，说明市售大黄样品质量存在参差不齐的现象，但是不同采集省份之间市售大黄总蒽醌和游离蒽醌含量没有显著性差异，各基因型之间的大黄样品中总蒽醌和游离蒽醌含量没有显著性差异。本文对大黄市场样品的种质资源、产地来源和药材质量进行研究，有利于指导大黄市场样品流通及临床科学合理用药，为其他中药材市场样品种质及质量鉴定提供参考。

为探讨枸杞属（Lycium）nrDNA ITS序列致同进化不完全现象及假基因问题，本研究以cDNA ITS为参照，对枸杞属栽培品种的ITS进行测序。综合GenBank数据库获取的44条枸杞属ITS序列进行分析。考察碱基变异、GC含量、5.8S保守基序、二级结构最小自由能、进化模式及系统发育关系等对枸杞属的ITS多态性和假基因进行鉴定。结果表明，枸杞属植物内存在明显的ITS多态性，植物种间及个体内存在致同进化不完全现象，144条序列中共83条序列被鉴定为假基因序列。本研究首次对枸杞属ITS多态性和假基因进行了较为系统地检验，阐述了枸杞属ITS假基因特性，评估了假基因对枸杞属系统进化的影响。为ITS序列用于枸杞属种质资源研究和DNA条形码鉴别研究等提供了参考。

发根农杆菌浸染植物后产生的发根可合成高水平次生代谢产物，这种代谢增强作用是由rol基因诱导激发的，因此可利用rol基因提高颠茄中托品烷生物碱（tropane alkaloids，TAs）的合成能力。本研究以颠茄为实验材料，将发根农杆菌pRiA4质粒上的rolC基因通过CaMV35S启动子驱动，导入颠茄中超表达。分析转基因颠茄的表型、TAs含量以及TAs合成途径关键酶基因转录表达水平表化。结果表明，转基因颠茄表现出根系发达、雄性不育、雄蕊柱长高于雌蕊、提前开花、节间缩短、花小且多、腋芽和侧芽增多、顶端优势下降和叶片狭长等表型；转基因颠茄的TAs含量均显著高于对照，莨菪碱、山莨菪碱和东莨菪碱含量最高可达对照的2.58、3.59和15.77倍；TAs合成途径中的3个关键酶基因腐胺N-甲基转移酶（PMT）、托品酮还原酶I（TRⅠ）和莨菪碱6-β-羟化酶（H6H）的表达量与对照相比表达上调。以上研究表明rolC基因通过上调颠茄TAs合成关键酶基因的表达提高了颠茄中TAs的合成能力，为利用rolC基因进行高TAs含量的颠茄分子育种奠定了基础。