药物诱发心脏毒性是近年来备受关注的问题，心脏毒性是药物由市场撤回的主要原因，而长-QT综合征是心脏毒性的重要表现之一，hERG钾通道是药物诱发心律失常和抗心律失常药物作用的重要靶点。中药是我国传统医药，临床使用历史悠久且范围广泛，但中药致多器官毒性仍是有待解决的难题，一些已投入临床使用的中药制剂因潜在的心脏毒性或引起严重的心律失常而被迫从市场撤回。据报道，有50余种临床常用中药产生致心律失常的心脏毒性，其中20余种是通过作用于hERG钾通道致心律失常。因此，寻找药物诱发的长-QT综合征机制及药物干预的调控靶点是当今医药领域的重点研究目标。本文总结了以Ikr/hERG钾通道为主要作用靶点的相关中药诱发长-QT综合征的机制，为临床上合理使用相关中药、避免心脏毒性以及研发药物干预的调控靶点提供理论依据。

心脏毒性是导致药物研发失败和上市后撤市的原因之一。然而，目前的药物心脏毒性评价方法存在临床相关性低、重现性低、处理量小等缺点。建立准确可靠的方法评价药物的心脏毒性是当前药物安全性评价及毒理学研究亟需解决的问题。心脏类器官作为新一代的药物心脏毒性评价模型，极大程度保留了心脏细胞在体内的生物特性和功能，更加真实、准确地反映药物对心脏的影响。本文就心脏立体细胞模型和类器官体外培养技术的进展作一综述，并重点讨论心脏类器官在中药心脏毒性评价中的应用及其发展潜力。文章还讨论了细胞和类器官模型在面对中药心脏毒性评价独特挑战方面的优势和前景。

药物诱发心脏毒性是近年备受关注的严重问题，其诱发获得性长QT综合征（long QT syndrome，LQTS）是心脏毒性的重要表现。hERG（human ether-a-go-go-related gene）基因编码快速延迟整流钾通道（rapidly activateddelayed rectifier potassium channel，Ikr）的α亚基，通道在动作电位3期复极过程中起重要作用，当hERG钾通道被药物抑制会导致QT间期延长，伴有尖端扭转型室性心动过速（torsade depointes，Tdp），易致猝死。本文探讨小檗碱类药物与降脂药瑞舒伐他汀及降糖药格列本脲联合应用后对hERG钾通道的影响，评价上述药物联合应用的心脏安全性。利用全细胞膜片钳技术，观察上述药物联合应用后对稳定表达hERG钾通道的HEK293细胞hERG通道的影响。研究显示，小檗碱、二氢小檗碱分别与瑞舒伐他汀联合应用后对hERG电流的抑制作用明显强于单独使用（P < 0.05），合用后对hERG通道动力学无影响；小檗碱、二氢小檗碱分别与格列本脲合用后对hERG电流抑制作用明显强于单独使用（P < 0.05），合用后与对照组相比均显著缩短通道瞬时失活时间常数（P < 0.05），此外，小檗碱与格列本脲合用后抑制通道激活过程（P < 0.05）；小檗碱与川芎嗪合用后对hERG电流的抑制作用比单用时未见增强。结果表明，小檗碱类药物与瑞舒伐他汀、格列本脲联合应用后对hERG电流的抑制作用明显强于单独使用，小檗碱与川芎嗪合用后对hERG电流的抑制作用与小檗碱单用组相比无显著差异，故当对hERG通道具有抑制作用的两药合用时，诱发QT间期延长的风险会明显增加，心脏安全性降低。

探讨苦参总黄酮（sophoral flavones，SF）改善高糖诱导心肌成纤维细胞（cardiac fibroblasts，CFb）增殖的作用及其相关机制。以25 mmol·L^-1 D-葡萄糖培养CFb 48 h构建细胞增殖模型，作为模型组；SF（12.5、25和50 mg·L^-1）作为干预组。采用MTT法检测细胞活力；ELISA检测转化生长因子-β₁（transforming growth factor-β₁，TGF-β₁）、基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）、Ⅰ型胶原蛋白（collagen Ⅰ）和Ⅲ型胶原蛋白（collagen Ⅲ）含量；流式细胞术检测细胞周期变化；Western blot法和免疫荧光法检测抗增殖蛋白（prohibitin，PHB）的表达和定位。动物处置方案经吉林医药学院伦理审查委员会批准。结果表明，25 mmol·L^-1葡萄糖可促进CFb增殖；模型组的TGF-β₁、MMP-2、collagen Ⅰ和collagen Ⅲ含量高于对照组（P < 0.05）；高糖条件下处于S期和G₂期的细胞数量增加。与对照组相比，模型组的PHB在6 h出现核转位，在48 h蛋白表达下降（P < 0.01）；与模型组比较，12.5~50 mg·L^-1苦参总黄酮可降低TGF-β₁、MMP-2、collagen Ⅰ和collagen Ⅲ的含量，增加了G₁期细胞数量，在48 h增加了PHB的蛋白表达（P < 0.05），但未观察到SF对PHB核转位的影响。以上结果表明，SF可以改善高糖诱导的CFb增殖，其作用与促进PHB表达相关。

比较评价当归-川芎药对不同配比（1：0、3：2、1：1、2：3、0：1）和不同制法（水提、醇提和先水提后醇提）样品对急性血瘀大鼠血清中血管活性物质和内皮细胞黏附分子的影响。本研究采用冰水浴和皮下注射盐酸肾上腺素共同复制急性血瘀大鼠模型，采用酶联免疫吸附实验检测大鼠血清中血管活性物质（花生四烯酸代谢物、凝血-纤溶系统指标）和黏附分子等相关指标的表达，采用斯皮尔曼方法对检测指标进行相关性分析，采用偏最小二乘法-判别分析（PLS-DA）和多指标综合指数法综合评价当归-川芎药对不同配比、不同制法样品对急性血瘀大鼠血清中血管活性物质和黏附分子的总效应。实验方案经河南中医药大学第一附属医院动物实验伦理委员会批准。结果表明，当归-川芎药对1：1先水提后醇提组对急性血瘀大鼠血清中血管活性物质和黏附分子的改善总效应最强（总效应值为6.96）；提取方法相同时，当归-川芎药对1：1的整体作用较好；配比相同时，当归-川芎先水提后醇提给药组和醇提给药组的总效应优于水提给药组。当归-川芎配伍能明显改善血瘀大鼠血清中与血瘀相关的血管活性物质及黏附分子表达，但配比和制法不同，其作用强度亦存在差异，为该药对临床合理应用提供依据，也为该药对治疗血瘀相关疾病的深入研究奠定基础。

长链非编码RNA（long noncoding RNA，LncRNA）是一类不具备或较少具备编码能力的转录本。近年来，这些曾被认为是基因转录组“噪音”的LncRNA受到了极大的关注，并正成为生物调节中潜在的重要参与者。LncRNA具有广泛的生物学功能，其异常表达与癌症、免疫疾病和代谢疾病等多种疾病相关。慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）在全球不同地区的发病率为10%~15%，具有增长率高、不知晓率高的特点。主要有糖尿病肾病、膜性肾病以及各种免疫介导的肾小球疾病。现在已有不少研究证据表明，LncRNA与肾脏有着密切的联系，或许可成为新的治疗靶点或新的生物标志物来诊断疾病的发生发展。本文将对LncRNA的功能以及LncRNA与各种慢性肾脏疾病的现有研究做一总结，并展望了LncRNA在治疗CKD方面临床应用的前景。

莫洛尼小鼠白血病病毒前病毒整合激酶（PIM）是一种结构独特的丝氨酸/苏氨酸激酶，在多种恶性血液病以及一些实体瘤中高度表达，且其表达量与癌症恶性程度和患者不良预后有关。PIM激酶通过对其底物蛋白进行磷酸化调节细胞的增殖和分化，是潜在的癌症治疗药物的作用靶标。国内外的研究机构通过文献报道了大量高活性的PIM激酶抑制剂，本文按照研究机构分类对其研究进展进行综述。

苯并硼唑（benzoxaborole）是一类含有硼原子的五元杂环化合物。近年来，苯并硼唑类化合物在药物研发中的应用越来越广，以其为骨架的药物他伐硼罗（tavaborole）和克立硼罗（crisaborole）相继被FDA批准上市。特别是，研究人员在对苯并硼唑类化合物设计探索的过程中，发现了新型的抗菌、抗寄生虫、抗肿瘤和抗炎药物。本文主要介绍苯并硼唑类化合物的性质、构效关系以及相关生物活性研究。

恶性肿瘤目前已成为严重威胁人类身心健康的重大疾病之一。现代临床实践表明，从药用植物和海洋生物等天然产物中提取的活性成分，如萜类、生物碱类、多糖类、挥发油类和多肽类等均能有效抑制肿瘤细胞生长。本文将近几年天然产物抗肿瘤的活性成分进行归纳并阐明其相关的作用机制，以期为抗肿瘤天然药物的进一步开发提供理论依据。

手性氨基酸分析是一种灵敏、高效、经济的消旋肽杂质控制方法，尤其适用于氨基酸组成复杂的合成多肽药物。通过结合质谱检测的手性氨基酸分析可以获得消旋肽中非预期存在的氨基酸对映体组成，质谱技术还可以准确定位肽段中发生异构化的氨基酸手性中心，为消旋肽杂质的筛选，以及进一步实现微量消旋肽杂质的快速鉴定及定量奠定坚实基础，在控制合成多肽药物质量和以化学合成为基础的多肽药物设计研发中有重要作用。本文总结了多肽药物的水解方法；并对基于质谱技术的手性氨基酸分析的最新方法作简要综述，最后对合成多肽药物中消旋肽杂质的研究及控制方向进行了展望。

纳米制剂的体内命运研究关乎其临床转化的成败，目前所面临的最大挑战之一是如何在体内实时准确地监测纳米载体自身。传统的放射或荧光探针从被标记母体粒子解离后，依然发射信号，从而带来干扰，导致对结果的误判。环境响应探针根据纳米载体所处环境变化而切换信号，有助于将粒子信号与游离探针信号有效区分。目前应用的环境响应荧光染料主要有三大类，其原理分别基于荧光共振能量转移（FRET）、聚集诱导发光（AIE）及聚集导致淬灭（ACQ）效应。它们的共同特点是，当被包载于纳米粒中时发射荧光，而伴随着纳米载体的降解或破坏，染料分子被释放，因周围环境变化而发生信号切换或荧光淬灭。根据信号的变化可对纳米粒在生物体内的存续状态进行判断。FRET和AIE染料被广泛用于研究纳米粒和细胞的相互作用，较少应用于体内命运研究。ACQ染料对生物介质中的水敏感，具有普适性，结合各种成像设备，可更为准确地追踪纳米粒在体内的转运过程。本文对3种环境响应荧光染料的应用原理、优缺点及纳米粒体内命运研究中的应用进行了综述。

研究异鼠李素（isorhamnetin，ISO）对1-甲基-4-苯基吡啶离子（1-methyl-4-phenylpyridiniumion，MPP⁺）损伤SH-SY5Y细胞的保护作用及机制。建立MPP⁺损伤SH-SY5Y细胞模型，MTT和LDH法检测细胞活力，并测定细胞内超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的活性，考察细胞氧化应激水平。应用DCFH-DA和MitoSOX荧光探针检测细胞内活性氧自由基（ROS）和线粒体内超氧化物水平，应用JC-1检测线粒体膜电位变化。Western blot和免疫荧光测定细胞中沉默信息调节因子2相关酶1（silent mating type information regulation 2 homolog 1，Sirt1）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子1α（peroxisome proliferator-activatedreceptor γ coactivator-1α，PGC-1α）的蛋白表达，并且采用Western blot对凋亡相关蛋白Bax和Bcl-2的表达进行检测。500 μmol·L^-1MPP⁺损伤导致SH-SY5Y细胞存活率显著降低为52.46%，LDH释放量显著增加至417.63%。5和15 μmol·L^-1 ISO通过增加Sirt1和PGC-1α的表达，减轻MPP⁺诱导的SH-SY5Y细胞损伤，降低LDH释放，显著减少MPP⁺诱导的细胞总ROS增加，降低线粒体内超氧化物水平，抑制线粒体膜电位下降，其细胞存活率分别增加到61.61%和67.55%。此外，ISO能够降低MPP⁺损伤所致Bax升高，抑制Bcl-2的降低，抑制MPP⁺引起的SH-SY5Y细胞凋亡。而ISO所介导的细胞凋亡抑制，能够被Sirt1特异性抑制剂Sirtinol所逆转。ISO通过激活Sirt1/PGC-1α信号途径，减轻氧化应激损伤，抑制细胞凋亡，发挥神经细胞保护作用。

本文以刺五加总苷中的7种主要成分为研究对象，利用网络药理学方法对刺五加总苷治疗2型糖尿病（diabetes mellitus type 2）的作用机制进行探讨。首先运用SwissTargetPrediction、GeneCard、String平台在线预测这7种成分与2型糖尿病相关的潜在靶点共35个。然后使用Cytoscape3.6.1构建“成分-靶点”网络图，并利用内置的Networkanalyzer工具进行拓扑学分析。在DAVID6.8平台上进行基因功能（gene ontology，GO）富集分析和KEGG通路富集分析，根据富集结果构建“成分-靶点-通路”网络图。并筛选出可能主要作用于2型糖尿病的成分作为核心成分，然后将核心成分与关键疾病靶蛋白进行分子对接验证，并深入分析刺五加总苷作用的潜在机制。结果经筛选，共有8条与2型糖尿病相关的重要通路。本研究表明，刺五加苷A、刺五加苷D、刺五加苷E和芝麻素在胰岛素抵抗、细胞凋亡和炎症相关通路起关键作用。刺五加总苷可能主要通过作用信号转导子和转录激活子（signal transducer and activator of transcription，STATs）、非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶（polyclonalantibody to protein tyrosine phosphatase，non receptor type，PTPN）1、PTPN2、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、p38蛋白等靶点，通过多通路的方式共同作用，起到对2型糖尿病的综合治疗效果，并为今后的刺五加总苷作为抗2型糖尿病药物的开发奠定了基础。

血小板黏附是血栓形成的关键环节，活血化瘀中药具有良好的抗血小板黏附作用，但其药效差异和机制尚不明晰。本文结合活性筛选、用药分析、通路聚类、靶点预测和分子对接方法，初步阐释常用活血化瘀中药抗血小板黏附的分子机制。发现58种市售活血化瘀中成药中约50.0%显著抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）诱导的体外血小板黏附，约96.6%显著抑制凝血酶诱导的体外血小板黏附。所涉及的动物实验获得天津国际生物医药联合研究院动物伦理委员会批准。结合中医传承辅助平台（V2.0）对活性排前20的中成药用药规律分析发现丹参-川芎配伍使用最为频繁。生物反应信号网络分析（ingenuity pathway analysis，IPA）揭示白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、淀粉样前体蛋白（amyloid precursorprotein，APP）和CC类趋化因子配体2（C-C motif ligand 2，CCL2）为丹参-川芎抗血小板黏附的关键靶点，而动脉粥样硬化、神经炎症和趋化因子信号通路为主要机制，并运用分子对接技术进一步验证了靶点CCL2与丹参-川芎中共有的活性化合物绿原酸间相互作用。该研究为活血化瘀类中药抗血小板和抗血栓治疗提供一定的理论依据和临床参考。

芍药苷（paeoniflorin，PAE）是中药白芍的主要活性成分，也是抗类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）中成药白芍总苷胶囊的主要成分，具有抗炎和免疫调节等多种药理活性，然而其潜在的药理机制尚不明确。本研究首先基于网络药理学研究策略，预测白芍候选靶标，并建立白芍候选靶标-已知RA相关基因相互作用网络，通过计算网络中各节点的拓扑特征值（包括连接度、紧密度、介度），筛选出白芍干预RA相关失衡网络的关键候选靶标。进一步的功能挖掘发现，白芍的关键候选靶标显著富集于多条与RA病理环节相关通路，其中包括与软骨破坏相关的IL1B-TNF-TLR2-JUN-MMP1-MMP3通路。分子对接虚拟计算结果表明，白芍所含主要成分PAE与MMP1和MMP3有很强的亲和力。进而，本研究通过佐剂诱导型关节炎（adjuvant-induced arthritis，AIA）大鼠模型进行实验验证，发现PAE对AIA大鼠关节炎严重度有明显改善作用，可显著改善其红肿等症状，降低AIA模型组大鼠的关节评分、右后肢肿胀度，升高体重和痛阈（均P < 0.05）；ELISA检测表明，PAE可显著抑制AIA模型组大鼠血清炎性因子IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-17和IFN-γ水平的异常升高（均P < 0.001）；Western blot分析表明，PAE可显著降低AIA大鼠受累踝关节组织中MMP1和MMP3蛋白（均P < 0.001）的蛋白表达水平（本研究有关动物的所有操作均按照中国医学科学院实验动物护理中心的伦理标准进行）。结果显示，PAE可通过调控IL1B-TNF-TLR2-JUN-MMP1-MMP3通路而发挥缓解关节软骨损伤、降低RA疾病严重度的作用。本研究增加了中药白芍及其有效成分抗RA药理作用的新认识，也为相关研究提供了新方向和新思路的参考。

利用Lewis肺癌（LLC）转移小鼠模型，研究吉非替尼（gefitinib）与四君子汤（Sijunzi Tang，SJZ）对转移前微环境影响。实验方案经中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会审议同意并批准。首先将1×10⁶个荧光素酶标记的LLC细胞接种于小鼠右后腋下，构建肺癌转移模型。将小鼠按体重随机分为模型组、吉非替尼组（50 mg·kg^-1）、SJZ组（25.74 g·kg^-1）和联合给药组，造模后次日开始给药。连续给药14天后，利用小动物成像技术检测肿瘤大小；通过流式细胞技术检测小鼠外周血、脾、肺组织中单核细胞和中性粒细胞数量及其表面趋化因子受体（CXCR1、CCR2）和致癌基因c-Kit的表达水平变化情况；使用酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测小鼠血浆及瘤组织中炎症因子（IL-1α、IL-6）的含量；给药21天后，取肿瘤组织，称重，采用游标卡尺测量肿瘤体积大小并评估联合给药的抑瘤效果；给药45天后，记录各组小鼠的生存期。流式细胞检测结果显示，在小鼠肺组织中，与模型组比较，吉非替尼组、SJZ组和联合给药组的中性粒细胞的百分比均呈显著性下降（P < 0.05或P < 0.01），但三组之间比较无显著性差异（P>0.05）；在小鼠外周血和肺组织中，与模型组比较，SJZ组与联合给药组的中性粒细胞和单核细胞表面CXCR1、CCR2和c-Kit表达水平均呈下降趋势（P < 0.05或P < 0.01），但吉非替尼组单核细胞表面c-Kit表达水平呈显著性上升（P < 0.05）；在小鼠脾组织中，吉非替尼组CXCR1、CCR2和c-Kit表达水平均呈上升趋势（P < 0.05），而SJZ组和联合给药组均呈下降趋势（P < 0.05或P < 0.01）。ELISA法检测结果显示，在小鼠血浆中，与模型组比较，SJZ组IL-1α含量呈显著性下降（P < 0.01），联合给药组IL-6含量呈显著性下降（P < 0.05）；与吉非替尼组比较，联合给药组IL-1α含量显著性下降（P < 0.05）。在小鼠肿瘤组织中，与模型组比较，联合给药组IL-1α含量呈显著性下降（P < 0.05）。与吉非替尼组比较，联合给药组IL-1α、IL-6含量与SJZ组IL-6含量均呈显著性下降（P < 0.05）。连续给药21天后，吉非替尼组、SJZ组和联合给药组的抑瘤率分别为45.7%、38.4%和84.8%。给药45天后，模型组生存率为0%，吉非替尼组、SJZ组和联合给药组的生存率分别为40%、60%和60%。上述结果表明，SJZ可通过调控转移前微环境提高吉非替尼的疗效。

毛菊苣在维吾尔族民间被用于治疗非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus），但其治疗2型糖尿病伴随非酒精性脂肪肝（T2DM-NAFLD）的作用机制尚不明确。本研究通过动物实验对毛菊苣提取物治疗T2DM-NAFLD的作用进行研究（本动物实验经石河子大学医学院第一附属医院实验动物伦理审查委员会批准）；运用系统药理学筛选并预测毛菊苣治疗T2DM-NAFLD的靶点、通路和疾病，构建和分析化合物-靶点-通路和化合物-靶点-疾病关系网络。动物实验表明，毛菊苣提取物可改善T2DM-NAFLD大鼠的血糖血脂水平，增加糖耐量并减轻肝损伤。通过系统药理学筛选得到毛菊苣中29个可能的活性成分、198个靶点，其中涉及T2DM的靶点106个，涉及NAFLD的靶点88个，T2DM和NAFLD共有的靶点56个，这些靶点主要参与代谢通路、钙信号通路、PI3K/Akt信号通路、cAMP通路、MAPK通路等，与胰岛素抵抗和炎症有关。毛菊苣可能是治疗T2DM-NAFLD的候选草药，本工作为研究多靶点植物药治疗多种疾病提供了系统药理学角度的参考。

多黏菌素B和多黏菌素E（黏菌素）成为治疗多药耐药革兰氏阴性菌的“最后一道防线”，但是多黏菌素存在严重的肾毒性，限制了其临床使用。因此，急需研发新型高效、低毒的多黏菌素衍生物。本研究通过改变N-取代脂肪酰基链或6位D-Phe的疏水性和体积设计合成两类多黏菌素B衍生物20个，并评价其生物活性。衍生物结构经高分辨质谱（HR-MS）和核磁共振氢谱（¹H NMR）确证，与多黏菌素B（MIC：0.5~2 μg·mL^-1，CC₅₀：120.3±6.0 μg·mL^-1）相比，衍生物7e（MIC：0.5~4 μg·mL^-1）和7l（MIC：0.25~2 μg·mL^-1）对测定的耐药或敏感的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌显示出相当或提高的抗菌活性，同时衍生物7l（CC₅₀：217.1±13.2 μg·mL^-1）的肾细胞毒性降低。本研究为多黏菌素B的构效关系研究奠定基础。

吲哚胺2，3-双加氧酶1（indoleamine 2，3-dioxygenase 1，IDO1）是人体色氨酸代谢通路中的关键酶，可介导肿瘤免疫应答的关键性免疫抑制酶，IDO1抑制剂是一种潜在的肿瘤免疫治疗药物。本研究在新近报道的IDO1蛋白-抑制剂复合物晶体（PDBID：6AZV）基础上，通过分析抑制剂与IDO1的相互作用模式，参考复合物晶体中的抑制剂结构，设计合成了11个化合物，其结构经图谱数据确认。初步活性研究表明，在目标化合物中含有联苯（吡啶）四唑结构的化合物（B1和B2）与含有磺酰胺结构的联苯化合物（D1、D2和D3），在酶和细胞水平的抑制活性实验中，均具有优良的IDO1抑制活性，与阳性对照INCB24360相当或更优。

综合运用大孔吸附树脂、硅胶柱色谱、半制备型高效液相及Sephadex LH-20凝胶柱色谱等各种色谱技术，对蔓菁Brassicarapa L.乙醇提取物的化学成分进行系统研究，共分离得到4个三萜、3个黄酮和1个甾体类化合物。根据其理化性质和高分辨及二维核磁等波谱数据鉴定化合物的结构，其中1、2为新的三萜类化合物，3~7首次从该植物中分离得到。细胞毒活性显示1和2对5种常见的癌细胞均显示一定的抑制作用，尤其是对HL-60具有显著的细胞毒活性，其IC₅₀分别为5.87和10.32 μmol·L^-1。

运用硅胶柱色谱、中压液相色谱、制备液相色谱等多种色谱技术，对截叶铁扫帚70%乙醇提取物进行了分离纯化。从中分离得到了5个黄酮类化合物，根据理化性质和波谱数据鉴定为7-O-glucosyllaburnetin（1）、山柰酚-3-O-β-D-半乳糖苷（2）、山柰酚-3-O-α-L-鼠李糖苷（3）、牡荆素（4）和异牡荆素（5）。其中化合物1为新化合物，化合物2和3均为首次从截叶铁扫帚中分离得到。采用体外靶向xbp1高通量双荧光素酶报告基因药物筛选模型，对截叶铁扫帚所含主要成分进行了xbp1转录激活作用评价，结果发现化合物1具有一定的xbp1转录激活作用，其作用强度为空载体对照组的1.80倍。

建立益母草的HPLC指纹图谱及多成分含量同时测定方法，为益母草质量综合评价和控制提供参考。益母草用70%乙醇水浴回流提取2 h，提取物采用HPLC法分析，色谱柱为Kromasil C₁₈（250mm×4.6 mm，5 μm），流动相为乙腈-0.1%甲酸，梯度洗脱，流速为1.0 mL·min^-1，柱温30℃，检测波长为280 nm。25批样品得到共有峰12个，确认了其中5个峰对应的化学成分。丁香酸、盐酸益母草碱、芦丁、金丝桃苷和异槲皮苷分别在进样量0.426 1~85.22ng（r=0.999 9）、7.948~1590 ng（r=0.999 3）、10.20~2040 ng（r=1.000 0）、2.018~403.6ng（r=0.999 9）、8.704~1741 ng（r=0.999 9）内呈良好的线性关系；平均回收率分别为99.0%、97.6%、97.4%、96.9%和98.5%，RSD分别为1.1%、1.8%、1.4%、1.5%和1.3%。该指纹图谱特征性明显，并可同时测定5个成分的含量。

长春西汀（vinpocetine，VP）被广泛应用于脑血管功能障碍和神经损伤的治疗，而传统中药冰片（borneol，BN）常用于促进治疗中枢神经系统疾病的药物的吸收与分布。本文旨在研究BN对VP药动学和组织分布的影响。健康SD大鼠随机分成3组，分别灌胃VP（10 mg·kg^-1）、VP+BN（10 mg·kg^-1+150mg·kg^-1）及VP+BN（10 mg·kg^-1+75 mg·kg^-1）进行药动学研究。另设两组分别灌胃VP（10 mg·kg^-1）及VP+BN（10 mg·kg^-1+150mg·kg^-1）进行组织分布研究。动物实验经湖北大学伦理委员会批准，遵循实验动物管理条例的规定。采用LC-MS/MS法检测血浆及组织中VP的浓度，计算其药动学参数。与VP单用组相比，高剂量联合用药组VP的AUC_0-∞、MRT_0-∞及t_1/2z分别显著提高1.98、1.22和1.42倍；肝、肾、脑组织暴露量分别增加1.5、1.5和1.3倍。联合使用BN和VP有助于改善VP平均驻留时间短、口服生物利用度低、脑暴露低等不良药动学特征。

以抗凝药利伐沙班晶型Ⅰ为基础，通过重结晶的方法对其进行多晶型的制备，确定了两种晶型Ⅱ（药用晶型）、五种晶型Ⅳ的制备方法。采用X射线粉末衍射（PXRD）、差示扫描量热仪（DSC）、元素分析（EA）、质谱（MS）和红外光谱（IR）等现代分析手段对制备的晶型进行了定性并且通过扫描电子显微镜（SEM）观察了不同晶型的形貌。结果表明，本方法所制备的晶型Ⅱ和Ⅳ的PXRD与DSC分析结果与国内外专利一致，EA、MS和IR的检测结果符合利伐沙班的化学结构，由SEM可知晶型Ⅰ呈片层状，晶型Ⅱ呈线状，晶型Ⅳ呈条状。综上，与国内外专利相比，本研究制备晶型Ⅱ和Ⅳ的方法可靠，所需试剂易得，实验条件易实现，制备过程简捷。本研究为利伐沙班的生产应用提供了新的参考。

建立的红花“化学成分-靶点-疾病”网络，进行拓扑学分析得到网络中与脉管炎、冠心病和脑血管疾病相关的核心成分，基于此建立红花注射液用红花药材的质量控制方法。首先经TCMID和TCMSP数据库检索得到红花中132个化合物，利用PharmMapp和ChemMapper数据库对上述成分的靶点进行预测，利用CardioGenBase、Therapeutic Target Database、DisGeNET数据库收集脉管炎、冠心病和脑血管疾病冠心病相关靶点，经过映射对接，建立“化学成分-靶点”对应关系；然后，利用Cytoscape软件构建“药效成分-靶点-疾病”网络模型，借助Cytohubba插件进行核心网络筛选和关键节点分析，自由度排名靠前的24个关键化学成分为α-生育酚、腺苷，以及羟基红花黄色素A、saffloryellow等醌式查耳酮色素类，槲皮素、山柰酚等黄酮类，硬脂酸、亚麻酸、4-香豆酸和肉桂酸等有机酸，佛手柑内酯等香豆精类成分等。在上述核心成分的基础上，结合指纹图谱可同时对多成分进行控制的特点，建立注射用红花药材的指纹图谱，并对样品进行测定。所建立的指纹图谱可以反映出腺苷、羟基红花黄色素A、Saffloryellow、4-香豆酸等成分，通过对所收集到的红花药材进行分析，结果上述成分在药材中的含量均一性良好。本方法基于网络药理学的研究方法，从药材化学成分和疾病出发构建药材“化学成分-靶点-疾病”网络，通过拓扑学分析方法获取核心化学成分并作为质控指标，并基于此开展中药质量控制方法的研究，为中药药材的质控指标研究提供了新的研究思路。

对薄荷属植物薄荷、胡椒薄荷、留兰香及其栽培变种进行性状鉴定、化学成分鉴定和分子生物学鉴定，比较不同分析方法对薄荷属植物鉴别结果的差异，以了解药用薄荷的基源情况，确保药用薄荷在临床中的正确使用。采用性状鉴别、GC-MS/MS测定挥发性化学成分和聚合酶链式反应（PCR）对22批次薄荷属样品进行分析，确定它们的种间归属情况。在性状鉴别中，“轮伞花序腋生”被认为是薄荷典型特征之一；在化学成分鉴别中，香芹酮可作为鉴别留兰香的指标性成分；在基因聚类分析中，22批次样品主要归属为2个分枝，薄荷和留兰香分别属于2个不同分枝中，但胡椒薄荷及部分杂交种则在两个分枝中均有分布。采用性状、化学成分和基因序列分析3种方法对22批次薄荷属植物进行分析，3种不同分类方法的分类结果具有一定的相关性，但每种方法均有局限性，且薄荷杂交现象较为常见，单一方法鉴别存在一定困难。

测定冰点的常用方法如步冷曲线冰点测定法及空气湿度冰点测定法的结果通常会受仪器、环境和操作者等多种因素的影响，且费时费力。本文应用了一种电解质溶液体系半经验水化模型（semi-empirical hydration model，SEHM），以NaH₂PO₄和K₂HPO₄组成的混合电解质溶液为例，由溶液中各溶质的质量摩尔浓度计算溶剂水的活度，进而计算出溶液的冰点，并将计算结果与步冷曲线冰点测定法和空气湿度冰点测定法得到的冰点值进行比较。结果表明，采用SEHM计算得到的冰点值与步冷曲线法和空气湿度法得到的冰点值基本一致。此法无需实验，通过计算得到冰点值，提高工作效率，节约成本。

生物黏附制剂是以天然或合成高分子材料为制剂载体，口服给药后可延长在肠道内滞留时间，具有释药速率可控、促进药物黏膜吸收等优点。本文基于软材的物性参数和黏附性能，提出一种有别于常规筛选最优处方的黏附处方筛选方法，并以该法为指导，采用挤出滚圆法制备黄芪总皂苷生物黏附微丸；基于小动物活体成像技术和建立的猪胃黏蛋白模型，对黏附微丸进行体内和体外黏附性能评价。通过对软材的物性参数与黏附微丸的成型性和黏附性的研究，确定了5种物性参数：硬度（Ha）、黏附性（Ad）、弹性（Sp）、内聚性（Co）和咀嚼性（Ch），作为筛选最优处方的考察指标；基于主成分分析统计学方法，建立综合评价模型对拟定的黏附处方进行综合排名，得出最优的处方：微晶纤维素：（壳聚糖:卡波姆940=2:1），其中黏附材料用量占辅料用量20%，药辅比为1:4。所有动物实验获得上海中医药大学伦理学委员会批准。体内和体外黏附性能评价结果表明，与黄芪总皂苷普通微丸相比，生物黏附微丸具有明显肠道滞留优势，证实了基于软材物性参数建立的黏附处方筛选方法是科学、可靠的。

为了分析市售柏子仁表面真菌群落的结构组成，揭示其表面真菌生物多样性和结构差异。收集了河南、山东、香港3个地区的柏子仁药材，对其进行DNA抽提，并对DNA中ITS片段进行PCR扩增，PCR产物经质检合格后进行Illumina Hiseq 2500平台上Miseq测序，得到序列OTU聚类后进行生物信息学分析。三个地区的柏子仁样品肉眼均观察不到微生物群落，测序结果显示其表面微生物群落均具有较高的生物多样性，但物种组成上存在明显差异。7份柏子仁样品得到345 947条有效序列，划分为267个OTU聚类，分3门，18纲，40目，82科，120属，191种真菌。在属水平上，曲霉属丰度占比最高，达到（93.36±6.01）%，为优势菌属。7份样品均被黄曲霉菌污染，污染程度分别为14.58%、15.98%、17.64%、16.44%、0.97%、23.39%、18.86%。除5号样品筛曲霉丰度占比较高，其余6份样品均以黑曲霉、烟曲霉以及黄曲霉为核心菌群。通过分析不同产地柏子仁真菌分布的多样性，充分了解了柏子仁表面真菌的情况，为黄曲霉菌的污染及其毒素污染进行早期的风险预警奠定基础，为柏子仁质量安全提供理论依据。

为探究苦参叶绿体基因组特征及该属物种的系统进化发育关系，本研究利用高通量测序技术对苦参叶绿体基因组进行测序和功能注释。结果显示：苦参叶绿体基因组全长154 165 bp，呈典型的四段式结构。苦参叶绿体基因组共包含123个基因，包括77个蛋白编码基因、38个tRNA基因及8个rRNA基因。经序列分析鉴定出104个SSR位点，大部分重复由A和T组成。此外该叶绿体基因组密码子偏好性较弱，编码区偏向使用A和T碱基。对两个不同地区苦参叶绿体基因组进行比较分析发现了4个差异基因。基于最大似然法（ML）对苦参及其他16种豆科植物进行系统发育分析，发现苦参与其同属植物苦豆子的亲缘关系最近。本研究为苦参的遗传变异、育种以及系统发育分析等提供了重要的理论依据，具有一定的参考价值。

改造用于重组表达生物技术药物宿主的遗传信息，包括将外源基因转入宿主细胞之后，对其DNA、mRNA和蛋白水平上的序列加以分析是产品/工艺开发和质量研究的重要部分。本文以单克隆抗体药物为例，介绍了近年来新一代测序和液质联用等新技术在序列分析方面的应用。这些技术在成本、耗时和专业能力要求方面各不相同，应按照逐步递进的原则，在药物生命周期的不同阶段合理选择使用，以提高研发的成功率并保证产品质量，进而保证临床使用的疗效和安全性。

单抗生物类似药是目前我国生物制品研发的热点。确保候选药与原研药具有“质量相似性”（分析可比性）是此类产品药学开发与评价的核心。但是，由于原研药物的质量漂移及可获得性等原因，通过测定有限批次原研药物的表征数据难以准确定义产品“目标质量属性”，这就为生物类似药的开发与评价提出了挑战。本文以利妥昔单抗为例，分析了利妥昔原研药物及生物类似药候选药在国内的注册与研发现状，通过对原研厂及18家生物类似药研发企业累计的123批原研药表征分析数据进行统计分析，提出了利妥昔单抗关键质量属性及限度要求的参考区间。为此类生物类似药的药学开发与评价提供依据。

申报注册上市是药物生命周期的重要节点，标志着具有临床价值“候选物”成为可以上市销售的“药品”。目前，我国自主研发的抗体药物上市产品仅12个。注册生产阶段的单抗药物研发与评价，对于工业界和监管界而言均缺乏经验。与此同时，近年来单抗生物类似药产品已开始集中报产，国外单抗进口注册进程不断加快，未来单抗药物上市阶段的药学评价将为我国生物制品注册上市审评的重要工作。本文结合笔者从事单抗药物研发与评价的实践经验，重点对单抗药物注册生产阶段的药学研究内容、评价要点及现存问题展开讨论，以期促进工业界规范开展药学研究，加速此类产品注册上市进程。