中国新药杂志

袁妮, 周娜, 张海军, 李铮, 张旭, 王勇

中国新药杂志. 2021, 30(1): 1-5.

通过梳理我国国家及地方罕见病药物保障方面的相关政策，从药品全生命周期的角度探析我国罕见病药物保障现状，并提出相应的对策建议。本文通过查阅相关文献，搜索国家及地方政府网站和罕见病相关组织的网络平台，梳理了2015—2020年在罕见病药物研发阶段、注册阶段、定价与报销阶段、供应阶段、上市后监管阶段（药物警戒）与罕见病诊疗等阶段的政策。近5年来，国家和各部委出台了系列罕见病药物保障政策，以及部分省市出台了罕见病药物报销政策，但目前尚未检索到我国专门针对罕见病药物上市后监管的政策。建议在多部门合作的前提下，国家能成立罕见病及其药物保障的专职部门，为罕见病患者提供多元化的保障措施。

我国区域医药经济发展水平与医药制造业研发资金投入关系研究

李宛亭, 王素, 陈玉文

中国新药杂志. 2021, 30(1): 6-12.

本文通过实证分析我国东、中、西部医药经济发展水平与医药制造业研发资金投入之间的关系，为提高我国区域医药制造业创新水平和经济发展水平提供参考。选取1995—2016年的相关数据，基于协整理论，并进行格兰杰因果关系检验分析二者之间的关系。研究结果发现我国东、中、西部医药经济发展水平对医药制造业研发资金投入均为正向的影响，影响程度从大到小排序依次为西部地区、东部地区、中部地区。最后建议政府应当根据区域差异给予适当政策引导、资源合理配置以及资金支持，各个地区也应利用自身的优势促进区域医药经济发展，从而提升医药制造业创新水平。

国家药品标准物质一级直供的实施要点研究

高志峰, 肖新月, 曹丽梅, 谢丽华, 姜晶钰, 邵俊娟

中国新药杂志. 2021, 30(1): 13-16.

标准物质是药品检定的重要物质基础，法定供应国家药品标准物质是中国食品药品检定研究院（简称中检院）的主要职能之一。2019年，中检院对标准物质的供应模式实施了改革，改变两级供应而全面实施一级直供，面对激增的工作量与严格的质量控制要求，中检院通过调整部分工序环节、建成分发可追溯制度、建立9步包装工序、约束运输时效等措施，基本实现了平稳过渡。本文通过对效率改进的方法进行归纳，对质量控制的策略进行分析，对工作环节进行梳理，提炼形成上述实施要点，并汇总得出有效调配资源是基础、智能的对外供应平台是抓手、培训和指导用户正确订购是保障的综合结论，为进一步提高标准物质管理的工作效率提供参考。

幼龄SD大鼠重复给药毒性试验背景数据的建立

崇立明, 杨阳, 陈丽芬, 许丽, 陈丁实, 王忠辉, 周莉, 孙祖越

中国新药杂志. 2021, 30(1): 17-24.

目的：

对本研究室幼龄SD大鼠4周重复给药毒性试验中正常对照组的各项指标进行统计整理，建立本研究室的数据背景资料，为儿科药物非临床安全性评价提供参考。

方法：

从本研究室2015—2019年进行的儿科药物重复给药毒性试验中，选取全部正常对照组幼龄SD大鼠的数据，包括体重、摄食量、生殖发育（龟头包皮腺裂开和阴道张开时间）、骨骼发育（顶臀长、胫骨长度和密度）、血液学、血生化、免疫和脏器指标进行统计分析。

结果：

经过数据统计分析，得出不同性别幼龄SD大鼠各项指标的均值、标准差、最大值、最小值、95%置信区间和变异系数。

结论：

初步建立了不同性别和年龄的幼龄SD大鼠各项指标的正常值参考范围。

抗EpCAM+CD3双特异性抗体细胞生物学活性报告基因测定方法的建立和验证

张红梅, 张峰, 刘春雨, 于传飞, 段茂芹, 曹俊霞, 黄璟, 王开芹, 郭潇, 王兰

中国新药杂志. 2021, 30(1): 25-34.

目的：

建立基于细胞的抗EpCAM+CD3双特异性抗体（bispecific antibody，BsAb）生物学活性报告基因测定方法（reporter gene assay，RGA）。

方法：

构建稳定表达萤光素酶（luciferase，Luc）的HcT116-Luc细胞为靶细胞，以HuT78细胞为效应细胞，通过对样品浓度、孵育时间、细胞接种时间、效靶比和细胞接种密度进行优化建立报告基因法，根据人用药品注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）Q2指导原则和《中华人民共和国药典》（2015）指导原则，对RGA法的特异性、准确性、精密度、线性、代次稳定性和耐用性进行验证。

结果：

建立RGA方法经优化后的检测条件：效靶比为10∶1；细胞接种密度为1.1×10⁴细胞·孔^-1；BsAb样品以3 000 ng·mL^-1为起始浓度1∶3.5向下稀释9个浓度梯度（共10个检测浓度）；系列稀释样品与细胞孵育时间为72 h。孵育结束后测定Luc强度并以4-参数模式拟合剂量-效应曲线，计算样品相对生物学活性。建立RGA法的特异性、耐用性均符合应用要求。采用50%，70%，80%，100%，120%，130%，150%和200%共8个效价浓度进行准确性、精密度和线性验证，8个效价浓度的生物学活性回收率在95.48%~107.37%，变异系数（coefficient of variation，CV）在4.80%~9.97%，均<10%，实测效价与理论效价线性回归分析相关系数r²>0.99。第14~33代次HcT116-Luc细胞Luc表达情况稳定。

结论：

基于传代细胞建立的抗EpCAM+CD3 BsAb报告基因生物学活性测定方法操作简便，其特异性、精密度、准确性、耐用性方面符合应用要求，可作为此类双特异性抗体活性评价的方法，用于其质量控制中。

重大突发公共卫生事件下药物临床试验管理对策

彭朋, 元唯安, 胡薏慧, 汤洁

中国新药杂志. 2021, 30(1): 35-37.

本文拟通过针对疫情防控所采取的措施及临床试验质量保证的角度，探讨重大突发公共卫生事件下药物临床试验的管理对策。面对重大突发公共卫生事件，临床试验机构应根据相关规定采取防控措施，伦理委员会、研究者、申办者也要尽可能利用各种渠道减少对试验质量的影响。重大突发公共卫生事件是对药物临床试验机构应急能力的挑战。相关从业人员需转换思维模式，推进各方合作，全面提升管理能力。

免疫检查点抑制剂致急性肾损伤的研究进展

汪龙, 金荣, 韩一萱, 汪娟, 朱玲娜

中国新药杂志. 2021, 30(1): 38-42.

免疫检查点抑制剂（ICPi）是一种靶向作用于表达在T细胞表面的免疫抑制分子的单克隆抗体，其作为一种新兴的免疫治疗药物，已广泛用于治疗各种实体肿瘤和血液系统肿瘤。然而，ICPi也导致了一类新的自体免疫相关不良反应的发生，一般称之为免疫治疗相关不良反应（irAEs）。急性肾损伤（AKI）为ICPi常见的irAEs之一，本文就ICPi诱发AKI的临床表现、发生率、危险因素、发生机制及相关治疗等内容进行综述。ICPi致AKI的风险明显高于化疗药物，其发生的危险因素涉及ICPi药物种类和联用质子泵抑制剂（PPIs）。ICPi所致AKI最常见的临床表现为血清肌酐升高和脓尿，典型的组织病理学特征为急性肾小管间质性肾炎（ATIN）。在使用ICPi治疗期间应密切监测肾功能，以便早期发现及干预AKI，治疗以糖皮质激素治疗为主，必要时可加用免疫抑制类药物。本研究可为我国ICPi的临床安全应用提供参考，以期改善肿瘤患者预后，使其更大程度获益。

HPLC-MS/MS法测定人血浆中右旋雷贝拉唑和左旋雷贝拉唑浓度及其人体药动学研究

李相鸿, 谢海棠, 梁大虎, 孙华, 周理想, 戴敏, 杨斌, 王伟佳, 沈杰, 赵亚男

中国新药杂志. 2021, 30(1): 43-49.

目的：

利用手性色谱柱建立高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）法同时测定人血浆中右旋雷贝拉唑（dexrabeprazole，DLBLZ）和左旋雷贝拉唑（levrabeprazole，LLBLZ）的浓度，并用于注射用右旋雷贝拉唑钠的人体药动学研究。

方法：

采用AB Sciex API4000液质联用仪，ESI离子源，大赛璐CHIRALPAK^® IC（250 mm×4.6 mm，5 μm）手性色谱柱，流动相为乙腈-10 mmol·L^-1醋酸铵（75∶25，v/v），流速为1 mL·min^-1，以同位素氘代右旋雷贝拉唑（D-DLBLZ）为内标，血浆样品经乙腈沉淀蛋白后取上清液进样2 μL分析。入选40例健康志愿者参与注射用右旋雷贝拉唑钠人体药动学研究。

结果：

建立的HPLC-MS/MS法在1.00~1 500 μg·L^-1范围内DLBLZ线性关系良好，在1.50~1 500 μg·L^-1范围内LLBLZ线性关系良好。对两待测物进行全面的方法学验证，结果显示标准曲线、选择性、最低定量限、精密度与准确度、回收率、基质效应和稳定性等均满足检测要求。

结论：

本实验室建立的HPLC-MS/MS法选择性强、灵敏度高、手性拆分分离度好，适用于人血浆中DLBLZ和LLBLZ的浓度测定，并成功应用于注射用右旋雷贝拉唑钠的人体药动学研究。

新型冠状病毒肺炎疫情期间临床试验工作现状的调查与研究

朱晓芳, 戴建, 刘灵烨, 朱静静, 鲁萌, 王璐璐, 朱青, 王健

中国新药杂志. 2021, 30(1): 50-54.

新型冠状病毒肺炎疫情蔓延下，临床试验工作的节奏遭受巨大挑战，南京大学医学院附属鼓楼医院基于疫情期间临床试验工作指引和相关法规，通过设计调查问卷，调研临床试验工作开展现状并进行分析，对在研项目的研究者、临床监查员（clinical research associate，CRA）、研究协调员（clinical research coordinator，CRC）、试验管理人员进行调研。调查显示，大多数研究人员认为临床试验进度受影响（68.24%），非口服药临床试验影响较大（69.96%），主要表现在恶性肿瘤项目（88.2%），试验过程中访视超窗影响最为明显（92.7%），并且受试者担忧疾病恶化（78.97%），邮寄药物存在药物超温的风险（60.09%），试验数据及时性（89.09%）和完整性（79.61%）最受影响。因此，完善临床试验应急机制，加强试验监管，实现临床试验数据共享和全程信息化管理，是临床试验机构将探索的一种新的工作模式。

荠苧黄酮对低压低氧小鼠心肌组织损伤的改善作用与机制研究

刘睿, 邵瑾, 赵彤, 马慧萍, 何蕾, 景临林

中国新药杂志. 2021, 30(1): 55-61.

目的：

研究荠苧黄酮对低压低氧小鼠心肌组织损伤的改善作用与机制。

方法：

将60只小鼠随机分为正常对照组、缺氧模型组、芦丁组和荠苧黄酮组，连续灌胃（ig）给药5 d，最后1次给药后，在模拟海拔8 000 m环境停留12 h，测定血清中肌酸激酶（creatine kinase，CK）、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）、谷草转氨酶（aspartate transaminase，AST）、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）活性，测定心肌组织中活性氧（reactive oxygen species，ROS）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化物酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和ATPase的含量和活性。蛋白印迹法检测Bcl-2和Bax蛋白的表达水平。

结果：

与正常对照组相比，缺氧模型组小鼠血清中CK，LDH，AST和cTnI的水平显著增加，心肌组织中ROS和MDA含量显著升高，抗氧化酶、GSH和ATPase水平显著下降，Bax蛋白表达增强，Bcl-2蛋白的表达和Bc1-2/Bax比值降低。经荠苧黄酮预处理能够显著降低缺氧小鼠血清中损伤因子的水平，显著降低小鼠心肌组织中ROS和MDA的含量，提高GSH的水平，维持抗氧化酶和ATPase的活力，降低Bax蛋白表达，提高Bc1-2/Bax比值。

结论：

荠苧黄酮通过降低心肌氧化应激、改善能量代谢、调节凋亡相关蛋白，对低压低氧诱导的心肌组织损伤具有明显保护作用。

基于计算流体力学的中药流化床制粒工艺数值模拟与实验验证

曾佳, 黄婷, 刘斌斌, 王佳苗, 俸灵林, 薛嫚, 杜若飞, 冯怡

中国新药杂志. 2021, 30(1): 62-72.

目的：

开发中药流化床制粒颗粒生长过程预测模型，将中药制剂处方工艺研发由传统实验室试错法向科学化、数字化与智能化转变。

方法：

采用SolidWorks Premium软件构建流化床顶喷制粒机基本工况，采用ANSYS ICEM CFD软件划分工况网格。采用计算流体力学（computational fluid dynamics，CFD）构建颗粒成型数学模型，自定义颗粒成型机制规则并将其编制成用户自定义函数。将所构建的CFD模型分别用于金钱草提取物和垂盆草提取物流化床制粒工艺数值模拟研究，同时进行流化床制粒实验验证，对比数值模拟与实验结果的一致性。

结果：

模拟结果显示，金钱草提取物颗粒和垂盆草提取物颗粒的粒径均随模拟时间延长而增大，且粒径分布逐渐变宽。床层内颗粒的速度、颗粒与流体混合相的压力因颗粒粒径的不断变化而发生相应变化。颗粒粒径增长速率及颗粒空间分布状态的实验结果与数值模拟结果均具有较好的一致性。

结论：

对中药流化床制粒颗粒增长趋势的模拟可用于预测或判断处方工艺的适宜性，从而对最终颗粒的关键质量属性进行有效控制。

肝素抗Xa因子和抗Ⅱa因子效价测定用标准试剂的研制

王悦, 李京, 王鑫钰, 刘莉莎, 范慧红

中国新药杂志. 2021, 30(1): 73-79.

目的：

研制我国首批肝素、低分子肝素抗Xa因子和抗Ⅱa因子效价测定用标准化试剂。

方法：

Ⅱa因子试剂使用纤维蛋白原凝固法对效价进行赋值，效价溯源至凝血酶国家标准品；抗凝血酶Ⅲ采用生色底物法对效价进行赋值，效价溯源至WHO国际对照品；Xa因子效价采用全自动血凝仪进行测定，溯源至国家人凝血因子国家标准品；S-2765，S-2238生色底物和游离pNA含量采用反相色谱进行分离，色谱柱为Agela Technologies Venusil XBP RP C₁₈（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相A为20%乙腈与0.1%三氟醋酸溶液，流动相B为60%乙腈与0.1%三氟醋酸溶液；检测波长：313 nm；梯度洗脱；酶和底物亲和力通过米氏常数进行评价。

结果：

Ⅱa因子、Xa因子、抗凝血酶每支效价结果分别为40 IU、76.3 nKat和10 IU；pNA的定量限与检出限分别为7.6和2.3 ng·mL^-1；线性范围为0.005~100 μg·mL^-1，r=1.0；加样回收率在98.5%~102.3%范围内；S-2765，S-2238发色底物含量分别为96.2%和97.3%；进口试剂与标准试剂米氏常数无统计学差异。

结论：

通过本研究对标准试剂较为全面的质量考察结果来看，标准试剂可完全替代进口试剂，且标准试剂效价赋值更为准确。

牛磺熊去氧胆酸治疗胆石症有效性、安全性和经济性的卫生技术评估

李慧博, 刘爽, 秦又发, 翟所迪

中国新药杂志. 2021, 30(1): 80-86.

目的：

基于卫生技术评估（HTA）方法，系统评价牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）治疗胆石症的有效性、安全性和经济性。

方法：

计算机系统检索PubMed，Embase，the Cochrane Library，CNKI和万方数据库，以及检索国内外HTA数据库与官方网站，纳入TUDCA治疗胆石症的HTA报告、系统评价、随机对照试验（RCT）和药物经济学研究，对检索结果进行荟萃分析或描述性分析。

结果：

纳入RCT研究4篇，经济学研究1篇。文献总体质量良好。与熊去氧胆酸（UDCA）或安慰剂相比，TUDCA治疗3~4个月后，显效率高于对照组[RR=3.60，95%CI（1.56~8.29），P=0.003]，有效率高于对照组[RR=5.24，95%CI（2.67~10.26），P<0.000 01]，无效率更低[RR=0.19，95%CI（0.10~0.37），P<0.000 01]。与UDCA相比，TUDCA治疗6个月后，显效率和总有效率稍微高于对照组[RR=1.54，95%CI（0.88~2.72），P=0.13]及[RR=1.66，95%CI（0.93~2.96），P=0.09]，治疗无效率更低[RR=0.60，95%CI（0.34~1.08），P=0.09]。TUDCA安全性良好，无严重不良反应发生。对于非手术胆石症患者，TUDCA费用高（ΔC=3 876.08），但疗效比UDCA更好（ΔE=24.98%），ICER=15 504.32。相比UDCA方案，TUDCA预防保胆取石术后胆结石复发ΔC=-1 742.05和增量产出ΔU=0.22 QALYs，ICER=-7 975.26元·QALD^-1，具有绝对经济性优势。

结论：

TUDCA治疗胆石症具有良好的有效性和安全性，与UDCA相比，TUDCA治疗胆石症具有良好的经济性，在我国的使用具有一定的成本效果。由于只纳入4篇TUDCA与UDCA或安慰剂比较的研究，因样本量较小和研究方法的局限性，本研究结果存在偏倚的风险。

奥氮平安全警戒信号的大数据挖掘与分析

朱秀清, 胡晋卿, 邓书华, 谭亚倩, 王占璋, 卢浩扬, 倪晓佳, 李璐, 张明, 尚德为, 温预关

中国新药杂志. 2021, 30(1): 87-93.

目的：

基于大数据挖掘分析奥氮平上市后安全警戒信号，为临床合理用药提供参考。

方法：

利用美国FDA公共数据开放项目（openFDA）调取FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库自2004年1月以来收集的奥氮平药物不良事件（ADE）报告，采用报告比值比法（ROR）检测信号，以其95%置信区间下限（ROR 95%CI_{Lower bound}）>1提示有安全警戒信号，比较奥氮平和其他抗精神病药（包括喹硫平、氯氮平、利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、齐拉西酮、氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇）与警戒信号的比例失衡分析结果，以相对报告比（RRR）最大提示其与该警戒信号最相关。

结果：

共提取得到的11 171 211份ADE报告中，以奥氮平为怀疑药物的ADE报告27 705份，其中以精神疾病分类的ADE报告数与信号数最多，>1 000例的ADE信号有药物毒性、药物无效、药物相互作用、体重增加、嗜睡、自杀死亡、过量和恶性综合征（NMS）。ROR法检测数量排序前100位ADE信号中有83个安全警戒信号，其中16个在奥氮平最新药品说明书中未提及，以NMS风险信号最高（ROR 95%CI_{Lower bound}=58.227）。氯丙嗪（RRR=75.271）、氟哌啶醇（RRR=66.164）与NMS风险相关性均高于奥氮平（RRR=52.375）。

结论：

利用openFDA平台对奥氮平的安全警戒信号进行检测分析，可有效为其后续药物警戒工作提供参考。