中华中医药学刊

人参皂苷通过抑制肿瘤相关巨噬细胞M2极化对HepG2细胞增殖凋亡的影响

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杨静 ¹ , 付裕刚 ² , 刁海彦 ¹ , 胡盛 ¹ , 李家诚 ² , 李勇 ²

中华中医药学刊 | 省级项目平台 2025,43(6): 230-234

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中华中医药学刊 |省级项目平台 2025 , 43 (6) : 230 -234

人参皂苷通过抑制肿瘤相关巨噬细胞M2极化对HepG2细胞增殖凋亡的影响

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杨静¹, 付裕刚², 刁海彦¹, 胡盛¹, 李家诚², 李勇²

作者信息

^1.上海中医药大学附属第七人民医院，上海 200137

^2.上海中医药大学附属市中医医院，上海 200071

通讯作者:

李勇（1968-），男，湖北十堰人，主任医师，博士，研究方向：中西医结合治疗肝脏肿瘤。

作者简介:

杨静（1980-），男，上海人，主任医师，学士，研究方向：肝癌进展的分子机制。

Effect of Total Ginsenoside on HepG2 Cell Proliferation and Apoptosis via Inhibiting M2 Polarization of Tumor-associated Macrophages

Jing YANG¹, Yugang FU², Haiyan DIAO¹, Sheng HU¹, Jiacheng LI², Yong LI²

Affiliations

^1.The Seventh People's Hospital affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200137，China

^2.Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200071，China

出版时间: 2025-06-10 doi: 10.13193/j.issn.1673-7717.2025.06.048

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摘要

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目的

探究人参皂苷（totalginsenosides，TG）通过抑制肿瘤相关巨噬细胞M2极化对HepG2细胞增殖凋亡的影响。

方法

利用佛波酯（phorbol-12-myristate-13-acetate，PMA）诱导M0巨噬细胞的产生，鉴定并传代培养；人参皂苷处理M0巨噬细胞，检测并验证其对M0细胞的细胞毒性以及对巨噬细胞M2极化表型的影响；将M0巨噬细胞分为研究组和对照组，其中研究组加入TG处理，对照组不做处理，分析TG处理后M2巨噬细胞特征标记物CD163及相关因子的表达变化；分析TG处理后肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）细胞的增殖、迁移及侵袭能力变化。

结果

通过流式细胞术检测发现，M0细胞凋亡率的降低与TG浓度呈剂量依赖式，当TG浓度为73.17μM时，细胞凋亡率降低到50%以下。研究组M2巨噬细胞的特征标记物CD163的表达明显低于对照组。研究组M2巨噬细胞相关基因的表达明显更低（P<0.05）。通过细胞计数试剂（cell counting kit-8，CCK-8）检测发现相较于对照组，研究组HepG2细胞的增殖受到明显抑制（P<0.05）。Transwell实验表明，巨噬细胞与HepG2细胞共培养条件下，研究组HepG2细胞迁移和侵袭受到明显抑制（P<0.05）。

结论

TG可抑制巨噬细胞的M2表型极化，而这种作用也发生在肝细胞癌肿瘤微环境中，因此研究推测TG可通过抑制巨噬细胞M2极化进而抑制HepG2细胞的增殖、迁移及侵袭。

关键词

人参皂苷 / 肝细胞癌 / 巨噬细胞 / 细胞增殖 / 迁移侵袭

Abstract

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Objective

To explore the effect of total ginsenoside（TG）on HepG2 cell proliferation and apoptosis via inhibiting M2 polarization of tumor-associated macrophages.

Methods

Cells were induced to differentiate into macrophages by phorbol-12-myristate-13-acetate（PMA）treatment.After in-vitro identification and culture，M0 macrophages were interfered with TG.Its cytotoxicity on M0 macrophages and its effect on phenotypes of macrophages and M2 polarization were tested and verified.M0 macrophages were assigned to either TG treatment（study group）or no treatment（control group）.Then the expression of CD163，a marker of M2 macrophages，and related factors was measured，and the changes in the proliferation，migration and invasion ability of HCC cells after TG treatment were observed.

Results

Flow cytometry assay revealed that the TG treatment could induce a reduction of apoptosis rate of M0 cells in a dose-dependent manner and the apoptosis rate dropped to less than 50% at a TG concentration of 73.17μM.The expression of CD163 was remarkably lower in the study group than that in the control group.The expression levels of M2 macrophage-related genes were notably lower in the study group than those in the control group（P<0.05）.CCK-8 assay suggested that M2 macrophages significantly inhibited the proliferation of HepG2 cells in the study group compared with those in the control group（P<0.05）.Transwell chamber assay showed that co-culture of macrophages and HepG2 cell significantly enhanced the inhibitory ability of M2 macrophages on the migration and invasion of HepG2 cells（P<0.05）.

Conclusion

TG inhibits the phenotypic polarization of macrophage from M1 to M2 and the inhibition also occurs in hepatocellular carcinoma tumor microenvironment.Therefore，it is hypothesized that TG can inhibit the proliferation，migration and invasion of HepG2 cells by inhibiting macrophage M2 polarization.

Key words

ginsenoside / hepatocellular carcinoma / macrophages / cell proliferation / migration and invasion

引用本文

杨静, 付裕刚, 刁海彦, 胡盛, 李家诚, 李勇. 人参皂苷通过抑制肿瘤相关巨噬细胞M2极化对HepG2细胞增殖凋亡的影响. 中华中医药学刊, 2025 , 43 (6) : 230 -234 . DOI: 10.13193/j.issn.1673-7717.2025.06.048

Jing YANG, Yugang FU, Haiyan DIAO, Sheng HU, Jiacheng LI, Yong LI. Effect of Total Ginsenoside on HepG2 Cell Proliferation and Apoptosis via Inhibiting M2 Polarization of Tumor-associated Macrophages[J]. Chinese Archives of Traditional Chinese Medicine, 2025 , 43 (6) : 230 -234 . DOI: 10.13193/j.issn.1673-7717.2025.06.048

正文

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肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）作为肝癌的主要组织学类型，约占发病人群的五分之四，其发病可能是由于慢性乙型或丙型肝炎病毒感染、过量饮酒、肥胖等多种因素导致^[1-2]。早期临床治疗HCC主要方法为手术切除或局部区域治疗，但肝移植或肝切除术作为最有效治疗手段，仍存在10%～20%的患者出现复发和转移，而局部区域治疗也无法完全治愈，同时也具有较高的复发率；更不幸的是，70%以上的患者确诊时肿瘤已发展为晚期状态，通过肝移植、手术切除等手段治疗疗效不佳^[3-5]。近年来，癌症免疫疗法兴起，免疫相关的药物通过唤醒免疫系统对肿瘤发挥作用，并在转移HCC中取得了阶段性的成功，因此探索新的免疫治疗靶点是必要的^[6-8]。人参中的有效活性成分为总人参皂苷（totalginsenosides，TG）提取物，而TG中包括多种人参皂苷单体，目前已有研究证明人参皂苷单体化合物Rb1、Rg1、Rg3、Rh2、Ro等具有抗炎和抗癌的活性^[9-11]。临床研究已验证，TG在肝癌治疗中可通过非编码RNAHOTAIR对细胞的增殖和转移产生抑制作用；而在肺癌中可通过将巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages，TAMs）从M2表型转化为M1表型，进而对肺癌细胞的迁移发挥抑制作用^[12-13]。同时将TG与姜黄素的联合使用可抑制基于TAMs的炎症反应和免疫逃逸，抑制肝癌的血管生成；而炎症作为癌症的风险因素，其消退是由M1极化巨噬细胞驱动的活跃过程^[14]。由于TG可调节HCC的炎症反应和免疫功能，探索TG是否通过抑制肿瘤相关巨噬细胞M2极化进而对HCC细胞的增殖、迁移、侵袭产生作用具有重要意义。因此本研究通过探究TG抑制HepG2细胞的增殖、迁移及侵袭的机制，以期为肝癌的临床治疗提供新的思路。

1　材料与方法

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1.1　材料

1.1.1　细胞与组织

人HCC细胞系HepG2、人THP-1细胞：上海生物科学研究所。本研究经医院医学伦理委员会同意（伦理批号：2023-7th-HIRB-033）。

1.1.2　主要试剂与仪器

TG（纯度>99.5%）：长沙汇瑞生物科技有限公司。胰蛋白酶、胎牛血清（fetal bovine serum，FBS）、RPMI-1640培养基：Gibco公司。青霉素、链霉素：北京鼎国昌盛生物技术有限责任公司。BD FACSCalibur流式细胞仪：美国BD Biosciences公司。RNeasy Micro试剂盒：Qiagen公司。逆转录试剂盒：Applied Biosystem公司。PCR试剂盒：Takara公司。StepOnePlus实时PCR 系统：美国ABI公司。Annexin AFITC/PI凋亡检测试剂盒：Biolegend公司。Transwell板：Corning公司。

1.2　方法

1.2.1　细胞培养

HepG2细胞使用补充有10%FBS和100 U/mL青霉素/链霉素的DMEM培养基，并在37℃，5%CO₂的培养箱中培养。人单核细胞白血病细胞（human monocytic leukemia，THP-1）在RPMI-1640培养基（10%FBS、1%青霉素与链霉素以及0.1%的巯基乙醇还原剂）中培养。取生长状态良好的THP-1细胞，向其细胞悬液中加入浓度为100 ng/mL的佛波酯（phorbol-12-myristate-13-acetate，PMA）以及0.3%牛血清白蛋白（bovine albumin，BSA），吹打混匀后放入37℃、5%CO₂的恒温孵箱中孵育。培养一段时间后，在显微镜下观察细胞形态，确定M0巨噬细胞是否极化成功。

1.2.2　TG处理后M0巨噬细胞极化为促炎M2表型的潜力变化

向诱导完成的M0巨噬细胞中分别加入不同浓度的TG稀释液，纯度>95%），培养48 h。在光学显微镜下观察细胞形态，并拍摄显微镜照片；采用流式细胞仪检测CD163的抗原阳性率及细胞凋亡率。

1.2.3　TG处理后M2巨噬细胞特征标记物CD163的水平变化

将M0巨噬细胞接种在6孔板中，分为研究组和对照组，其中研究组加入TG处理，对照组不做处理，24 h后收集两组细胞。用0.25%的胰蛋白酶分离细胞，当细胞在显微观察下收缩并变圆时终止分离。将细胞轻轻分散到细胞悬液中，然后以1000 r/min离心5 min，弃去上清液。将细胞用70%预冷乙醇固定30 min，用FITC偶联的抗膜联蛋白V抗体和碘化丙啶染色，涡旋混匀后，室温避光孵育15～20 min。并将样品置于流式细胞仪中检测细胞凋亡。检测表面标志物的表达以识别不同的免疫细胞亚群。人参皂苷刺激24 h后，收获分化细胞，使用带有CD163标记的流式细胞术分选M2巨噬细胞，用于进一步的共培养实验。

1.2.4　巨噬细胞相关基因的水平变化

使用RNeasy Micro试剂盒从细胞中分离的总RNA，并使用高通量cDNA逆转录试剂盒（Applied Biosystem）转化为第一链cDNA。实时荧光定量多聚核苷酸链式反应（quantitative real-time PCR，RT-qPCR）按照SYBR Premix Ex Taq GC（Takara）试剂盒说明书指导在ABI 7500实时PCR系统上进行。甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenas，GAPDH）用作内部参照。并使用2^-△△Ct方法计算RNA相对表达水平。所用引物序列如下：CD206上游引物：5′-CAGGAGGAGAGAGATCCGATTTA-3′，CD206下游引物：5′-GCATTAGCATGGAAGCAAAGA-3′；精氨酸酶-1（arginase-1，Arg-1）上游引物：5′-TGAGCGCCAAGTCCAGAAC-3′，Arg-1下游引物：5′-TCTCAAGCAGACCAGCCT-3′；白介素-10（interleukin-10，IL-10）上游引物：5′-GACTTTAAGGGTTACCTGGGTTG-3′，IL-10下游引物：5′-TCACATGCGCCTTGATGTCTG-3′；一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）上游引物：5′-GTTCTCAGCCCAACAATACAAGA-3′，iNOS下游引物：5′-GTGGACGGGTCGATGTCAC-3′；白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）上游引物：5′-TGGAAAAGCGGTTTGTCTTC-3′，IL-1β下游引物：5′-TACCAGTTGGGGAACTCTGC-3′。

1.2.5　TG处理后HCC细胞增殖能力的变化

TG刺激24 h后，收获分化细胞，使用带有CD163标记的流式细胞术分选M2巨噬细胞，用于进一步的共培养实验。使用非接触式共培养Transwell系统构建巨噬细胞与HepG2细胞共培养体系，按1∶2比例接种细胞，上层接种目的基因敲低或过表达的巨噬细胞，下层接种HepG2细胞，中间隔以孔径为3μm的聚碳酸酯膜。共培养3 d后收获HepG2细胞并分离细胞上清液检测细胞因子。在巨噬细胞与HepG2细胞共培养后，收获HepG2细胞以每孔3×10³细胞的密度接种在96孔板中，培养72 h。每组设置5个复孔，然后，将10μL细胞计数试剂（cell counting kit-8，CCK-8）溶液加入培养基中，并在37℃下再培养4 h。在450 nm处测量吸光度以确定细胞活力，实验重复3次。

1.2.6　Transwell侵袭实验检测细胞迁移和侵袭情况

将共培养的HepG2细胞（以未共培养的HepG2细胞为对照）分别接种在多孔板中，然后使用移液器吸头（100μL）做一个直线划痕，模拟伤口。在细胞迁移闭合伤口期间定期（2、4、6 h）捕获图像。然后比较图像以量化细胞的迁移率。

Transwell小室接种HepG2细胞，下层培养板接种M0巨噬细胞，每组3个复孔。置于CO₂ 培养箱中培养直至给药处理到时间点。磷酸缓冲盐溶液（Phosphate buffered saline，PBS）清洗Transwell小室2次后，用4%多聚甲醛在室温条件下将小室固定25 min，0.4%结晶紫染色5 min，蒸馏水冲洗。倒置显微镜下每个样本随机选取5个视野计算细胞个数，取均数。

1.3　统计学处理

采用SPSS 20.0进行统计分析。符合正态分布计量资料用（

）表示，两组比较采用独立样本t检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

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2.1　不同浓度TG处理后M0巨噬细胞的凋亡情况

通过流式细胞术检测发现，M0细胞凋亡率的降低与TG浓度呈剂量依赖式，当TG浓度为73.17μM时，细胞凋亡率降低到50%以下。见插页ⅩⅩⅩⅤ图1。

2.2　TG处理后M2巨噬细胞特征标记物CD163的水平变化

将M0巨噬细胞分为研究组和对照组，其中研究组加入TG处理，对照组不做处理，然后比较两组M2巨噬细胞的特征标记物表达可得，研究组CD163的表达明显低于对照组（P<0.05）。见图2。

2.3　TG处理后M2巨噬细胞相关基因的水平变化

比较两组M2巨噬细胞相关基因表达发现，研究组M2巨噬细胞的CD206、Arg-1、IL-10、iNOS、IL-1β的表达明显更低（P<0.05）。见图3。

2.4　TG处理后HCC细胞增殖能力的变化

通过CCK-8检测比较两组M2巨噬细胞对HepG2细胞增殖的抑制情况，发现与对照组相比，研究组HepG2细胞的增殖受到明显抑制（P<0.05）。见插页ⅩⅩⅩⅤ图4。

2.5　TG处理后巨噬细胞抑制HCC细胞迁移、侵袭的变化

Transwell实验表明，巨噬细胞与HepG2细胞共培养条件下，研究组HepG2细胞迁移和侵袭受到明显抑制（P<0.05）。见插页ⅩⅩⅩⅤ图5-插页ⅩⅩⅩⅤ图6。

3　讨论

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肝癌可能是多种致病因素引起的肝脏病变，在很大程度上影响人体的正常生理功能，对公众的健康带来极大挑战；而几乎所有的肝脏类疾病均存在炎症反应，慢性炎症状态也似乎是肝癌发生和发展所必需的^[15-16]。有研究显示炎症与HCC患者的不良预后存在强制性关联，是导致HCC癌症患者病死率增加的“凶手”，同时炎症微环境中TAMs是肿瘤细胞发展的基础，因此TAMs是目前免疫治疗手段中的研究热点^[17-18]。研究表明TAMs细胞的增加与HCC血管生成、转移和预后不良存在密切相关性，其机制可能与CD⁺₈ T细胞有关^[19]。TAMs的合理调控可有效激活抗肿瘤免疫，因此，阐明HCC细胞与巨噬细胞相互作用的分子机制可能为HCC提供新的治疗策略。TAMs可响应于不同的微环境信号，然后极化为抗肿瘤M1表型和促肿瘤M2表型两种类型；TAMs功能表型的极化与肿瘤分期的关系更密切。因此，分析巨噬细胞活化状态的重要之处在于肿瘤部位巨噬细胞极化类型（M1/M2）有助于癌症患者的生存预测。现有关于结直肠癌、肺癌和HCC的研究均已表明M1/M2巨噬细胞极化比与患者不良预后之间存在关联性，M2标志物如CD206、CD163等也可作为癌症预后的关键检测因子^[20]。在乳腺癌中，M1型巨噬细胞在肿瘤抑制基因DRD2与乳腺癌细胞串扰过程中产生，并进一步激活介导细胞凋亡的信号通路，抑制肿瘤进展；在肺癌中，抑制肺癌细胞内USP7表达可激活p38MAPK通路将TAMs重编程为M1表型，逆转存在于肿瘤微环境中的免疫抑制作用，提高肺癌免疫治疗效率；在口腔鳞状细胞癌中，M1/M2极化比率和抗肿瘤免疫能力的下调可能与RACK1/NF-κB通路的激活有关^[21-23]。TAMs在HCC中的极化有着不可或缺的作用，研究表明，微小RNAmiR-144/miR-451a通过靶向肝细胞生长因子和巨噬细胞迁移抑制因子促进TAM极化为M1表型；除此以外还有研究显示TAMs在HCC中的极化也可能与IL-6/STAT3、JAK1/STAT6、CXCR4/ERK、PLK1/PTEN、Wnt/β-catenin信号通路相关。

近年来，基于天然产物的新型肿瘤免疫治疗调节剂已经在全世界范围内引起了研究人员的注意；天然产物包括多酚（如姜黄素、白藜芦醇）、强心类固醇（如地高辛和蟾毒灵）、萜类化合物（如紫杉醇、青蒿素和雷公藤内酯）、多糖（如香菇多糖）、皂苷、辣椒素均具有潜在的免疫调节作用^[24-25]。天然产物对癌症的刺激又涉及到肿瘤细胞代谢特征和转录组的改变，但我们尚未完全了解天然产物是如何在肿瘤中发挥作用的，同时对于天然产物对肝癌TAMs表型的调节以及对免疫微环境的重塑的了解十分有限^[26]。中医认为，肿瘤的发生是气虚所致，气可以提高抵抗致病因素的免疫系统；根据中医理论，HCC的病机是“气虚”“肝郁”“热毒”等，而中医认为，人参可“补元气”“延年益寿”^[27]。以人参为基础的抗癌药物在临床中单独或联合其他抗肿瘤治疗广泛应用于肝癌、乳腺癌、胃肠肿瘤等肿瘤中，并显现出广泛的免疫调节和重塑功能，如人参参麦注射液，已经被中国列为治疗癌症的药物^[28-30]。

本研究前期实验在PMA成功诱导TPH-1细胞转化为M0巨噬细胞后，我们在M0巨噬细胞培养体系中加入人参皂苷，随后通过流式细胞术和RT-qPCR检验在人参皂苷处理后，发现M0细胞凋亡率的降低与TG浓度呈剂量依赖式，当TG浓度为73.17μM时，细胞凋亡率降低到50%以下，说明人参皂苷对未对M0细胞产生毒性作用。通过使用流式细胞术检测CD163标记物来鉴定和分选M2巨噬细胞，发现TG处理组的M2表型（CD163⁺）细胞百分比低于对照组，说明人参皂苷能够有效地抑制M0巨噬细胞激活为促肿瘤M2巨噬细胞。M2型巨噬细胞的相关标志物包含CD206、CD68、CD163等，但已有研究显示通过特异性标记CD163对M2型巨噬细胞进行检测，相较于CD68、CD206具有更强的选择性，故本实验选择CD163作为M2型巨噬细胞标志物进行检测^[31]。除此之外，TG处理组中M2表型巨噬细胞的标记物CD206、Arg-1、IL-10、iNOS、IL-1β的表达也降低。本研究还探究了TG诱导后肿瘤微环境中的重要组成部分巨噬细胞是否影响HCC细胞增殖、迁移与侵袭，通过CCK-8分析表明，在TG的存在下，与对照组相比，巨噬细胞对HepG2细胞活性及增殖能力的抑制显著增加。同时本研究的Transwell实验也表明，巨噬细胞与HepG2细胞共培养条件下，TG诱导的巨噬细胞对HepG2细胞迁移和侵袭的抑制能力增强，以上结果均表明TG是抑制巨噬细胞M2极化表型的有效方法。基于此，笔者推测在HCC中利用TG特异性靶向TAMs或将它们的免疫抑制功能重新编程，并产生较小的细胞毒性，可能会提高各种抗癌疗法的疗效。因此，本研究建立在HCC细胞与人TPH-1细胞衍生的巨噬细胞共培养体系上，研究巨噬细胞在受到TG刺激之后是否会影响HCC细胞的增殖、迁移和侵袭以及是否对癌症相关信号通路产生影响。本研究揭示天然化合物TG在调控肝癌进展时的新机制，可能为肝癌中靶向巨噬细胞的临床治疗和提高治疗效率提供新思路。

综上所述，TG可抑制巨噬细胞的M2表型极化，而这种作用也发生在肝细胞癌肿瘤微环境中，因此本研究推测TG可通过抑制巨噬细胞M2极化进而抑制HepG2细胞的增殖、迁移及侵袭。

基金

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上海市科技计划项目(22ZR1459400)
上海中医药大学科技发展项目(23KFL053)
上海中医药大学附属第七人民医院人才培养计划项目(BDX2022-02)

参考文献

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文献

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排序方式：

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2025年第43卷第6期

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doi: 10.13193/j.issn.1673-7717.2025.06.048

首发时间：2026-10-30
出版时间：2025-06-10

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基金

上海市科技计划项目(22ZR1459400)

上海中医药大学科技发展项目(23KFL053)

上海中医药大学附属第七人民医院人才培养计划项目(BDX2022-02)

作者信息

^1.上海中医药大学附属第七人民医院，上海 200137

^2.上海中医药大学附属市中医医院，上海 200071

通讯作者:

李勇（1968-），男，湖北十堰人，主任医师，博士，研究方向：中西医结合治疗肝脏肿瘤。

参考文献

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https://castjournals.cast.org.cn/joweb/zhzyyxk/CN/10.13193/j.issn.1673-7717.2025.06.048

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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