中华中医药学刊

复方	功效	作用机制	参考文献
益气养阴活血方	益气养阴，活血化瘀	调控NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路	[69]
益肾通络方	益肾滋阴，行气化瘀，通络泄浊		[70]
中药复方益肾康	益气养阴，通补脾肾		[71]
肾消解毒通络方	温阳，补肾，固肾		[72]
肾消解毒通络方	温阳，补肾，固肾	抑制ROS-dsDNA-AIM 2信号通路，改善AIM介导的细胞焦亡	[61，73]
三黄益肾胶囊	益气养阴，活血固精	促进PINK1/parkinson介导的线粒体自噬，抑制NLRP3炎症小体的激活	[74]
芪地糖肾方	健脾滋肾，益气活血	调控MAPK14/RELA/Caspase-8信号通路，抑制足细胞焦亡	[75]
黄葵胶囊	清利湿热，解毒消肿	抑制肾脏中NLRP3炎性体激活TLR4/NF-κB信号传导	[76]
黄芩汤	清热治利，和中止痛	通过抑制NF-κB/NLRP3/Caspase-1信号通路改善大鼠细胞焦亡	[77]
加味升降散	健脾补肾，化浊解毒	TXNIP/NLRP3通路改善大鼠足细胞焦亡	[78]

复方	功效	作用机制	参考文献
益气养阴活血方	益气养阴，活血化瘀	调控NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路	[69]
益肾通络方	益肾滋阴，行气化瘀，通络泄浊		[70]
中药复方益肾康	益气养阴，通补脾肾		[71]
肾消解毒通络方	温阳，补肾，固肾		[72]
肾消解毒通络方	温阳，补肾，固肾	抑制ROS-dsDNA-AIM 2信号通路，改善AIM介导的细胞焦亡	[61，73]
三黄益肾胶囊	益气养阴，活血固精	促进PINK1/parkinson介导的线粒体自噬，抑制NLRP3炎症小体的激活	[74]
芪地糖肾方	健脾滋肾，益气活血	调控MAPK14/RELA/Caspase-8信号通路，抑制足细胞焦亡	[75]
黄葵胶囊	清利湿热，解毒消肿	抑制肾脏中NLRP3炎性体激活TLR4/NF-κB信号传导	[76]
黄芩汤	清热治利，和中止痛	通过抑制NF-κB/NLRP3/Caspase-1信号通路改善大鼠细胞焦亡	[77]
加味升降散	健脾补肾，化浊解毒	TXNIP/NLRP3通路改善大鼠足细胞焦亡	[78]

中药	中药活性成分	作用机制	参考文献
黄芪	异黄酮	通过调节NF-κB/p65/NLRP3/TXNIP炎症小体信号通路阻止肾小管上皮细胞免受焦亡，改善DKD	[79]
黄芪	黄芪皂苷Ⅳ	通过调节SIRT6/HIF-1α通路改善DKD中足细胞焦亡	[80]
五味子	五味子素A	通过激活AdipoR1/AMPK-ROS/线粒体损伤，抑制DKD中的TXNIP/NLRP3信号通路激活，抑制细胞焦亡	[81]
人参	人参皂苷Rg1	靶向mTOR/NF-κB/NLRP3轴以缓解足细胞焦亡	[82]
地黄	梓醇	抑制炎症伴有的细胞焦亡，其机制可能是与AMPK/SIRT1/NF-κB通路有关	[52]
栀子	栀子苷		[83]
丹参	丹参酮ⅡA	抑制TGF-β从而抑制肾小管上皮细胞焦亡	[84]
	丹酚酸F	调控Bax/Caspase-3/GSDME信号通路改善肾小管上皮细胞焦亡	[85]
大黄	大黄总黄酮	靶向METTL3依赖性m6A修饰介导的NLRP3炎症小体激活和PTEN/PI3K/Akt信号传导	[86]
丁香	丁香树脂酚	通过NRF2介导的抗氧化途径抑制细胞焦亡，从而预防DKD	[87]
雷公藤	雷公藤多苷	调控NLRP3-Caspase-1-GSDMD通路	[88]
山茱萸	马钱苷		[89]

中药	中药活性成分	作用机制	参考文献
黄芪	异黄酮	通过调节NF-κB/p65/NLRP3/TXNIP炎症小体信号通路阻止肾小管上皮细胞免受焦亡，改善DKD	[79]
黄芪	黄芪皂苷Ⅳ	通过调节SIRT6/HIF-1α通路改善DKD中足细胞焦亡	[80]
五味子	五味子素A	通过激活AdipoR1/AMPK-ROS/线粒体损伤，抑制DKD中的TXNIP/NLRP3信号通路激活，抑制细胞焦亡	[81]
人参	人参皂苷Rg1	靶向mTOR/NF-κB/NLRP3轴以缓解足细胞焦亡	[82]
地黄	梓醇	抑制炎症伴有的细胞焦亡，其机制可能是与AMPK/SIRT1/NF-κB通路有关	[52]
栀子	栀子苷		[83]
丹参	丹参酮ⅡA	抑制TGF-β从而抑制肾小管上皮细胞焦亡	[84]
	丹酚酸F	调控Bax/Caspase-3/GSDME信号通路改善肾小管上皮细胞焦亡	[85]
大黄	大黄总黄酮	靶向METTL3依赖性m6A修饰介导的NLRP3炎症小体激活和PTEN/PI3K/Akt信号传导	[86]
丁香	丁香树脂酚	通过NRF2介导的抗氧化途径抑制细胞焦亡，从而预防DKD	[87]
雷公藤	雷公藤多苷	调控NLRP3-Caspase-1-GSDMD通路	[88]
山茱萸	马钱苷		[89]

中医药调控细胞焦亡治疗糖尿病肾脏疾病的机制探讨

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段亚飞 ¹^,² , 石贤聪 ¹^,² , 吕明真 ¹^,² , 徐江雁 ¹^,² , 张振强 ¹^,² , 苗晋鑫 ¹^,² , 谢治深 ¹^,² , 张效威 ¹^,²

中华中医药学刊 | 国家项目点击 2025,43(1): 171-177

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中华中医药学刊 |国家项目点击 2025 , 43 (1) : 171 -177

中医药调控细胞焦亡治疗糖尿病肾脏疾病的机制探讨

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段亚飞¹^,², 石贤聪¹^,², 吕明真¹^,², 徐江雁¹^,², 张振强¹^,², 苗晋鑫¹^,², 谢治深¹^,², 张效威¹^,²

作者信息

^1．河南中医药大学中医药科学院，河南　郑州　450046

^2．河南中医药大学豫药全产业链研发河南省协同创新中心，河南　郑州　450046

通讯作者:

张效威（1989-），男，河南郑州人，助理研究员，博士，硕士研究生导师，研究方向：代谢性疾病及靶器官损伤的中药活性成分发现及作用机制。E-mail：zhangxw2020@163.com。

谢治深（1988-），男，河南郑州人，教授，博士，研究方向：中医药防治代谢性疾病。E-mail：xiezhishen@hactcm.edu.cn。

作者简介:

段亚飞（1999-），女，河北邢台人，硕士在读，研究方向：中西医结合防治糖尿病肾脏疾病。

Discussion on Mechanism of Traditional Chinese Medicine Regulating Pyroptosis in Treatment of Diabetic Kidney Disease

Yafei DUAN¹^,², Xiancong SHI¹^,², Mingzhen LYU¹^,², Jiangyan XU¹^,², Zhenqiang ZHANG¹^,², Jinxin MIAO¹^,², Zhishen XIE¹^,², Xiaowei ZHANG¹^,²

Affiliations

^1.Academy of Chinese Medical Sciences, Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, Henan, China

^2.Collaborative Innovation Center of Research and Development on theWhole Industry Chain of Yu-Yao, Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, Henan, China

出版时间: 2025-01-10 doi: 10.13193/j.issn.1673-7717.2025.01.030

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摘要

收起

糖尿病肾脏疾病（Diabetes kidney disease，DKD）是糖尿病严重的并发症之一。细胞焦亡作为一种新型的程序性细胞死亡方式，在DKD发展中发挥着重要作用。由消皮素（Gasdermin，GSDM）家族介导，并伴随大量炎症因子、趋化因子等的释放，从而导致一系列的炎症和免疫反应，因此调节细胞焦亡在治疗DKD方面有着重要意义。中医药可通过多途径、多靶点调节细胞焦亡，在治疗DKD方面具有显著优势。研究发现，细胞焦亡途径治疗DKD的中医药以中药复方为主，中药单体为辅。聚焦于细胞焦亡的分子机制，将DKD与细胞焦亡关系进行综述，同时对中医药抑制细胞焦亡改善DKD的作用机制进行探讨，旨在探究更多有效治疗DKD的新途径。

关键词

细胞焦亡 / 糖尿病肾脏疾病 / 中医药 / 肾脏损伤

Abstract

收起

Diabetic kidney disease（DKD）is one of the serious complications of diabetes. As a new type of programmed cell death，pyroptosis plays an important role in the development of DKD，which is mediated by the Gasdermin（GSDM）family and is accompanied by the release of a large number of inflammatory factors and chemokines，resulting in a series of inflammatory and immune responses，so regulating pyroptosis is of great significance in the treatment of DKD. Traditional Chinese Medicine（TCM）can regulate pyroptosis throughmultiple pathways and multiple targets，which has significantadvantages in the treatment of DKD. It has been found that TCM treatment of DKD by pyroptosis pathway is mainly based on TCM compounds，supplemented by TCM monomers. This article focused on the molecular mechanism of pyroptosis，reviewed the relationship between DKD and pyroptosis，and discussed the mechanism of action of TCM to inhibit pyroptosis and alleviate DKD，aiming to exploremore new ways to effectively treat DKD.

Key words

pyroptosis / diabetes kidney disease / traditional Chinese medicine / kidney injury

引用本文

段亚飞, 石贤聪, 吕明真, 徐江雁, 张振强, 苗晋鑫, 谢治深, 张效威. 中医药调控细胞焦亡治疗糖尿病肾脏疾病的机制探讨. 中华中医药学刊, 2025 , 43 (1) : 171 -177 . DOI: 10.13193/j.issn.1673-7717.2025.01.030

Yafei DUAN, Xiancong SHI, Mingzhen LYU, Jiangyan XU, Zhenqiang ZHANG, Jinxin MIAO, Zhishen XIE, Xiaowei ZHANG. Discussion on Mechanism of Traditional Chinese Medicine Regulating Pyroptosis in Treatment of Diabetic Kidney Disease[J]. Chinese Archives of Traditional Chinese Medicine, 2025 , 43 (1) : 171 -177 . DOI: 10.13193/j.issn.1673-7717.2025.01.030

正文

收起

糖尿病肾脏疾病（Diabetes kidney disease，DKD）是糖尿病严重的并发症之一，也是导致终末期肾病（End stage renal disease，ESRD）的重要原因^[1]。我国18岁以上人群中DKD患病率为12.8%，高居世界首位^[2]。细胞焦亡是不同于细胞凋亡的一种溶解性细胞死亡方式，表现为细胞肿胀破裂，大量炎症因子释放到胞外，从而导致强烈的炎症反应，参与肾脏损伤，进一步促进了DKD的进展^[3]。目前临床上多使用血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（Angiotonin receptor blocker，ARB）以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium-glucose transport protein 2，SGLT-2）类降糖药治疗DKD^[4]，但临床效果有限，未能降低DKD向ERSD结局转化的比率。中医药治疗具有多途径、多靶点的特点，在治疗DKD方面已被证明具有显著优势，且通过细胞焦亡途径治疗DKD的中医药已被大量报道。本文阐述了细胞焦亡在DKD中的发病机制，探讨了中医药在治疗DKD中的潜在应用以及调控细胞焦亡的作用机制，并讨论了细胞焦亡在糖尿病肾病中的发展方向和发展前景。

1　细胞焦亡概述

收起

1.1　细胞焦亡的基本概念

细胞焦亡是依赖于部分含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）由消皮素家族（Gasdermins，GSDMs）介导的溶解性和炎性细胞死亡方式。作为新型程序性细胞死亡方式之一，细胞焦亡发生的特点包括细胞肿胀、质膜破裂、染色质碎裂和细胞促炎内容物的释放，现在也被认为是一种重要的先天免疫防御机制^[5-6]。细胞焦亡具有一种特殊的DNA损伤形式，尽管会发生染色质凝聚和DNA片段化，但细胞核仍保持完整^[7-10]。形态学上观察质膜破裂表现为细胞膜出现孔洞、孔洞边缘突起、细胞扁平^[11]。细菌、病毒、损伤相关分子模式（Damage associated molecular patterns，DAMPs）、病原相关分子模式（Pathogen associated molecular patterns，PAMPs）等与其特异性受体结合均是细胞焦亡的激活方式。

1.2　细胞焦亡的调控机制

细胞焦亡被定义为Gasdermin蛋白介导的程序性细胞坏死^[12]。GSDMs蛋白又称成孔蛋白，因其被证明与细胞成孔相关得名^[13]。其C-端对N-端具有自抑制作用，N-端结构域又称成孔结构域（PFD），C-端结构域又称阻遏结构域（RD），在未被激活状态下，其C-端和N-端通过多个氨基酸（接头结构域）特异性连接^[14-15]，此时GSDMs蛋白不能发挥成孔作用。而在激活状态下，接头结构域被切割，C-端与N-端分离，N-端移位到细胞膜上寡聚化，从而形成10～15 nm孔隙启动细胞焦亡^[16]。GSDMs目前发现有6种，包括GSDMA、B、C、D、E与DFNB59，除DFNB59外其他GSDMs成员均认为与细胞焦亡相关^[17-19]。

1.2.1　GSDMD介导的细胞焦亡

GSDMD介导的细胞焦亡包括经典途径和非经典途径。当DAMPs、PAMPs等与其特异性受体结合进而激活炎症小体特别是NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎症小体，从而活化Caspase-1，触发经典途径的发生。炎症小体一般由3种结构组成：传感器分子、接头蛋白凋亡相关斑点样蛋白（Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC）和前体Caspase组成的多蛋白复合物。目前研究证明多种炎症小体均能诱导细胞焦亡，如NOD样受体蛋白1（NLRP1）^[20]、NLRP3^[21]、NLRP4^[22]、NLRP6^[23]等。以NLRP3炎症小体为例，NLRP3与接头蛋白ASC结合后招募Pro-Caspase-1，最终形成NLRP3炎症小体，从而活化Caspase-1。在激活条件下，Caspase-1一方面切割GSDMD使其释放N-端结构域在细胞膜上打孔；另一方面Caspase-1对前白细胞介素1β（interleukin-18，IL-1β）和前白细胞介素18（interleukin-18，IL-18）切割活化形成成熟的IL-1β、IL-18，并通过细胞孔释放到胞外引起炎症反应。而非经典途径主要是脂多糖（LPS）与Pro-Caspase-4/5/11结合后活化Caspase-4/5/11，剪切GSDMD释放N-端结构域诱导细胞焦亡^[24]。

此外有研究表明，耶尔森菌感染巨噬细胞可通过Caspase-8在第276位点切割GSDMD，诱导细胞焦亡。其机制是耶尔森菌效应蛋白YopJ抑制转化生长因子-β激活激酶1（TGF beta-Activated Kinase 1，TAK1）或IκB激酶（Inhibitor of kappa B kinase，IKK），诱导GSDMD中依赖受体相互作用蛋白激酶1（Receptor-interacting protein kinase 1，RIPK1）和Caspase-8的剪切，从而导致细胞焦亡。FELTHAM R等发现Caspase-8有类似于Caspase-1的功能，可以直接分裂IL-1β或间接触发NLRP3炎性小体，并且当Caspase-8水平较低时，RIPK3-MLKL坏死信号也可触发NLRP3^[25]。进一步的研究发现^[26]，当Caspase-1有缺陷时，Caspase-8可与NLRP3、ASC结合被激活，并促进IL-18的成熟，导致细胞溶解，然而此类型的细胞死亡方式是否是细胞焦亡仍待进一步证明。

1.2.2　GSDME介导的细胞焦亡

研究发现肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF-α）和化疗药物可激活Caspase-9进而激活Caspase-3，当细胞中GSDME存在时，Caspase-3通过切割GSDME诱发细胞焦亡^[27]；而当GSDME不存在时，Caspase-3则诱导细胞发生凋亡。GSDMD缺乏时，细胞可通过NLRP3/Caspase-8/Caspase-3/GSDME信号通路诱导细胞焦亡，并伴随IL-1β的释放^[28]。此外，ZHANG Z B等发现在细胞毒T淋巴细胞中颗粒酶B可以直接切割GSDME，从而诱导细胞发生焦亡^[29]。

GSDME激活与内质网应激、氧化应激、线粒体损伤均相关^[30-32]。研究发现铁激活的活性氧（Reactive oxygen species，ROS）可以通过Tom20/Bax/Caspase3信号轴激活GSDME诱导细胞焦亡，铁与柳氮磺胺吡啶联合用药同样可激活GSDME，而AMPK的激活可抑制GSDME诱导的细胞焦亡的发生^[33-34]。REN F H等研究发现通过肌醇需求激酶1α（Inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α）诱导内质网应激，导致Caspase-2的激活、促凋亡蛋白BH3相互作用域死亡激动剂（BID）的切割执行GSDME介导的细胞焦亡的发生^[31]。LIU D等研究发现沉默SIRT1可通过线粒体损伤诱导GSDME依赖的细胞焦亡的发生^[35]。另有研究发现去泛素化酶OTUD4与USP48可稳定GSDME的表达促进癌细胞焦亡，在治疗癌症方面发挥重要作用^[36-37]。

1.2.3　GSDM家族其他成员介导的细胞焦亡

GSDM家族除上述介绍的GSDMD、GSDME外，其他成员GSDMA^[38]、GSDMB^[39]、GSDMC^[40]均认为参与细胞焦亡相关^[41]。研究发现自杀伤细胞和细胞毒T淋巴细胞通过GSDMB的激活诱导细胞焦亡，其机制是颗粒酶A对GSDMB切割，释放其成孔结构域，诱导细胞焦亡；另外干扰素-γ可以上调GSDMB的表达，从而诱导细胞焦亡^[42]。但目前对GSDMB是否介导细胞焦亡仍存在争议，阮建彬教授则从分子层面解释了GSDMB介导细胞焦亡这一争议问题，并揭示了调控GSDMB焦亡活性的结构性因素，但目前关于GSDMB研究甚少，有待进行深入研究^[43]。

当程序性细胞死亡配体1（Programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）存在时，TNF-α可诱导Caspase-8在326LELD365位点切割GSDMC，使其释放N-端结构域引起细胞焦亡^[44-45]。目前对GSDMA研究相对较少，有研究发现GSDMA可通过蛋白酶毒力因子SepB诱导细胞焦亡，但只有被包在脂质体中才会感染细胞，机制同样是使GSDMA激活并在其Gln246后进行切割释放其PFD结构域^[46]。研究发现在非哺乳动物中Caspase-1可切割GSDMA；而在哺乳动物中GSDMA的Caspase-1切割位点被破坏，此时Caspase-1执行GSDMD介导的细胞焦亡^[47]。

目前对GSDM家族最新成员DFNB59研究甚少，其与GSDME较为相似，都与耳聋相关^[18]，又称常染色体稳定遗传性耳聋59型基因，但其是否具有成孔机制尚未完全明确，并且是否与细胞焦亡密切相关仍待进一步研究。

2　细胞焦亡与DKD的发生发展

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多项研究表明肾脏固有细胞焦亡参与了DKD发病与进展，如足细胞、内皮细胞、肾小管上皮细胞等，细胞焦亡通过细胞渗透性肿胀破裂，释放炎症因子、趋化因子等细胞内容物扩大炎症反应，这种炎症反应加速了DKD进展。在DKD肾组织中细胞焦亡相关分子表达显著升高，而抑制肾脏固有细胞焦亡可缓解DKD^[48]。

2.1　肾小球足细胞焦亡与DKD的发生发展

DKD早期症状为微量蛋白尿，足细胞作为肾小球滤过屏障之一，被认为与蛋白尿密切相关。CHENG Q等^[49]基于DKD足细胞损伤是否与细胞焦亡密切相关做出了研究，发现高糖诱导的人和小鼠足细胞中Caspase-4/11、GSDMD-N、IL-18、IL-1β、NF-κB表达水平升高，而基因敲低GSDMD或Caspase-4则可以显著减轻上述变化。ZHU W等^[50]研究表明，肌肽对DKD足细胞具有保护作用，可能是通过干预Caspase-1介导的细胞焦亡，从而减轻DKD肾脏损伤。WANG M Z等^[51]研究发现褐藻醣和雷帕霉素可以通过抑制足细胞焦亡，缓解DKD模型大鼠的肾损伤和肾脏纤维化，其机制与AMPK/mTORC1/NLRP3信号轴相关，通过抑制NLRP3炎症小体的激活来发挥改善DKD的效果。CHEN J等^[52]将AMPK-siRNA转染到高糖诱导的足细胞中，发现细胞焦亡相关指标表达显著下降，说明AMPK-siRNA可以改善足细胞焦亡，推测其机制可能与AMPK/SIRT1/NF-κB通路相关^[53]。

2.2　肾小球内皮细胞焦亡与DKD的发生发展

DKD是糖尿病严重的血管并发症，其与血管动脉粥样硬化密切相关^[54-56]，动脉粥样硬化发生时肾小球内皮受损，无法新生内皮血管，导致肾小球硬化。然而细胞焦亡参与了糖尿病早期的血管内皮损伤，又与动脉粥样硬化相关^[57]。因此DKD早期内皮细胞损伤很大程度由细胞焦亡参与导致。

ZHENG F等^[58]通过油胺增加肾小球内皮细胞表面的膜电位，油胺处理NETs诱导的GECs细胞后，不仅ASC、GSDMD、cleaved-GSDMD蛋白表达升高得到逆转，而且焦亡相关mRNA表达升高同样得到逆转，说明细胞表面膜电位也可能是细胞焦亡的潜在机制。GU J等^[59]发现加入Caspase-1抑制剂或敲低GSDMD，即抑制Caspase-1/GSDMD经典信号通路，可以降低高糖诱导的GECs LDH释放增加、PI阳性率升高。

2.3　肾小球系膜细胞焦亡与DKD的发生发展

ZHAN J F等^[60]研究证明无论是STZ诱导的糖尿病大鼠，还是高糖诱导的系膜细胞，均发现了大量的细胞焦亡，焦亡细胞所占百分比明显升高，其焦亡相关分子和蛋白水平也明显增加，说明细胞焦亡可能是DKD发病的潜在机制。李晓霞等^[61]以大鼠肾小球系膜（HBZY-1）细胞为研究对象，发现了高糖条件诱导了HBZY-1细胞焦亡的发生，免疫荧光、Western Blot、RT-qPCR实验结果均发现了NLRP3在高糖诱导的HBZY-1细胞中表达升高，提示焦亡的发生，而给予药物治疗后细胞焦亡相关指标表达显著下降，提示药物可能通过抑制细胞焦亡的发生达到治疗DKD的效果。

2.4　肾小管上皮细胞焦亡与DKD的发生发展

DKD患者早期便出现了肾小管上皮细胞损伤，研究表明在DKD患者早期未出现蛋白尿症状时，肾小管间质病变远严重于肾小球病变。细胞焦亡作为细胞损伤形式之一，伴随着DKD的发生与进展^[62]。研究发现NLRP3炎症小体激活存在于肾小管上皮细胞，且IL-Iβ和IL-18可在小鼠的肾小管上皮细胞中产生^[63]。HAN J R等^[64]研究发现GSDMD的缺失可以缓解原发性内皮细胞和肾小管上皮细胞焦亡的发生，证明了GSDMD缺失可以减轻糖尿病小鼠肾损伤以及延缓其向DKD发展。

长非编码RNA（Long non-coding RNA，LncRNA）在细胞周期和细胞分化调控中发挥重要作用，而LncRNA MALAT1也被证明与DKD的发生和进展密切相关。LI X等^[65]通过用高糖处理HK-2细胞，发现LncRNA MALAT1表达升高，而miR-23c表达下降；下调MALAT1和上调miR-23c的表达，则可降低HK-2细胞中焦亡相关指标如NLRP3、Caspase-1、IL-1β等的表达。LIU C等^[66]研究发现通过敲低MALAT1的表达和过表达miR-30c，可以抑制高糖诱导的细胞焦亡。据上所述，Lnc RNA可能是治疗或者改善DKD的潜在靶点。

LI W等^[67]用高糖诱导的肾小管上皮细胞（HK-2），发现GSDME表达水平显著升高，从而证实了在DKD患者中存在Caspase-3/GSDME介导的细胞焦亡。而用Caspase-3抑制剂Z-DEVD-FMK对STZ诱导的糖尿病小鼠进行8周处理后，小鼠的蛋白尿、肾功能等得到了改善；并且Caspase-3抑制剂阻止了葡萄糖处理的肾小管细胞中的GSDME活化和细胞焦亡。此外，抑制GSDME的表达同样可以显著减少糖尿病小鼠的蛋白尿排出、改善肾脏组织损伤，并在一定程度上减少肾小管间质的纤维化^[68]。

由此可知DKD患者肾脏损伤和病情进展与细胞焦亡密切相关，DKD伴随着细胞焦亡的发生，抑制细胞焦亡则可改善DKD的病理变化，由此推测抑制细胞焦亡是改善DKD的一种重要方法。

3　中医药通过抑制细胞焦亡改善DKD的作用机制

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DKD在中医中无明确病名，多属“消渴”“水肿”“关格”“虚劳”等范畴，但这些病名多以疾病临床症状命名，均为慢性肾病的共有特征，特异性较差。随着后世医家对文献的深入研究，“肾消”“下消”因其症状与DKD高度吻合，故可用“肾消”“下消”来区分DKD与其他慢性肾病。DKD是由消渴病日久导致的慢性肾病，“肾消”病机核心在于气阴两虚、脾肾不足，加之瘀血阻络，导致水液代谢失常，精微物质外泄。治宜益气养阴、健脾补肾、利水消肿、活血化瘀，旨在恢复脾肾功能，调节水液代谢，改善肾脏微循环，从而缓解病情。

DKD病程日久，气虚无力鼓动血行，血行不畅，瘀血内生，迁延不愈则生痰浊瘀毒等病理产物，凝滞经脉，脉络瘀阻，加重肾脏损伤。此“痰瘀互结，毒邪内生”病理过程与细胞焦亡中炎症因子释放、细胞结构破坏的病理过程相呼应，中医治疗此类病症，侧重于“活血化瘀、化痰散结、清热解毒”原则，旨在恢复气血流通，消除病理产物，调和脏腑功能，以达到正本清源、平衡阴阳的目的。DKD病久加速病理产物的生成，而这些病理产物又加剧DKD进展。故治疗时在益气养阴、健脾益肾的同时，佐以活血化瘀、化痰散结、清热解毒之法，标本兼治共奏良效。现代研究表明中医药在治疗疾病方面具有多途径、多靶点的特点。而中医药抑制细胞焦亡主要分为两部分，一是中药复方，二是中药及其单体。通过查阅相关文献，对治疗DKD中医药复方进行筛选，发现治疗DKD的高频用药多集中在活血逐瘀、益气活血、补火助阳类药物。

3.1　中药复方

益气养阴活血方、益肾通络方、中药复方益肾康均以益气养阴为基础，通过抑制NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路，降低NLRP3、Caspase-1、GSDMD的表达，抑制炎症因子IL-1β、IL-18等释放，从而缓解DKD蛋白尿及其肾损伤^[69-71]。肾消解毒通络方可抑制DKD金黄地鼠AIM2、Caspase-1、GSDMD表达升高，其作用机制可能是通过抑制ROS/dsDNA/AIM2信号通路，改善AIM介导的细胞焦亡^[72]。另有研究表明该方可调控NLRP3/Caspase-1/GSDMD信号轴抑制肾脏细胞焦亡的发生^[61，73]。三黄益肾胶囊通过促进PINK1/parkinson介导的线粒体自噬，抑制NLRP3炎症小体的激活，从而抑制细胞焦亡的发生^[74]。芪地糖肾方抑制足细胞焦亡，是通过调控MAPK14/RELA/Caspase-8信号通路，从而缓解DKD临床蛋白尿等症状^[75]。黄葵胶囊通过抑制肾脏中的NLRP3炎症小体活化和TLR4/NF-κB信号传导缓解DKD模型大鼠肾小管上皮间充质转化^[76]。黄芪汤亦可以通过抑制NF-κB的表达，进而抑制细胞焦亡经典通路的激活，缓解DKD症状及病理表现^[77]。加味升降散不仅有效改善SD大鼠足突融合，而且减轻了肾组织DNA损伤，其机制可能是通过调节TXNIP/NLRP3通路改善足细胞焦亡^[78]。详见表1。

3.2　中药单体

黄芪活性成分中异黄酮被认为是抗DKD保护剂，具有肾脏保护作用。研究表明，异黄酮通过调节NF-κB/p65/NLRP3/TXNIP炎症小体信号通路使肾小管上皮细胞免受焦亡，改善DKD^[79]。黄芪皂苷Ⅳ通过调节SIRT6/HIF-1α通路减少DKD中足细胞焦亡比例^[80]。中药五味子单体五味子苷A参与了糖尿病肾病模型中TXNIP/NLRP3信号通路传导，抑制糖尿病肾病小鼠肾组织中的TXNIP、NLRP3和Caspase-1蛋白表达，进而降低IL-1β水平^[81]。人参皂苷Rg1靶向mTOR/NF-κB/NLRP3轴可以缓解足细胞焦亡^[82]。梓醇和栀子苷分别为中药地黄和栀子的有效成分均具有抗DKD作用，研究表明两者均可抑制炎症伴有的细胞焦亡，其机制可能是与AMPK/SIRT1/NF-κB通路相关^[52，83]。丹参有效成分丹参酮ⅡA通过TGF-β途径抑制肾小管上皮细胞焦亡，改善高糖诱导的细胞损伤^[84]。丹酚酸F抑制肾小管上皮细胞焦亡可能是通过调控Bax/Caspase-3/GSDME信号通路来实现的^[85]。LIU B H等^[86]研究发现中药大黄提取物大黄总黄酮对高糖诱导的足细胞焦亡和损伤具有保护作用，其机制是靶向METTL3依赖性m6A修饰介导的NLRP3炎症小体激活和PTEN/PI3K/Akt信号通路，导致NLRP3炎症小体激活减少，焦亡相关蛋白表达量降低，同时可增加肾脏标志物蛋白如WT1、ZO-1等的表达。丁香树脂酚具有降低DKD中细胞焦亡相关蛋白表达的作用，其机制可能是通过上调NRF2信号通路，抑制细胞焦亡经典途径的激活^[86]。此外，多种中药单体也可通过NLRP3/Caspase-1/GSDMD信号通路改善DKD中细胞焦亡^[87-88]。详见表2。

4　小结

收起

DKD是糖尿病严重并发症之一，后期病死率高，且目前临床用药效果有限，伴随着严重的并发症，治愈率极低，有待寻找新的治疗方式改善其现状。细胞焦亡是新型细胞程序性死亡方式，目前发现其与DKD密切相关。本文综述了细胞焦亡可诱导肾脏固有细胞损伤加重DKD，抑制细胞焦亡发生一定程度上可缓解DKD症状及病理表现。细胞焦亡相关抑制剂开发可能是治疗DKD的新靶点。中医药多途径多靶点的治疗特点在抑制细胞焦亡缓解DKD方面表现突出，通过调节细胞内的信号通路和分子机制，能有效减轻细胞焦亡引起的炎症反应和组织损伤，从而保护肾功能。这种治疗方式不仅体现了中医药的整体观念和个体化治疗特色，还减少了传统西药可能带来的不良反应，为DKD患者提供了更为安全、有效的治疗选择。成为DKD治疗的新方向，但其作用机制仍有待深入研究，从而为治疗DKD提供更有力依据。

通过对细胞焦亡的相关分子作用机制进行分析，发现某些相关机制研究尚不完善，且存在研究不够深入等问题。目前中药干预DKD发展中的细胞焦亡研究多集中在GSDMD介导的细胞焦亡经典途径和非经典途径及二者的上下游，仍需加强中药在其他GSDM家族成员中的研究，为中药在改善DKD方面寻找更多的新靶点、新机制。另外，虽然有很多研究揭示了中医药或者某些抑制剂通过抑制细胞焦亡改善DKD，但极少有研究说明细胞焦亡主要发生在DKD哪一病理阶段，药物是对哪一阶段DKD小鼠或者患者起效。因此笔者认为，未来应将细胞焦亡与DKD临床分期研究相结合，寻找干预细胞焦亡治疗DKD的最佳时期，以期达到延缓DKD向ESRD进展、提高患者的生存质量的目的，并为临床治疗提供更有力的科学依据。

基金

收起

国家重点研发计划项目(2020YFE0201800)
国家自然科学基金项目(82104471)
国家中医药管理局国际合作司中医药国际合作专项（基地项目）(0730-236132ZC0054/01-03)
河南省重点研发专项(221111520300)
河南省省级科技研发计划联合基金项目(232301420093)
河南省高校科技创新人才支持计划项目(24HASTIT072; 23HASTIT045)

参考文献

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文献

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2025年第43卷第1期

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doi: 10.13193/j.issn.1673-7717.2025.01.030

首发时间：2026-10-30
出版时间：2025-01-10

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河南省重点研发专项(221111520300)

河南省省级科技研发计划联合基金项目(232301420093)

河南省高校科技创新人才支持计划项目(24HASTIT072; 23HASTIT045)

作者信息

^1．河南中医药大学中医药科学院，河南　郑州　450046

^2．河南中医药大学豫药全产业链研发河南省协同创新中心，河南　郑州　450046

通讯作者:

谢治深（1988-），男，河南郑州人，教授，博士，研究方向：中医药防治代谢性疾病。E-mail：xiezhishen@hactcm.edu.cn。

参考文献

分享链接

https://castjournals.cast.org.cn/joweb/zhzyyxk/CN/10.13193/j.issn.1673-7717.2025.01.030

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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复方	功效	作用机制	参考文献
益气养阴活血方	益气养阴，活血化瘀	调控NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路	[69]
益肾通络方	益肾滋阴，行气化瘀，通络泄浊		[70]
中药复方益肾康	益气养阴，通补脾肾		[71]
肾消解毒通络方	温阳，补肾，固肾		[72]
肾消解毒通络方	温阳，补肾，固肾	抑制ROS-dsDNA-AIM 2信号通路，改善AIM介导的细胞焦亡	[61，73]
三黄益肾胶囊	益气养阴，活血固精	促进PINK1/parkinson介导的线粒体自噬，抑制NLRP3炎症小体的激活	[74]
芪地糖肾方	健脾滋肾，益气活血	调控MAPK14/RELA/Caspase-8信号通路，抑制足细胞焦亡	[75]
黄葵胶囊	清利湿热，解毒消肿	抑制肾脏中NLRP3炎性体激活TLR4/NF-κB信号传导	[76]
黄芩汤	清热治利，和中止痛	通过抑制NF-κB/NLRP3/Caspase-1信号通路改善大鼠细胞焦亡	[77]
加味升降散	健脾补肾，化浊解毒	TXNIP/NLRP3通路改善大鼠足细胞焦亡	[78]

复方

功效

作用机制

参考文献

益气养阴活血方

益气养阴，活血化瘀

调控NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路

[69]

益肾通络方

益肾滋阴，行气化瘀，通络泄浊

[70]

中药复方益肾康

益气养阴，通补脾肾

[71]

肾消解毒通络方

温阳，补肾，固肾

[72]

肾消解毒通络方

温阳，补肾，固肾

抑制ROS-dsDNA-AIM 2信号通路，改善AIM介导的细胞焦亡

[61，73]

三黄益肾胶囊

益气养阴，活血固精

促进PINK1/parkinson介导的线粒体自噬，抑制NLRP3炎症小体的激活

[74]

芪地糖肾方

健脾滋肾，益气活血

调控MAPK14/RELA/Caspase-8信号通路，抑制足细胞焦亡

[75]

黄葵胶囊

清利湿热，解毒消肿

抑制肾脏中NLRP3炎性体激活TLR4/NF-κB信号传导

[76]

黄芩汤

清热治利，和中止痛

通过抑制NF-κB/NLRP3/Caspase-1信号通路改善大鼠细胞焦亡

[77]

加味升降散

健脾补肾，化浊解毒

TXNIP/NLRP3通路改善大鼠足细胞焦亡

[78]

中药	中药活性成分	作用机制	参考文献
黄芪	异黄酮	通过调节NF-κB/p65/NLRP3/TXNIP炎症小体信号通路阻止肾小管上皮细胞免受焦亡，改善DKD	[79]
黄芪	黄芪皂苷Ⅳ	通过调节SIRT6/HIF-1α通路改善DKD中足细胞焦亡	[80]
五味子	五味子素A	通过激活AdipoR1/AMPK-ROS/线粒体损伤，抑制DKD中的TXNIP/NLRP3信号通路激活，抑制细胞焦亡	[81]
人参	人参皂苷Rg1	靶向mTOR/NF-κB/NLRP3轴以缓解足细胞焦亡	[82]
地黄	梓醇	抑制炎症伴有的细胞焦亡，其机制可能是与AMPK/SIRT1/NF-κB通路有关	[52]
栀子	栀子苷		[83]
丹参	丹参酮ⅡA	抑制TGF-β从而抑制肾小管上皮细胞焦亡	[84]
	丹酚酸F	调控Bax/Caspase-3/GSDME信号通路改善肾小管上皮细胞焦亡	[85]
大黄	大黄总黄酮	靶向METTL3依赖性m6A修饰介导的NLRP3炎症小体激活和PTEN/PI3K/Akt信号传导	[86]
丁香	丁香树脂酚	通过NRF2介导的抗氧化途径抑制细胞焦亡，从而预防DKD	[87]
雷公藤	雷公藤多苷	调控NLRP3-Caspase-1-GSDMD通路	[88]
山茱萸	马钱苷		[89]

中药

中药活性成分

作用机制

参考文献

黄芪

异黄酮

通过调节NF-κB/p65/NLRP3/TXNIP炎症小体信号通路阻止肾小管上皮细胞免受焦亡，改善DKD

[79]

黄芪

黄芪皂苷Ⅳ

通过调节SIRT6/HIF-1α通路改善DKD中足细胞焦亡

[80]