中华中医药学刊

醋柴胡及其不同提取部位对OCT2、MRP2高表达细胞摄取顺铂的影响及作用机制分析

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冯丽敏 ¹ , 张娴 ² , 赵瑞芝 ¹^,²

中华中医药学刊 | 国家项目点击 2025,43(12): 167-171

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中华中医药学刊 | 国家项目点击 2025, 43(12): 167-171

醋柴胡及其不同提取部位对OCT2、MRP2高表达细胞摄取顺铂的影响及作用机制分析

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冯丽敏¹, 张娴², 赵瑞芝¹^,²

作者信息

^1.广州中医药大学第二附属医院省部共建中医湿证国家重点实验室，广东广州 510006

^2.广东省中医院，广东广州 510006

冯丽敏（1987-），女，广东云浮人，助理研究员，研究方向：中药作用机制。

通讯作者:

赵瑞芝（1968-），女，陕西兴平人，研究员，博士研究生导师，研究方向：中药药性理论。E-mail：13610241754@163.com。

Effect of Vinegar-procssed Chaihu（Radix Bupleuri）and Its Extracts on OCT2 and MRP2 Over-Expression Cells and Its Mechanism

Limin FENG¹, Xian ZHANG², Ruizhi ZHAO¹^,²

Affiliations

^1.Guangdong Provincial Key Laboratory of Clinical Research on Traditional Chinese Medicine Syndrome，The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510006，Guangdong，China

^2.Guangdong Hospital of Chinese Medicine，Guangzhou 510006，Guangdong，China

出版时间: 2025-12-10 doi: 10.13193/j.issn.1673-7717.2025.12.030

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摘要

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目的

考察醋柴胡及其不同提取部位对有机阳离子转运蛋白2（OCT）高表达细胞hOCT2-HEK293和多药耐药相关蛋白2（MRP2）高表达细胞hMRP2-HEK293摄取顺铂的影响，并初步探讨其机制；为临床使用醋柴胡辅助逆转肿瘤细胞中顺铂多药耐药作用机制探讨提供数据支撑。

方法

hOCT2-HEK293和hMRP2-HEK293细胞与醋柴胡及其不同部位共孵育24 h，后加入顺铂（DDP）继续孵育4 h，HPLC法分别测定两种细胞内顺铂含量；另以Western Blot法及实时定量PCR法（RT-PCR）分别测定两种细胞中的有机阳离子转运蛋白（OCT2）、多药耐药相关蛋白2（MRP2）蛋白和基因表达。

结果

在hOCT2-HEK293细胞中，醋柴胡总提液、多糖部位及小分子水溶性部位可显著促进顺铂的摄取，且均促进OCT2的蛋白和基因表达；而在hMRP2-HEK293细胞中，醋柴胡总提液、多糖部位及小分子水溶性部位也显著促进顺铂的摄取，但仅有总提液能显著降低MRP2蛋白的表达。

结论

在肿瘤细胞中，醋柴胡逆转抗肿瘤药物的多药耐药性可能与多糖部位和小分子水溶性部位上调OCT2蛋白及mRNA表达或与醋柴胡总提液下调MRP2蛋白表达有关；初步推测影响OCT2和MRP2功能是醋柴胡引经增效的作用机制之一。

关键词

醋柴胡 / 顺铂 / OCT2 / MRP2 / 多药耐药 / 引经增效

Abstract

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Objective

To investigate the effects of vinegar-procssed Chaihu（Radix Bupleuri）and its differentextraction parts on the uptake of cisplatin（DDP）by cells with high expression of organic cation transporter 2（OCT）（hOCT2-HEK293）and cells with high expression ofmultidrug resistance associated protein 2（MRP2）（hMRP2-HEK293）and to preliminarily explore their mechanisms so as to provide data support for the exploration of the mechanism of using vinegar-procssed Chaihu（Radix Bupleuri）to assist in reversing DDPmultidrug resistance in tumor cells in clinical practice.

Methods

The hOCT2-HEK293 and hMRP2-HEK293 cells were co-incubated with vinegar-procssed Chaihu（Radix Bupleuri）and its different parts for 24 hours，and then DDP was added to continue incubation for 4 hours.The intracellular DDP content of the two types of cells was measured by HPLC.Western Blot and real-time quantitative PCR（RT-PCR）were used tomeasure the protein and gene expressions of OCT2 and MRP2 in two types of cells，respectively.

Results

In hOCT2-HEK293 cells，the total extract，polysaccharide fraction and small molecule water-soluble fraction of vinegar-procssed Chaihu（Radix Bupleuri）can significantly promote the uptake of DDP，and all promote the protein and gene expressions of OCT2.In hMRP2-HEK293 cells，the total extract，polysaccharide fraction and small molecule water-soluble fraction of vinegar-procssed Chaihu（Radix Bupleuri）also significantly promoted the uptake of DDP，but only the total extract could significantly reduce the expression of MRP2 protein.

Conclusion

In tumor cells，the reversal of multidrug resistance to anti-tumor drugs by vinegar-procssed Chaihu（Radix Bupleuri）may be related to the up-regulation of OCT2 protein and mRNA expressions in polysaccharide and small molecule water-soluble sites，or the down-regulation ofMRP2 protein expression in vinegar-procssed Chaihu（Radix Bupleuri）total extract.Preliminary speculation suggests that affecting the functions of OCT2 and MRP2 is one of the mechanisms by which vinegar-procssed Chaihu（Radix Bupleuri）enhances the meridian stimulation.

Key words

vinegar-procssed Radix Bupleuri（VBRB） / cisplatin / OCT2 / MRP2 / multidrug resistance / enhancing meridian stimulation

引用本文

冯丽敏, 张娴, 赵瑞芝. 醋柴胡及其不同提取部位对OCT2、MRP2高表达细胞摄取顺铂的影响及作用机制分析. 中华中医药学刊, 2025 , 43 (12) : 167 -171 . DOI: 10.13193/j.issn.1673-7717.2025.12.030

Limin FENG, Xian ZHANG, Ruizhi ZHAO. Effect of Vinegar-procssed Chaihu（Radix Bupleuri）and Its Extracts on OCT2 and MRP2 Over-Expression Cells and Its Mechanism[J]. Chinese Archives of Traditional Chinese Medicine, 2025 , 43 (12) : 167 -171 . DOI: 10.13193/j.issn.1673-7717.2025.12.030

正文

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转运蛋白通常位于细胞膜或组织器如线粒体、溶酶体膜上，肩负细胞内外物质交流的重任，维持细胞稳态。按照转运方向的不同，转运蛋白常简单分为摄入型转运蛋白和外排型转运蛋白。根据转运物质性质的不同，前者通常包含有机阳离子转运蛋白（OCT），有机阴离子转运蛋白和有机阴离子多肽转运蛋白，后者的发现与耐药作用研究有关，根据蛋白结构分为多药耐药蛋白、多药耐药相关蛋白（MRP）、乳腺癌多药耐药蛋白等。不同组织器官的转运蛋白种类和含量不同，多种蛋白共同维持机体内环境稳态，一旦表达异常，常常与疾病的发生、发展有关^[1-2]。

与正常细胞不同，肿瘤细胞膜上往往存在多种药物转运蛋白异常表达。其中，MRP高表达是肿瘤细胞发生多药耐药的原因之一^[3-4]。临床上顺铂可用于多种实体瘤的治疗，且效果显著^[5-8]；然而由于多药耐药的产生，常常导致治疗失败^[9-11]。对顺铂耐药机制研究显示，肿瘤组织中MRP2高表达和OCT2低表达是其产生耐药性的原因，上调OCT2和下调MRP2转运活性均可增加细胞对顺铂的摄取，进而提高其疗效^[12-15]。醋柴胡有增强抗肿瘤药物的肝靶向作用^[16-19]，其作用机制在于抑制多药耐药蛋白和促进摄入型蛋白的活性^[20-22]。为探讨醋柴胡是否可增敏顺铂及其作用的可能途径，我们分别构建了OCT2和MRP2高表达细胞模型；模拟进行了多药耐药情况下，醋柴胡及其不同部位对细胞摄取顺铂的活性以及对OCT2、MRP2蛋白及mRNA表达影响的研究，期望为醋柴胡合理应用和进一步开发奠定基础。

1　材料与设备

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1.1　药物

醋柴胡（广东康美药业有限公司，批号120100341）；醋柴胡水提液及其不同部位制备方法参见文献^[19]，醋柴胡粗碎，加10倍量水浸泡0.5 h，加10倍量水提取2次，每次0.5 h，提取液浓缩至1 g/mL时分成2份，1份为水提取液（VBRB），另一份加95%乙醇使醇浓度为80%，静置24 h，过滤，滤渣以80%乙醇洗涤至无色，冷冻干燥为多糖部位（PSS）；上清液合并洗涤液回收乙醇，水溶液加水饱和正丁醇萃取，萃取液回收正丁醇，残渣冻干为皂苷部位（Buf），水层除正丁醇后冻干为小分子水溶性部位（MHE）。质控参照文献^[23]。VBRB由30.4%的PSS、18.3%Buf和51.3MHE组成，其中Buf部位含柴胡皂苷a，b，c，d含量分别为0.09%，0.16%，0.02%和0.09%。

1.2　细胞与试剂

人胚肾HEK293细胞购自American Type Culture Collection（ATCC）；OCT2-pCMV6-AC-GFP质粒、MRP2-pCMV6-AC-GFP质粒、pCMV6-AC-GFP载体质粒、Mega Tran1.0转染试剂均购自OriGene Technologies公司；LB培养基、琼脂粉、氨苄青霉素粉末均购自北京鼎国昌盛生物技术有限责任公司；Wizard®Plus Midipreps DNA纯化系统购自Promega Corporation；大肠杆菌DH5α感受态细胞购自天根生化科技（北京）有限公司；G418硫酸盐粉末购自广州学友生物科技有限公司。顺铂对照品（日本TGI公司），氯化镍和DDTC（天津希恩思公司）；TRIzol试剂（Invitrogen公司），RevertAid Frist Strand cDNA合成试剂盒，Power SYRB®Green PCR Master Mix荧光定量PCR试剂盒，DNase/RNase-free H₂ O均为Thermo Scientific公司产品；1.5 M Tris-HCl（pH 8.8）缓冲液、0.5 M Tris-HCl（pH 6.8）缓冲液、Acrylamide/Bis溶液、10×Tris/Glycine/SDS Buffer、10×Tris/Glycine Buffer、10×Tris-Buffered Saline、TEMED、脱脂奶粉、过硫酸铵粉末以及ECL工作液均为Bio-rad Laboratories公司产品；Tween-20购自Amresco公司；蛋白上样缓冲液及还原剂、HiMark^TM预染蛋白质标准品为invitrogen公司产品；家兔抗OCT2多克隆抗体购自Aviva systems Biology公司；抗家兔GAPDH一抗、抗家兔二抗购自Cell Signal Technology公司；山羊抗小鼠MRP2单克隆一抗、山羊抗小鼠二抗购自Abcam公司；10% （w/v）SDS购自北京鼎国生物技术有限公司；色谱甲醇购自天津四友精细化学品有限公司，色谱乙腈购自Fisher公司；氯仿、异丙醇、无水乙醇均为分析纯，购自广州化学试剂厂。

1.3　耗材与设备

PVDF膜购自Millipore Corporation公司；X-ray胶片购自柯达公司；Diamonsil C₁₈色谱柱（迪马公司）；1200系列HPLC仪为Agilent公司产品；垂直电泳及转印电泳系统和Bio-rad Gel Doc XR成像系统均为Bio-Rad公司产品；7500型荧光实时定量PCR仪为ABI公司产品。

2　实验方法

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2.1　hOCT2-HEK293和hMRP2-HEK293细胞的构建

hOCT2-HEK293和hMRP2-HEK293细胞的构建方法见文献^[20-21]。HEK293细胞接种于6孔板中，待细胞汇合度达80%时，每孔加入Opti-MEM 培养基稀释的质粒（OCT2和MRP2质粒分别按6μg/孔和4μg/孔比例加入），按质粒∶转染试剂（W/V）＝1∶3比例加入转染试剂Mega Tran 1.0室温孵育10 min；反应10 h后换液为完全培养基。细胞转染72 h后，加入400μg·mL^-1的G418溶液（氨基糖苷类抗生素）筛选8周。空白对照组细胞以空载体质粒（pCMV6-AC-GFP，4μg/孔）平行操作进行转染。

2.2　醋柴胡及其组分对细胞摄取顺铂的影响

hOCT2-HEK293和hMRP2-HEK293细胞分别接种于100 mm的培养皿中，待融合度约为70% ～80%时，将细胞分为对照组（CTRL）和不同给药组。各给药组加入相应药物与细胞孵育24 h，移除药液，PBS缓冲液清洗1次，加入顺铂（DDP）继续孵育4 h；收集细胞，PBS清洗3次，除去细胞外沾染的顺铂。然后加入细胞裂解液（Tris 100 mmol/L，EDTA 5 mmol/L，NaCl 200 mmol/L，SDS 0.2%，pH 8）反复冻融3次，离心取上清为样品溶液。精密吸取顺铂标准品或经超滤的细胞裂解液的样品溶液175μL，加入内标液（10μg的NiCl₂）和DDTC溶液（0.25 mol·L^-1，由0.1 mol/L NaOH配制）20μL，摇匀，37℃水浴孵育15min；放至室温后，再加入175μL氯仿，涡旋震荡1min进行抽提，10 000 r/min离心5 min，吸取下层溶液10μL进样。其中，色谱条件为：Diamonsil C₁₈柱（250 mm×4.6 mm，5μm），流动相为水-甲醇-乙腈（23∶46∶31），流速为1.5 mL/min，柱温为30℃，检测波长为254 nm，进样量为10μL。

由于摄取率以每毫克蛋白质中含有顺铂的微克数表示，故需检测样品溶液中蛋白质的浓度。细胞裂解液中蛋白质的浓度按照BCA法检测。具体操作如下：按试剂盒操作说明将BSA标准品用水溶液稀释成系列标准品溶液（1000、500、250、125、25、0μg/mL），精密吸收各浓度溶液25μL加入96孔板中，每一浓度重复2孔；往每孔加入按1∶50比例预先混合的硫酸铜-BCA工作液200μL，置于37℃环境下反应30 min。取出后放冷至室温，振荡器上混匀，于酶标仪570 nm处测定各孔OD值。以浓度（X，μg/mL）对OD值（Y）进行线性回归，求出回归方程。样品处理同上，将其OD值代入上述回归方程求出样品的平均蛋白浓度即可。实验重复3次。

2.3　醋柴胡及其组分对细胞中OCT2和MRP2蛋白表达的影响

细胞分组如2.2项下。hOCT2-HEK293和MRP2-HEK293细胞分别接种六孔板中，在对数生长期加入醋柴胡及其不同部位与细胞共孵育，24 h后收集细胞，用预冷的PBS缓冲液清洗细胞3次，后收集细胞、转移至EP管中。细胞总蛋白的提取、定量，上样样品的制备以及WesternBlot实验按文献^[20]操作；测定细胞中OCT2和MRP2的相对表达量。其中，OCT2一抗、MRP2一抗、GAPDH一抗、兔二抗及小鼠二抗的比例依次为：1∶500、1∶500、1∶1000、1∶1000和1∶3000。另选用GAPDH蛋白作为内参对照。实验重复3次。以Biorad Gel Doc XR成像系统得出蛋白的灰度值，计算相对表达量。

2.4　醋柴胡及其组分对细胞中OCT2和MRP2 mRNA表达的影响

细胞接种于六孔板中，待细胞融合度达70% ～80%时，移除旧培养基，加入醋柴胡及其不同部位培养24 h；加入TRIzol试剂提取细胞总mRNA；进行浓度、纯度和完整性的检测后，按照逆转录试剂盒说明书将mRNA逆转录为cDNA；以荧光实时定量PCR法将cDNA进行扩增^[20]。扩增结束后计算扩增效率，采用2^-△△Ct法计算OCT2和MRP2基因的相对表达量。实验重复3次。

其中，实验所用引物序列如下：人OCT2基因正向引物：5’-TGCAGCTGGAGTTCTCATGG-3’，反向引物：5’-CTCCGATATCTCCGCCCAAC-3’；人MRP2基因正向引物：5’-ACAGTCCGAGATGTGAACCTG-3’，反向引物：5’-TGAATCCAGGACTGCTGTGG-3’；人GAPDH 基因正向引物：5’-GATCATCAGCAATGCCTCCTGCACC-3’，反向引物：5’-ACTTGTCACAATGCAGACAGCAGG-3’。

2.5　数据处理

采用SPSS 17.0统计分析软件处理，实验结果以均数±标准差（

）表示。两两比较采用独立样本t检验分析；多组资料比较，方差齐性时采用最小显著差异法（LSD）分析，方差不齐时采用Dunnett’s T3法分析，P<0.05为差异具有统计学意义，P<0.01为存在显著统计学意义。

3　结果

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3.1　Western blot和RT-PCR法检测转染结果

结果见图1。由图1可见，空白对照组（Vector）细胞中几乎不表达OCT2、MRP2蛋白；而转染后的hOCT2-HEK293、hMRP2-HEK293则呈现OCT2、MRP2蛋白高表达。而与Vector组细胞中相应的mRNA表达量相比，hOCT2-HEK293、hMRP2-HEK293细胞中的mRNA相对表达量依次为Vector组的3.21、4.07倍。由此说明稳定高表达细胞构建成功，可用于下一步的实验。

3.2　醋柴胡及其不同部位对两种转染细胞摄取顺铂的影响

结果见图2。

由图2可知，与对照组相比，hOCT2-HEK293细胞经VBRB（10 mg·mL^-1）、PSS（50 mg·mL^-1）和MHE（50 mg·m L^-1）作用24 h后，细胞对顺铂的相对摄取量均增加，其中VBRB和MHE组分别增加了54.7%和40.8%（P<0.05），PSS组增加了101.9%（P<0.01）。而hMRP2-HEK293细胞经VBRB（10 mg·mL^-1）、PSS（50 mg·mL^-1）和MHE（50 mg·mL^-1）作用24 h后，细胞对顺铂的相对摄取均增加，依次增加了35.7%、49.9%和36.2%（P<0.05），Buf在两个细胞株上均对顺铂摄取影响不大。

3.3　醋柴胡及其不同部位对hOCT2细胞中OCT2及hMRP2-HEK293细胞中MRP2蛋白表达的影响

结果见图3。

如图3所示，与对照组相比，hOCT2-HEK293细胞经VBRB（10 mg·mL^-1）、PSS（50 mg·mL^-1）、Buf（50 mg·mL^-1）和MHE（50 mg·mL^-1）作用24 h后，均增加细胞OCT2的蛋白表达，幅度分别为190.9%、98.3%、53.2%和56.4%（P<0.05）。而hMRP2-HEK293细胞经VBRB（10 mg·mL^-1）和MK571（50μM）作用24 h后，细胞MRP2蛋白表达降低，依次降低63.8%和51.3%（P<0.05），PSS、Buf和MTE对MRP2无显著影响。

3.4　醋柴胡及其不同部位对hOCT2细胞中OCT2及hMRP2-HEK293细胞中MRP2mRNA表达的影响

结果见图4。

如图4所示，与对照组相比，hMRP2-HEK293细胞经VBRB（10 mg·mL^-1）、PSS（50 mg·mL^-1）、Buf（50 mg·mL^-1）和MHE（50 mg·mL^-1）作用24 h后，细胞OCT2 mRNA均增加；其中，VBRB、PSS和Buf组分别增加了91.8%、188.1%和166.0%（P<0.05），MHE组增加了101.3%（P<0.01）。而药物与hMRP2-HEK293细胞作用24 h后，除Buf（50 mg·mL^-1）细胞上调了67.0%（P<0.05）的MRP2 mRNA表达外；其他部位对MRP2 mRNA的影响均无生物学意义。

4　讨论

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肿瘤治疗过程中伴随产生的MRP2高表达是引起顺铂疗效降低的原因之一。而顺铂作为MRP2和OCT2的共转运底物^[12]，促进细胞OCT2或抑制MRP2功能均可逆转顺铂的多药耐药现象，提高疗效^[24-25]。摄取实验结果显示：作用24 h后，醋柴胡水提液可增加hOCT2-HEK293和hMRP2-HEK293细胞对顺铂的摄取，醋柴胡多糖部位和小分子水溶性部位作用趋势与之相同，提示醋柴胡临床可用于增敏因OCT2低表达和MRP2高表达所导致的耐药，提高其临床疗效。

比较各组摄取率发现，多糖部位和小分子水溶性部位与总提取物作用一致，提示二者可能是醋柴胡增加顺铂摄取的有效部位。由于顺铂主要是MRP2和OCT2的底物，接下来考察了醋柴胡及其不同部位对这两种转运蛋白表达的影响。结果显示，醋柴胡及其PSS部位、MTE部位可显著促进OCT2的蛋白和基因表达，与其摄取结果一致，说明促进OCT2表达可能是醋柴胡增效抗癌作用的靶点之一。而对于hMRP2-HEK293细胞而言，除醋柴胡水提液下调细胞MRP2蛋白表达与摄取结果趋势相同外；其他部位对MRP2的蛋白表达均无显著影响；醋柴胡及其不同部位对MRP2基因的表达均与蛋白和摄取结果均不一致，结合基因和蛋白表达结果，提示抑制MRP2表达不是PSS和MHE促进hMRP2-HEK293促进顺铂摄取的原因。由于蛋白为基因表达的后续环节，蛋白表达水平不仅受基因控制，还受核因子、谷胱甘肽、ATP酶等影响^[26-28]，因此其详细机制还有待进一步研究。

基金

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国家自然科学基金项目(81073063; 81573612; 82173931)

参考文献

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文献

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2025年第43卷第12期

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doi: 10.13193/j.issn.1673-7717.2025.12.030

首发时间：2026-04-29
出版时间：2025-12-10

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国家自然科学基金项目(81073063; 81573612; 82173931)

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^1.广州中医药大学第二附属医院省部共建中医湿证国家重点实验室，广东广州 510006

^2.广东省中医院，广东广州 510006

通讯作者:

赵瑞芝（1968-），女，陕西兴平人，研究员，博士研究生导师，研究方向：中药药性理论。E-mail：13610241754@163.com。

参考文献

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https://castjournals.cast.org.cn/joweb/zhzyyxk/CN/10.13193/j.issn.1673-7717.2025.12.030

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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