中华中医药学刊

芍药汤通过促进活性氧依赖性自噬以抑制结直肠癌发展和转移

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张瑞航 ¹^,² , 单增卓嘎 ¹ , 米玛卓嘎 ³ , 张曦文 ⁴ , 席玉棚 ⁴ , 张振华 ⁴ , 王晓燕 ¹^,²^,³

中华中医药学刊 | 国家项目点击 2025,43(11): 172-176

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中华中医药学刊 |国家项目点击 2025 , 43 (11) : 172 -176

芍药汤通过促进活性氧依赖性自噬以抑制结直肠癌发展和转移

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张瑞航¹^,², 单增卓嘎¹, 米玛卓嘎³, 张曦文⁴, 席玉棚⁴, 张振华⁴, 王晓燕¹^,²^,³

作者信息

^1.西藏藏医药大学，西藏拉萨 850000

^2.中国中医科学院望京医院，北京 100102

^3.西藏自治区藏医院，西藏拉萨 850000

^4.中国中医科学院广安门医院，北京 100053

通讯作者:

王晓燕（1986-），女，山东济南人，主任医师，硕士研究生导师，博士后，研究方向：中西医结合防治肿瘤疾病的临床与基础。E-mail：xiaoyansh2010@126.com。

作者简介:

张瑞航（1998-），女，河南新乡人，硕士在读，研究方向：中西医结合防治肿瘤疾病的临床与基础。

Shaoyao Decoction（芍药汤）Inhibits Development and Metastasis of Colorectal Cancer by Promoting ROS Dependent Autophagy

Ruihang ZHANG¹^,², SHAN Zengzhuoga¹, MIMA Zhuoga³, Xiwen ZHANG⁴, Yupeng XI⁴, Zhenhua ZHANG⁴, Xiaoyan WANG¹^,²^,³

Affiliations

^1.Xizang University of Tibetan Medicine，Lhasa 850000，Xizang，China

^2.Wangjing Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100102，China

^3.Tibetan Hospital in Xizang Autonomous Region，Lhasa 850000，Xizang，China

^4.Guang'anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing100053，China

出版时间: 2025-11-10 doi: 10.13193/j.issn.1673-7717.2025.11.034

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摘要

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目的

芍药汤（Shaoyao Decoction，SYD）有望成为结直肠癌治疗的候选药物，但其潜在机制和分子靶点仍有待探索。

方法

建立小鼠结直肠癌移植瘤模型，30只小鼠分为3组，模型组（M组）、模型＋芍药汤组（SYD组）和模型＋芍药汤＋活性氧（Reactive oxygen species，ROS）清除组（SNR组），每组10只。SYD组小鼠灌胃37 g/kg的芍药汤，SNR组腹腔注射ROS清除剂后给予等量的芍药汤，M组给予等量蒸馏水，连续给药21 d。观测小鼠体质量和肿瘤体积，荧光法检测肿瘤中ROS水平，蛋白质免疫印迹法检测自噬通路中的蛋白表达。

结果

芍药汤可抑制小鼠结直肠癌移植瘤的生长，诱导肿瘤组织中ROS的积累，上调自噬基因1（Beclin-1）、微管相关蛋白1轻链3（Microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）、免疫球蛋白重链结合蛋白（Binding immunoglobulin protein，BIP）、蛋白激酶R样内质网激酶（Protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase，PERK）和自噬相关蛋白5（Autophagy related 5，ATG5）的表达，并下调选择性自噬衔接蛋白62（Sequestosome 1，p62）和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（Phosphatidylinositol 3-kinase/Protein kinase B/Mechanistic target of rapamycin，PI3K/AKT/mTOR）信号通路中蛋白的表达。

结论

芍药汤通过促进活性氧的过度积累来诱导自噬，从而抑制结直肠癌移植瘤的生长。

关键词

芍药汤 / 结直肠癌 / 自噬

Abstract

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Objective

Shaoyao Decoction（芍药汤）is expected to be a candidate prescription for the treatment of colorectal cancer，but its underlying mechanism and molecular targets remain to be explored.

Methods

A mouse model of colorectal cancer transplantation was established，and 30 mice were divided into 3 groups：model group（M，n＝10），model＋Shaoyao Decoction group（SYD，n＝10）and model＋Shaoyao Decoction＋ROSclearance group（SNR，n＝10）. The mice of the SYD group were given 37 g/kg Shaoyao Decoction by gavage，the mice of the SNR group were given an equal amount of Shaoyao Decoction after intraperitoneal injection of ROSclearance agent，and those of the M group were given the same amount of distilled water. The drug was administered continuously for 21 days. The body weight and tumor volume of mice were observed，ROSlevels in tumors were detected by fluorescence method，and the protein expression in autophagy pathway was detected by western blot.

Results

Shaoyao Decoction inhibited the growth of transplanted colorectal cancer in mice，induced ROSaccumulation in tumor tissues，up-regulated the expressions of Beclin-1，LC3，BIP，PERK and ATG5 proteins，down-regulated the expression of p62 protein，and inhibited the expressions of proteins in PI3K/AKT/mTOR signaling pathway.

Conclusion

Shaoyao Decoction can induce autophagy by promoting excessive accumulation of reactive oxygen species，thus inhibiting the growth of colorectal cancer transplant tumors.

Key words

Shaoyao Decoction（芍药汤） / colorectal cancer / autophagy

引用本文

张瑞航, 单增卓嘎, 米玛卓嘎, 张曦文, 席玉棚, 张振华, 王晓燕. 芍药汤通过促进活性氧依赖性自噬以抑制结直肠癌发展和转移. 中华中医药学刊, 2025 , 43 (11) : 172 -176 . DOI: 10.13193/j.issn.1673-7717.2025.11.034

Ruihang ZHANG, SHAN Zengzhuoga, MIMA Zhuoga, Xiwen ZHANG, Yupeng XI, Zhenhua ZHANG, Xiaoyan WANG. Shaoyao Decoction（芍药汤）Inhibits Development and Metastasis of Colorectal Cancer by Promoting ROS Dependent Autophagy[J]. Chinese Archives of Traditional Chinese Medicine, 2025 , 43 (11) : 172 -176 . DOI: 10.13193/j.issn.1673-7717.2025.11.034

正文

收起

结直肠癌是全球第三大常见癌症，仅次于肺癌和乳腺癌，并且是全球癌症相关死亡的第二大原因，仅次于肺癌，2022年全球结直肠癌死亡病例数达90.4万^[1-2]。目前，结直肠癌的治疗方法包括手术疗法、放疗法、化疗法、免疫治疗和靶向治疗等方法^[3-6]，虽然治疗效果有所提高，并且治疗方法不断增多，但肿瘤的复发、转移和耐药性等问题仍然影响着结直肠癌的治疗效果^[7]。结直肠癌发生和发展相关机制的探索以及分子靶标和生物标志物的筛选对结直肠癌的治疗至关重要^[7]。中医药在结直肠癌的预防、治疗和预后中展现出了多靶点和多通路的作用特点^[8]，不仅在癌症治疗中具有应用价值，还能逆转结直肠癌多药耐药性^[9]。

芍药汤（Shaoyao Decoction，SYD）是中医经典方剂^[10]，出自金代刘完素的《素问病机气宜保命集》^[11]，现代临床应用主要集中在细菌性痢疾、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、放射性肠损伤和结直肠癌等各种以腹痛、腹泻、里急后重、脓血便等症状为主的肠道相关疾病的治疗^[12]。芍药汤可抑制结肠癌细胞的增殖并降低致癌相关蛋白的表达^[13-14]，预防氧化应激诱导的结直肠癌细胞损伤^[10，15]，增强结直肠癌术后辅助化疗患者机体免疫功能并减轻炎症反应和不良反应^[16]。然而，芍药汤对抗结直肠癌的潜在机制和分子靶点仍有待明确。

活性氧（Reactive oxygen species，ROS）是细胞生命活动所必需的，参与调控多种信号通路^[17]，ROS水平和癌症之间的复杂相互联系本质上是基于ROS产生和清除之间的精确微调^[18]。靶向ROS的抗癌策略可能有两种，一种是降低ROS水平，剥夺细胞所需养分来减少癌细胞的增殖和转化数量；另一种是基于癌细胞已经触发抗氧化系统，进一步增加ROS，诱导癌细胞死亡^[18]。ROS诱导的自噬被认为是一种杀伤癌细胞的治疗方法^[19]，并且芍药汤可调控ROS水平^[10]。

本研究建立了小鼠结直肠癌移植瘤模型，使用荧光染色法和蛋白质免疫印迹法来评估肿瘤组织中ROS水平和自噬相关蛋白的表达情况，以探究芍药汤对抗结直肠癌的潜在机制和分子靶点。

1　材料方法

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1.1　主要试剂

N-乙酰基-L-半胱氨酸（美国Sigma-Aldrich，货号616-91-1），ROS检测试剂盒（南京建成生物工程研究所有限公司，货号E004-1-1）。放射性免疫沉淀法（Radio immunoprecipitation assay buffer，RIPA）裂解液和双辛丁酸（Bicinchoninic acid，BCA）蛋白浓度测定试剂盒（上海碧云天生物技术有限公司，货号P0013B和P0010）。增强化学发光（Enhanced chemiluminescence，ECL）发光液（北京普利莱基因技术有限公司，货号P1050）。磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase antibody，PI3K）抗体（美国CST，货号4249T）；p62抗体（爱博泰克生物科技有限公司，货号A19700）；Beclin-1和Atg5抗体（美国Affinity Biosciences，货号AF5128和DF6010）。蛋白激酶B（Protein kinase B，AKT）、磷酸化蛋白激酶B（Phosphorylated AKT，p-AKT）、雷帕霉素靶蛋白（Mechanistic target of rapamycin，mTOR）、磷酸化雷帕霉素靶蛋白（Phosphorylated Mechanistic Target of Rapamycin，pmTOR）、LC3、BIP和PERK抗体（武汉三鹰生物技术有限公司，货号60203-2-Ig、66444-1-Ig、66888-1-Ig、67778-1-Ig、14600-1-AP、11587-1-AP和20582-1-AP）。β-肌动蛋白（Beta-actin，β-actin）抗体、过氧化物酶标记羊抗兔免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）和过氧化物酶标记羊抗小鼠IgG（武汉博士德生物工程有限公司，货号BM0627、BA1054和BA1051）。罗斯韦尔帕克纪念研究所-1640培养基（Roswell park memorial institute-1640 medium，RPMI-1640）和胎牛血清［赛默飞世尔科技（中国）有限公司，货号11875093和A5669701］。青霉素-链霉素溶液（上海碧云天生物技术有限公司，货号C0222）。

1.2　实验动物

30只雄性C57BL/6小鼠，6～8周龄，体质量（20±2）g，购自北京维通利华实验动物科技有限公司，许可证编号为（SCXK2016-0002）。饲养环境温度为（22±4）℃，相对湿度为50%±5%，光照为明暗交替12/12 h，动物自由摄食和饮水。小鼠随机分为3组，结肠癌移植瘤模型组（M组），结肠癌移植瘤模型＋芍药汤治疗组（SYD组）和结肠癌移植瘤模型＋芍药汤治疗＋ROS清除组（SNR组），每组10只。所有实验方案均经中国中医科学院望京医院伦理委员会批准。

1.3　细胞培养

小鼠结肠癌细胞系MC38（美国菌种保藏中心，货号CRL-2638）。MC38细胞培养使用含有10% FBS和1%青霉素-链霉素溶液的RPMI-1640培养基，在37℃、5%CO₂培养箱中培养。细胞生长至对数期，收集细胞并制备成细胞密度为1×10⁸ mL^-1的细胞悬液。

1.4　芍药汤制备

芍药汤由9种常用的草药组成：槟榔、大黄、当归、甘草、芍药、木香、肉桂、黄连和黄芩。芍药汤原料药由中国中医科学院望京医院提供。将9种草药以30∶15∶15∶6∶6∶6∶9∶15∶7.5（干重）的比例混合^[15]。用8倍量的水煎煮药物1.5 h，提取2次，过滤水煎液，得到液体提取物，通过真空干燥得到浸膏提取物。使用蒸馏水将芍药汤稀释为终浓度3.7 g/mL的溶液，-20℃储存备用。

1.5　造模给药

所有小鼠左前肢皮下注射细胞密度为1×10⁸ mL^-1的结肠癌细胞悬液100μL。肿瘤细胞接种7 d后，SYD组小鼠灌胃芍药汤，剂量为37 g/kg^[10]，2次/d。SNR组小鼠灌胃腹腔注射N-乙酰基-L-半胱氨酸，剂量150 mg/kg，1次/d；间隔3～5 h，灌胃芍药汤，剂量为37 g/kg。M组灌胃等量蒸馏水，2次/d。连续给药21 d。

1.6　ROS检测

使用ROS检测试剂盒检测肿瘤组织中的ROS水平。根据试剂盒说明书操作，将肿瘤组织匀浆制备成单细胞悬液，每管加入10μL的ROS荧光探针（DCFH-DA），在37℃条件下孵育30 min。在1500 r/min转速条件下离心5 min，收集细胞。磷酸盐缓冲液洗涤1次后，使用多功能酶标仪（美国PerkinElmer）在激发光488 nm和发射光525 nm处检测肿瘤组织中ROS水平。

1.7　蛋白质免疫印迹

取小鼠肿瘤组织匀浆后，加入含有苯甲基磺酰氟的RIPA裂解液裂解细胞获得组织中的总蛋白，并使用BCA蛋白浓度测定试剂盒对总蛋白进行定量。蛋白变性后经十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳分离、转膜和封闭后，加入一抗PI3K（1∶1000）、AKT（1∶3000）、p-AKT（1∶3000）、mTOR（1∶5000）、p-mTOR（1∶3000）、LC3（1∶3000）、BIP（1∶3000）、PERK（1∶1000）、p62（1∶1000）、Beclin-1（1∶1000）、Atg5（1∶1000）、β-actin（1∶500），在4℃条件下孵育12 h。充分洗涤后，加入二抗（1∶10 000），室温条件下，摇床上孵育2 h。充分洗涤后，加入化学发光液，显色曝光后，使用Image J软件进行定量分析。

1.8　统计学方法

使用SPSS 20.0软件进行统计分析，多组间使用单因素方差分析，两两比较使用LSD检验。计量数据资料以平均值±标准差（

）表示，P<0.05计为差异有统计学意义。

2　结果

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2.1　芍药汤抑制结肠癌移植瘤的生长

给予芍药汤期间，模型组（M）、芍药汤治疗组（SYD）、芍药汤治疗＋ROS清除组（SNR），各组小鼠体质量差异均无统计学意义（图1）。本研究所用芍药汤浓度未见急性和长期毒性反应。

造模7 d后开始给予芍药汤，芍药汤干预21 d后，小鼠结直肠癌移植瘤体积显著低于模型组（图2），这表明芍药汤可以抑制小鼠结直肠癌移植瘤的生长。然而，当ROS清除后，芍药汤抑制小鼠结直肠癌移植瘤生长的趋势被逆转（图2）。

2.2　芍药汤诱导肿瘤组织中ROS的积累

芍药汤干预后，小鼠结直肠癌移植瘤组织中ROS水平显著高于模型组（图3），然而，当ROS清除后，芍药汤诱导肿瘤组织中ROS积累的趋势被逆转（图3）。这表明芍药汤可以诱导肿瘤中ROS的积累。

2.3　芍药汤参与调控自噬通路中蛋白的表达

芍药汤干预后，小鼠结直肠癌移植瘤组织中的Beclin-1、LC3Ⅱ、LC3Ⅱ/LC3 I、BIP、PERK和ATG5蛋白的表达显著上调（图4和图5），而LC3 I、p62、PI3K、AKT、p-AKT和p-mTOR蛋白的表达显著下调（图4和图5）。这表明芍药汤参与调控自噬相关蛋白的表达。值得注意的是，当ROS清除后，芍药汤诱导的蛋白表达差异被逆转（图4和图5）。这表明芍药汤参与调控的是ROS依赖性自噬相关蛋白的表达。

由上述结果可知，芍药汤通过诱导肿瘤ROS的积累，激活自噬相关Beclin-1、BIP、PERK和ATG5蛋白的表达，促进LC3 I向LC3Ⅱ转化，并抑制p62蛋白的表达和PI3K/AKT/mTOR信号通路蛋白的表达（插页ⅩⅩⅩⅥ图6）。这表明芍药汤可通过激活ROS依赖性蛋白的表达来调控肿瘤自噬而抑制肿瘤生长/转移。

3　讨论

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芍药汤属于中药复方，药理复杂，可能通过多靶点和多途径发挥抗肿瘤作用^[20-21]。本研究结果显示，芍药汤可以抑制小鼠结直肠癌移植瘤的生长。同时，我们发现芍药汤可诱导小鼠结直肠癌肿瘤组织中ROS积累，这表明芍药汤可诱导肿瘤的氧化应激。氧化应激增强可能触发内质网应激^[22]，内质网应激可通过PERK/Nrf2途径来上调LC3和Beclin-1等蛋白的表达，从而增强内质网吞噬活性，诱导细胞损伤^[23]。芍药汤可激活抗氧化信号通路核因子E-2-相关因子2（Nrf2）蛋白^[24]，通过Keap1-Nrf2-ARE信号通路来增强抗氧化能力和抑制炎症，从而有助于结直肠癌的预防和治疗^[15]，并且可以通过抑制炎症和上皮-间质转化来改善结直肠癌小鼠的健康状况^[25]。本研究结果显示，芍药汤的干预可上调小鼠结直肠癌移植瘤组织中PERK、BIP、ATG5、LC3和Beclin-1蛋白的表达，而下调p62蛋白的表达。这些蛋白均属于自噬相关蛋白^[26-27]，并且当ROS被清除后，这些蛋白的表达会被逆转。由上述结果可知，芍药汤可通过诱导肿瘤的氧化应激，参与调控ROS依赖性自噬相关蛋白的表达。

ROS可诱导自噬^[28]，芍药汤的干预可诱导ROS的积累，调控自噬相关蛋白的表达，并且ROS清除可逆转自噬相关蛋白的表达。这表明芍药汤可激活肿瘤自噬，并且是以ROS依赖的方式激活自噬。自噬是一种涉及多靶点和多通路调控的细胞保守监视机制，其在抑制结直肠癌的发生发展方面具有潜在的应用价值^[29]。自噬是一柄双刃剑，既可以在恶劣环境下维持肿瘤细胞活性，促进肿瘤发展；也可以通过隔离受损的细胞器来抑制肿瘤的发展，诱导肿瘤细胞出现自噬性死亡^[29-30]。中医药可以通过诱导自噬来抑制结直肠癌细胞增殖和促进肿瘤自噬性死亡^[29]。由此可知，芍药汤以ROS依赖的方式激活自噬，抑制了小鼠结直肠癌细胞的增殖。PI3K/AKT/mTOR信号通路是经典的自噬通路，负调节自噬，通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的活化可以促进自噬^[22，31]。本研究结果显示，PI3K/AKT/mTOR信号通路中的蛋白表达下调，这表明芍药汤可通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路来调控肿瘤细胞的自噬。

综上所述，芍药汤可激活肿瘤ROS依赖性自噬，通过诱导肿瘤的氧化应激、调控ROS依赖性自噬相关蛋白的表达、抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路来调控肿瘤细胞的自噬，从而抑制结直肠癌细胞增殖、促进肿瘤自噬性死亡和抑制肿瘤生长及转移。芍药汤有望成为小鼠结直肠癌预防和辅助治疗的候选药物。

基金

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国家自然科学基金项目(82360962)
中央级公益性科研院所基本科研业务费专项(ZZ14-YQ-019)
西藏自治区自然科学基金重点项目(XZ202401ZR0074)

参考文献

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文献

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排序方式：

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2025年第43卷第11期

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首发时间：2026-10-30
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作者信息

^1.西藏藏医药大学，西藏拉萨 850000

^2.中国中医科学院望京医院，北京 100102

^3.西藏自治区藏医院，西藏拉萨 850000

^4.中国中医科学院广安门医院，北京 100053

通讯作者:

王晓燕（1986-），女，山东济南人，主任医师，硕士研究生导师，博士后，研究方向：中西医结合防治肿瘤疾病的临床与基础。E-mail：xiaoyansh2010@126.com。

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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