中华中医药学刊

机制分类	模型	剂量	作用机制	文献
减少Aβ沉积	3×TgAD小鼠	100 mg/kg	抑制PERK/eIF2α/BACE1信号通路	[23]
	APP/PS1小鼠	260 mg/kg	抑制PERK/eIF2α/BACE1信号通路、减少Aβ₄₂产生	[24]
	3×TgAD小鼠	50 mg/kg	提高ADAM10表达、降低APP、BACE1	[25]
	APP/PS1小鼠	100 mg/kg	抑制Cdk5/p25信号通路、提高ADAM17表达、降低BACE1、Aβ₄₂	[26]
	D-半乳糖处理N2a细胞和APP/PS1小鼠	1 μmol/L	提高mTOR/p70S6K信号通路，增强脑啡肽酶活性、降低BACE1、PS1、PS2、Aβ	[27]
降低Tau蛋白过度磷酸化	Wistar大鼠腹腔注射D-半乳糖联合Aβ_25-35脑注射	50、100、150 mg/kg	降低GSK3β、p-Tau	[32]
	3×TgAD小鼠	100 mg/kg	调控Akt/GSK3β通路，下调p-PP2A（Tyr-307）、p-Tau、Tau总水平	[33]
	HEK293-Tau细胞和同型半胱氨酸诱导SD大鼠	100 mg/kg	调控AMPK/PP2Ac通路，降低Tau蛋白磷酸化水平	[34]
	D-核糖诱导N2a细胞和APP/PS1小鼠	100 mg/kg	激活PINK1-Parkin通路，降低Tau蛋白磷酸化水平	[35]
抑制氧化应激	Aβ_1-42诱导HT22神经元细胞	0.1、1、5 μmol/L	降低NOX2表达减少，下调ROS、LDH和MDA	[39]
	氯化铝诱导的AD大鼠	5、10、20 mg/kg	提高CAT、GSH、SOD含量，降低POD	[40]
	Aβ_25-35诱导的HT22细胞	1 μmol/L	激活Nrf2/HO-1信号通路、降低ROS、细胞色素C	[41]
	脂多糖诱导的AD模型大鼠	50 mg/kg	增强谷胱甘肽过氧化物酶、SOD、CAT、GSH，降低MDA、蛋白羰基活性	[42]
抑制神经炎症	Aβ_25-35诱导的星形胶质细胞	20、80 μmol/L	降低IL-1 β、IL-6、TNF-α	[51]
	APP/PS1小鼠	50、100 mg/kg	激活GSK3b/PGC-1 a信号通路，降低IL-1 β、TNF-α、IL-6	[52]
	Aβ_25-35诱导人神经母细胞瘤SH-SY5Y和SK-N-SH细胞	1、10 mol/L	降低前列腺素2、TNF-α、LDH、环氧化酶-2、IL-1 β、肿瘤坏死因子受体1	[53]
	D-半乳糖联合海马区注射Aβ_25-35方法建立AD大鼠模型	150 mg/kg	降低IL-1 β、IL-6、IL-17、IL-22、TNF-α、抑炎性细胞因子转化生长因子-β	[54]
	Aβ_1-42诱导N9小胶质细胞	5 μmol/L	提高SOCS1活性，降低TNF-α、IL-1 β、IL-6、INOS	[55]
Aβ_1-42诱导小胶质BV2细胞和侧脑室注射Aβ_1-42建立AD小鼠	30 μg/mL	抑制NF-κB炎症信号通路、促进M2向M1转变	[56]
抑制神经细胞凋亡	Aβ 25-35诱导的BV2和N2a细胞	5 μmol/L	提高miR-188基因表达、降低NOS1、Caspase-3	[60]
	Aβ_25-35诱导人神经母细胞瘤SK-N-SH细胞	20、40 μmol/L	提高miR-137基因表达、细胞周期蛋白D1、降低cleaved-Caspase-3	[61]
	Aβ_25-35诱导人神经母细胞瘤SK-N-SH和HPN神经元细胞	1、10 mol/L	调节BACE1-AS/miR-132-3p轴、减少Caspase-3、Bax、钙离子、ROS，提高Bcl-2	[62]
	Aβ₄₂处理的HN细胞	0.5、1、2 μmol/L	调节circHDAC9/miR-142-5p轴、降低Caspase-3、IL-1 β、IL-6、TNF-α	[63]
	C57BL/6J小鼠进行氯化铝灌胃和D-gal腹腔注射联合构建AD小鼠模型	100 mg/kg	调控PI3K/Akt信号通路，促进FOXO3a磷酸化、降低BIM	[64]
调节肠道菌群	APP/PS1小鼠	5、10 mg/kg	提高肠道菌群的丰度和多样性，降低拟杆菌含量，提高厚壁菌门、乳酸杆菌和双歧杆菌、减少皮层和海马中的Aβ斑块	[68]
	APP/PS1小鼠	0.30、0.75 g/kg	提高双歧杆菌水平，增加短链脂肪酸产生，提高吲哚-3-乳酸和乙酸含量	[69]
改善突触功能	APP/PS1小鼠	50、100 mg/kg	激活LKB1/AMPK信号通路、增加突触素、突触后密度蛋白95的表达和环磷腺苷效应元件结合蛋白在Ser133位点的磷酸化	[72]
	Aβ_1-42诱导C57BL/6小鼠海马体制备原代神经元	1 μmol/L	恢复轴突线粒体功能，提高突触素和突触密度	[73]
增强脑组织血液灌注	3×TgAD小鼠	100 mg/kg	提高血小板-内皮细胞黏附分子-1、血管内皮生长因子、N钙黏蛋白、血管生成素-1表达，促进脑血流量的恢复	[75]
抑制铁死亡	3×TgAD小鼠和RSL3诱导的N2a-sw细胞	50 mg/kg	提高Nrf2活性，增强SLC7A11-GSH-GPX4轴表达	[25]

机制分类	模型	剂量	作用机制	文献
减少Aβ沉积	3×TgAD小鼠	100 mg/kg	抑制PERK/eIF2α/BACE1信号通路	[23]
	APP/PS1小鼠	260 mg/kg	抑制PERK/eIF2α/BACE1信号通路、减少Aβ₄₂产生	[24]
	3×TgAD小鼠	50 mg/kg	提高ADAM10表达、降低APP、BACE1	[25]
	APP/PS1小鼠	100 mg/kg	抑制Cdk5/p25信号通路、提高ADAM17表达、降低BACE1、Aβ₄₂	[26]
	D-半乳糖处理N2a细胞和APP/PS1小鼠	1 μmol/L	提高mTOR/p70S6K信号通路，增强脑啡肽酶活性、降低BACE1、PS1、PS2、Aβ	[27]
降低Tau蛋白过度磷酸化	Wistar大鼠腹腔注射D-半乳糖联合Aβ_25-35脑注射	50、100、150 mg/kg	降低GSK3β、p-Tau	[32]
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抑制氧化应激	Aβ_1-42诱导HT22神经元细胞	0.1、1、5 μmol/L	降低NOX2表达减少，下调ROS、LDH和MDA	[39]
	氯化铝诱导的AD大鼠	5、10、20 mg/kg	提高CAT、GSH、SOD含量，降低POD	[40]
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Aβ_1-42诱导小胶质BV2细胞和侧脑室注射Aβ_1-42建立AD小鼠	30 μg/mL	抑制NF-κB炎症信号通路、促进M2向M1转变	[56]
抑制神经细胞凋亡	Aβ 25-35诱导的BV2和N2a细胞	5 μmol/L	提高miR-188基因表达、降低NOS1、Caspase-3	[60]
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	Aβ₄₂处理的HN细胞	0.5、1、2 μmol/L	调节circHDAC9/miR-142-5p轴、降低Caspase-3、IL-1 β、IL-6、TNF-α	[63]
	C57BL/6J小鼠进行氯化铝灌胃和D-gal腹腔注射联合构建AD小鼠模型	100 mg/kg	调控PI3K/Akt信号通路，促进FOXO3a磷酸化、降低BIM	[64]
调节肠道菌群	APP/PS1小鼠	5、10 mg/kg	提高肠道菌群的丰度和多样性，降低拟杆菌含量，提高厚壁菌门、乳酸杆菌和双歧杆菌、减少皮层和海马中的Aβ斑块	[68]
	APP/PS1小鼠	0.30、0.75 g/kg	提高双歧杆菌水平，增加短链脂肪酸产生，提高吲哚-3-乳酸和乙酸含量	[69]
改善突触功能	APP/PS1小鼠	50、100 mg/kg	激活LKB1/AMPK信号通路、增加突触素、突触后密度蛋白95的表达和环磷腺苷效应元件结合蛋白在Ser133位点的磷酸化	[72]
	Aβ_1-42诱导C57BL/6小鼠海马体制备原代神经元	1 μmol/L	恢复轴突线粒体功能，提高突触素和突触密度	[73]
增强脑组织血液灌注	3×TgAD小鼠	100 mg/kg	提高血小板-内皮细胞黏附分子-1、血管内皮生长因子、N钙黏蛋白、血管生成素-1表达，促进脑血流量的恢复	[75]
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小檗碱防治阿尔茨海默病作用机制研究进展

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闫丽爽 , 李全 , 张健 , 周妍妍

中华中医药学刊 | 国家项目点击 2025,43(10): 195-201

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小檗碱防治阿尔茨海默病作用机制研究进展

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闫丽爽（1999-），女（蒙古族），黑龙江齐齐哈尔人，硕士在读，研究方向：中医药防治老年性疾病。

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闫丽爽（1999-），女（蒙古族），黑龙江齐齐哈尔人，硕士在读，研究方向：中医药防治老年性疾病。

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闫丽爽, 李全, 张健, 周妍妍

作者信息

黑龙江中医药大学基础医学院，黑龙江哈尔滨 150040

通讯作者:

周妍妍（1977-），女，黑龙江齐齐哈尔人，教授，博士研究生导师，博士，研究方向：中医药防治老年性疾病。E-mail：13339319259@163.com。

作者简介:

闫丽爽（1999-），女（蒙古族），黑龙江齐齐哈尔人，硕士在读，研究方向：中医药防治老年性疾病。

Research Progress on Mechanism of Berberine in Preventing and Treating Alzheimer＇s Disease

Lishuang YAN, Quan LI, Jian ZHANG, Yanyan ZHOU

Affiliations

School of Basic Medicine，Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，Heilongjiang，China

出版时间: 2025-10-10 doi: 10.13193/j.issn.1673-7717.2025.10.036

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摘要

收起

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，以学习记忆能力受损和认知功能障碍为主要临床表现，严重影响患者的心理健康和生活状态。小檗碱（Berberine，BBR）是从植物类中药中提取出的生物碱类化合物，具有抗氧化、抗炎和抗凋亡等多种药理作用，具备潜在的开发前景。近年来越来越多的报道表明BBR可有效通过多途径防治AD，但目前缺少关于BBR防治AD的系统总结，故主要概述BBR的理化性质，回顾近5年来国内外关于BBR治疗AD的实验研究作用机制，总结BBR通过减少Aβ的生成、抑制Tau蛋白过度磷酸化、抑制神经细胞凋亡及氧化应激等作用机制来防治AD，为今后关于BBR防治AD的研究提供科学基础和研究新思路。

关键词

黄连素 / 阿尔茨海默病 / 生物碱 / 神经炎症 / 研究进展

Abstract

收起

Alzheimer＇s disease（AD）is a common neurodegenerative disease characterized by impaired learning and memory abilities and cognitive dysfunction，which seriously affects the psychological health and living status of patients.Berberine（BBR）is an alkaloid compound extracted from plant-based Chinese drugs，and has various pharmacological effects such as anti-oxidant，anti-inflammatory and anti-apoptotic effects and potential development prospects.In recent years，an increasing number of articles have shown that BBR can effectively prevent and treat AD through multiple pathways.However，there is currently a lack of systematic summary on the prevention and treatment of AD with BBR.Therefore，the article mainly summarized the physicochemical properties of BBR，reviewed the experimental research mechanism of BBR in treating AD in the past five years at home and abroad，and summarized the mechanism of BBR in preventing and treating AD by reducing Aβproduction and inhibiting Tau protein hyperphosphorylation，neuronal apoptosis and oxidative stress.This provided a scientific basis and new research ideas for future research on BBR in prevention and treatment of AD.

Key words

berberine / Alzheimer＇s disease / alkaloid / neuroinflammation / research progress

引用本文

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正文

收起

受全球老龄化影响，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患病率呈逐年上升的趋势，全球约有5000万人患有痴呆，其中AD占75%左右。然而，目前关于AD的发病机制并没有统一观点，现有发病机制为β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）级联、线粒体功能障碍、氧化应激、Tau蛋白过度磷酸化和神经炎症等假说。在用药方面，西医临床多采用N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂等药物来治疗AD，但价格昂贵，只能改善部分症状，延缓疾病发展，无法根治AD，作用靶点单一，具有一定不良反应。中医学的“痴呆”与AD相对应，病机为肾脾亏虚，痰浊蒙窍，日久化热成毒损伤脑络，故治疗AD临床多采用补肾填精，活血化瘀，清热解毒类药物并表现出良好治疗效果、无不良反应、可通过多靶点，全方位有效改善AD症状^[1-3]。

黄连具有清热燥湿、行气止痛、泻火解毒等多种功效，小檗碱（Berberine，BBR）是从黄连中提取出的生物碱类有效成分，现代药理学研究表明BBR具有抗氧化、调节血糖、降低血脂、调节肠道菌群、抗炎、抗凋亡和神经保护作用^[4-8]。并且BBR能透过血脑屏障进入海马和丘脑中，从而治疗多种神经退行性疾病，尤其是在治疗AD方面，具有一定潜力^[9-10]。临床用药观察表明，BBR用在治疗剂量下，不良反应较小，只有少数患者出现轻微的胃肠道反应^[11]。

AD是老年人死亡的三大原因之一，中医药治疗AD具有效果好，靶点多，无不良反应等得天独厚的优势，不仅中药单体和复方可以防治AD，从中药中提取的活性成分也具有良好的治疗效果。许多实验研究表明中药生物碱类提取物BBR可通过多靶点、多途径防治AD，在防治AD方面具有一定的价值。故文章概述了BBR的理化性质，对近5年来关于BBR治疗AD的国内外实验研究的作用机制进行综合叙述。

1　小檗碱的来源，理化性质及药代动力学

收起

1.1　小檗碱来源和理化性质

小檗碱亦称黄连素，分子式为C₂₀ H₁₈ NO⁺₄（结构式见图1），相对分子质量为336.36，是一种不溶于水的黄色固体，熔点为145℃，味道苦涩，性质为中性。BBR来源于毛茛科、小檗科和芸香科等植物中，可从多种清热解毒类中药（黄连、黄芩和三颗针）中提取，其中黄连的根茎中含量最多，是黄连的主要有效成分^[12]。BBR的提取主要方法有浸渍法、乙醇回流提取法、水提取法、稀硫酸法、超声提取法、有机溶剂法等，其中采用乙醇回流提取法提取BBR较为常见，随着提取技术的提升，提取率和纯度越来越高。BBR的来源广泛，在研发和生产过程中，BBR的成本相对较低，可以通过多种途径获得。

1.2　小檗碱的药代动力学

BBR口服给药后，由于肠道吸收不足和肝肠代谢导致其利用度极低，在动物体内药物的绝对生物利用度小于1%，通过改变递送系统和修饰BBR化学结构可大大提高BBR的生物利用度^[13-14]。当BBR进入机体后，以肝肠代谢为主，肝脏是BBR代谢的最主要器官，代谢物是BBR体内存在和发挥生物学功能的主要形式，代谢分为两个阶段，第一阶段经历去甲基化、还原和裂解，产生I期代谢物小檗红碱、去亚甲基小檗碱和药根碱等。第二阶段反应包括葡萄糖醛酸化、硫酸化和甲基化，产生Ⅱ期代谢物小檗红素-9-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、去亚甲基小檗碱-2-O-硫酸盐和去亚甲基小檗碱-2-Oβ-D-葡萄糖醛酸等。此外，BBR可以调节肠道菌群，促进肠道菌群产生短链脂肪和胆汁酸，抑制P-糖蛋白的表达，提高BBR的生物利用度。代谢后以粪便排泄为主，也可从尿液和胆汁排出体外^[15]。BBR因其独特的化学结构，能透过血脑屏障进入海马和丘脑中，直接作用于大脑中的神经元，从而发挥防治AD的作用，因此，BBR是一种安全、有效防治AD的候选药物^[10]。

2　小檗碱防治AD的作用机制

收起

2.1　减少Aβ生成和沉积

Aβ在AD发生和发展中起着重要的作用，是由淀粉样前体蛋白（amyloidβ-precursor protein，APP）在β-分泌酶和γ-分泌酶的作用下进行连续切割形成，其中Aβ_1-42和Aβ_1-40是Aβ常见的亚型^[16-17]。Aβ经过β折叠，多次聚集成纤维斑块，进一步聚集形成老年斑沉积在脑实质和脑血管中，引起突触的结构和功能受损、海马区神经元萎缩，进一步扩散到皮质区，导致认知功能障碍和学习记忆能力下降^[18-19]。BBR通过调节Aβ生成相关酶的活性、增强自噬，提高Aβ降解酶的活性来减少Aβ产生、促进Aβ清除、减少Aβ沉积造成的损伤^[20-22]。

在以APP/PS1小鼠和3×Tg AD小鼠为研究模型的实验研究中均发现，BBR通过抑制真核翻译起始因子-2α（eukaryotic translation initiation factor-2α，eIF2α）和类蛋白激酶RNA的内质网激酶（protein kinase RNA like endoplasmic reticulum kinase，PERK）的磷酸化水平，进而抑制β-位点APP切割酶1（β-site APPcleaving enzyme1，BACE1）活性^[23-24]。深入研究发现，BBR可降低小鼠海马CA1区的结合免疫球蛋白，使其几乎恢复正常，促使内质网应激减少，进而抑制PERK/eIF2α/BACE1信号通路，降低Aβ和APP^[24]。同时，BBR可提高α-分泌酶活性，常见的α分泌酶有金属蛋白酶家族成员ADAM17和金属蛋白酶家族成员ADAM10。研究发现，BBR具有提高大脑皮层和海马中金属蛋白酶家族成员ADAM10表达^[25]。卢陶陶^[26]证实采用口服BBR的APP/PS1转基因雄性小鼠脑内的Aβ_1-42和老年斑数量显著降低，是通过抑制脑内细胞周期蛋白依赖激酶5（cyclin dependent kinase 5，Cdk5）、p25蛋白和BACE1表达，促进金属蛋白酶家族成员ADAM17表达。此外，BBR具有提高降解酶活性的作用，通过调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和核糖体蛋白s6激酶（ribosomal protein S6 kinase，70 kDa p70S6K）的磷酸化，增强Aβ降解酶脑啡肽酶的活性，从而减少Aβ积累^[27]。综上所述，BBR能够减少Aβ生成、增强Aβ降解，但是是否抑制Aβ的聚集目前还不清楚，值得深入研究。

2.2　抑制Tau蛋白过度磷酸化

Tau蛋白是微管相关蛋白之一，可以调控微管的组装，保持结构稳定，从而维持神经元的正常形态，当过度磷酸化时，可聚集形成神经原纤维缠结阻碍神经元的正常功能^[28-29]。Tau蛋白的磷酸化主要由蛋白磷酸酶2A（proteinphosphatase2A，PP2A）和糖原合成酶3β（glycogensynthasekinase3β，GSK3β）调节，通过调控PP2A和GSK3β的上游信号通路，可抑制Tau蛋白发生过度磷酸化^[30-31]。此外，自噬是降解细胞内蛋白质的主要途径之一，BBR通过恢复线粒体自噬，清除异常的Tau蛋白，从而治疗AD。

在采用Wistar大鼠腹腔注射D-半乳糖联合Aβ_25-35脑注射方法建立的AD模型中证实BBR可以降低大鼠海马区GSK3β含量^[32]。CHEN Y等^[33]进一步研究发现BBR是通过激活AKT从而降低GSK3β活性，进而减少Tau磷酸化水平。此外，在同型半胱氨酸诱导SD大鼠为AD模型中发现，BBR也可以通过提高p-AMPK表达水平，降低PP2A催化亚基的磷酸化和PP2A催化亚基去甲基化的水平降低大鼠海马区Tau磷酸化的水平。在以HEK293-Tau细胞为模型的体外实验中，同样证实BBR具有此作用^[34]。WANG C等^[35]发现BBR通过增加同源性磷酸酶张力蛋白诱导激酶1（PTEN-induced putative kinase 1，PINK1）、Parkin表达，使线粒体膜电位升高，降低活性氧（reactive oxygen species，ROS）含量，减少细胞色素C释放和P62表达，提高LC3B表达，恢复线粒体自噬，从而促进了过度磷酸化Tau蛋白的清除，减少小鼠海马和皮层中p-Tau（T205）和p-Tau（S396）的水平。此外，BBR通过提高LC3B与LC3A的比值，促进B淋巴细胞瘤-2（B lymphocyte tumor-2，Bcl-2）、自噬相关蛋白Beclin-1蛋白和Ⅲ型磷脂酰肌醇3激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）表达水平，降低P62，增强自噬，促进异常Tau蛋白的清除^[33]。以上研究表明，BBR可通过调节AKT/GSK3β信号通路和PINK1/Parkin信号通路等来调控PP2A和GSK3β水平和增强自噬，减少Tau蛋白过度磷酸化。

2.3　抑制氧化应激

氧化应激是机体遭受到有害刺激时，体内产生过多的ROS，超过可调节范围，机体细胞和组织发生的病理反应，可影响细胞内的DNA的功能和蛋白质修饰，促进Aβ沉积、诱发Tau蛋白过度磷酸化、引起细胞膜和细胞器膜的脂质过度氧化造成神经元和突触损伤，是AD的重要影响因素之一^[36-38]。BBR可降低还原型辅酶氧化酶Ⅱ（NADPH oxidaseⅡ，NOX2）表达，提高Nrf2活性，从而增强抗氧化酶过氧化氢酶（catalase，CAT）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase reactive oxygen species，SOD）和谷胱甘肽（glutathione，GSH）等活性、恢复线粒体功能，减少ROS的产生，从而抑制氧化应激对AD患者的损伤^[38]。

鲍和等^[39]发现BBR可显著降低NOX2表达，进而下调ROS、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，当加入NOX2-siRNA后，BBR抗氧化作用被逆转，表明BBR通过降低NOX2表达从而抑制氧化应激。研究发现BBR还可以提高抗氧化酶CAT、SOD和GSH活性，抑制过氧化物酶（peroxidase，POD）活性^[40]。在Aβ_25-35诱导的HT22细胞中发现BBR可以提高核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）和血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）表达。减少细胞色素C释放、改善线粒体膜电位，恢复线粒体功能，从而降低ROS水平，减轻氧化应激对神经元毒性^[41]。此外，SADRAIE S等^[42]发现BBR还可通过增强抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶，从而减少AD模型大鼠脑内的氧化应激，改善AD模型大鼠的病理状态。综上，BBR可提高抗氧化酶活性，抑制过氧化物酶活性，减轻氧化应激造成的损害，但机制还不够全面，需进一步探索。

2.4　抑制神经炎症

神经炎症在AD发展进程中起着重要的作用，与小胶质细胞之间有密切关系。小胶质细胞发生极化可形成M1型小胶质细胞或M2型小胶质细胞，M1型小胶质细胞分泌促炎因子、趋化因子和肿瘤坏死因子等多种具有神经毒性的化学物质，诱导炎症产生，导致神经元损伤和突触功能障碍，而M2型小胶质细胞分泌抗炎因子、脑源神经营养因子和神经生长因子，具有抑制炎症保护神经元的作用^[43-46]。小胶质细胞极化涉及几个重要的信号通路，其中Toll样受体4可间接提高生长因子-β-激活激酶-1水平。生长因子-β-激活激酶-1可激活两个主要的炎症相关途径，核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶信号通路，进而导致神经炎症产生^[47-50]。此外，细胞因子沉默蛋白1（silencing of cytokine signaling factor 1，SOCS1）是SOCS家族中的一员，其表达可抑制JAK的活化对STAT家族蛋白的磷酸化，从而降低小胶质细胞向M1表型的活化。因此，调节相关信号通路可抑制小胶质细胞向M1表型极化减少炎症因子的产生，减轻神经炎症对大脑造成的损害。

童晶晶等^[51]研究发现BBR可以降低白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6水平及其mRNA表达，减轻炎症对神经细胞损伤。YANG M等^[52]进一步研究发现BBR可降低海马中炎性因子水平和海马CA1神经元损伤，通过升高GSK3b在Ser9位点磷酸化和过氧化物酶体增殖物活化受体γ协同刺激因子1a（peroxisome proliferator activated receptor γcoactivator-1a，PGC-1a）的表达。BBR还可下调其他炎症相关因子前列腺素2、LDH、环氧化酶-2和肿瘤坏死因子受体1表达^[53]。在D-半乳糖联合海马区注射Aβ_25-35方法建立AD大鼠模型中，发现BBR能够下调大鼠外周血中辅助性T细胞17，增加大鼠外周边血中抑炎性细胞因子转化生长因子-β的mRNA转录水平，从而减少海马组织促炎细胞因子水平，减轻神经元损伤，改善AD模型小鼠的认知障碍^[54]。此外，BBR可通过提高SOCS1活性，降低诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide，iNOS）表达，抑制小胶质细胞的激活，减少炎症因子的含量，从而抑制炎症反应^[55]。用巨噬细胞衍生外泌体负载BBR（Exo-BBR）进行体内外实验，发现Exo-BBR显著增加模型细胞中CD206的表达，降低CD80的表达，促进M1表型向M2表型极化。体内实验发现，Exo-BBR能提高小鼠海马中神经元核抗原阳性细胞数量，通过抑制NF-κB炎症信号通路发挥保护神经元作用^[56]。以上研究表明，BBR可通过多种途径提高抑炎因子水平、降低促炎因子水平，减轻神经炎症对神经元的损害。

2.5　抑制神经细胞凋亡

AD与凋亡有密切关系，Aβ沉积、氧化应激和神经炎症等均可诱导大量神经细胞发生凋亡，导致大脑萎缩^[57-58]。凋亡分为内源途径和外源途径，内源途径是由Bax和Bak所激活，诱导线粒体细胞色素C释放，与凋亡相关因子1和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）-9前体形成凋亡小体，进而激活Caspase-9，而Bcl-2可抑制Bax和Bak的活性，阻止细胞凋亡。外源途径是通过膜受体参与并激活，促使Caspase-8和Caspase-10等形成死亡诱导信号复合物并激活Caspase-8和10。Caspase-8和10还可促进BID释放，进而激活Bax和Bak，诱导内源细胞凋亡。被激活的Caspase-8、9、10可进一步激活Caspase-3、6、7导致细胞凋亡。由于凋亡是由基因决定的程序性死亡，转录因子叉头盒蛋白O（forehead box protein O，FOXO）和微小RNA（microRNA）可调节Bcl-2、Bax、Caspase-9等凋亡相关因子的生成，抑制细胞凋亡^[59]。

CHEN M M等^[60]证实BBR可以提高miR-188基因表达和细胞活力，抑制NOS1、Caspase-3活性和细胞凋亡。BBR还可以提高miR-137的表达，进而提高细胞周期蛋白D1蛋白水平，降低细胞的凋亡率^[61]。此外，GE Y L等^[62]发现BBR可以提高miR1323水平，使Caspase-3和Bax降低，提高Bcl-2水平、保护神经元细胞免受Aβ_25-35的侵害。BBR还可以下调miR-142-5p基因表达，促进CircHDAC9表达。CircHDAC9是miR-142-5p的分子海绵。从而降低Caspase-3、IL-1β、IL-6和TNF-α的表达，显著提高细胞活力^[63]。BBR不仅可以调控miRNA来抑制细胞凋亡，在体外细胞实验中发现，BBR是通过调节PI3K/AKT信号通路提高FOXO3a的磷酸化，降低FOXO3a的核易位程度，进而减少凋亡蛋白BIM表达，减少神经元凋亡^[64]。综上，BBR通过影响基因miR-188、miR-137、miR1323、miR-142-5p的表达，调节相关通路来抑制神经细胞凋亡，改善AD的病理表现，但有关信号通路的研究不够完善，需进一步加强。

2.6　调节肠道菌群

研究表明，AD和肠道菌群失调有密切关系，AD患者的肠道菌群与正常人相比，胃肠道微生物的丰度和数量减少，其中双歧杆菌门和厚壁菌门数量减少，拟杆菌门数量增加。肠道菌群失调后，导致炎症因子活化，使肠道及血脑屏障通透性增高，外周的炎性因子、淀粉样蛋白与血脑屏障上的转运蛋白结合后被递送至中枢神经系统，介导了脑内神经炎症发生和Aβ过度沉积，进而促进了AD的发生。值得注意的是，肠道菌群失调后还能导致神经递质如血清素、γ-氨基丁酸、谷氨酸和多巴胺的释放减少并增加脂多糖的分泌，从而加重神经炎症和氧化应激反应水平^[65-66]。然而近年来众多研究表明，BBR可通过调节肠道菌群，提高有益菌群数量、改善肠道菌群代谢、促进神经递质释放，发挥改善AD的作用^[67]。

WANG S等^[68]研究表明，BBR的代谢产物药根碱可有效改善肠道菌群失衡，提高肠道菌群的丰度和多样性，降低有害拟杆菌含量，提高厚壁菌门、乳酸杆菌和双歧杆菌等有益菌水平，乳酸杆菌和双歧杆菌可以促进短链脂肪酸的产生，进而减少皮层和海马中的Aβ斑块，改善APP/PS1转基因小鼠的学习和记忆缺陷。此外，XIE M Z等^[69]研究发现以APP/PS1小鼠为模型的实验中，黄连提取物小檗碱可提高双歧杆菌水平，增加短链脂肪酸产生，进而促进吲哚-3-乳酸和乙酸释放。吲哚-3-乳酸和乙酸具有抑制神经炎症和Aβ生成的作用，可改善AD模型小鼠认知功能障碍。说明BBR通过提高Nrf2活性，增强SLC7A11-GSH-GPX4轴表达，进而减少异常的铁积累和脂质过氧化产物，抑制铁死亡，改善AD症状。

2.7　其他作用

2.7.1　改善突触功能

突触在神经元之间形成连接并传递电和化学信号，是中枢神经系统信号传导的结构基础。轴突线粒体具有维持细胞能量供应、调节钙和突触传递的作用，对突触功能至关重要^[70]。AD早期不溶性Aβ的过度聚集使线粒体动力学失衡，致使线粒体的轴突转运障碍，从而影响突触端神经递质的释放，导致记忆功能下降^[71]。BBR通过激活小鼠大脑中的肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）/AMPK信号传导挽救突触损伤，促进AD脑中突触素、突触后密度蛋白95和环磷腺苷效应元件结合蛋白在Ser133位点的磷酸化，进而恢复突触正常结构，挽救突触损伤^[72]。WIATRAK B等^[73]从一日龄雄性C57BL/6小鼠海马体获取原代神经元后，用Aβ_1-42诱导得到AD模型细胞，发现BBR可以提高线粒体膜电位和ATP水平、改善线粒体活动度、增加轴突线粒体长度和密度、提高顺行线粒体速度进而缓解轴突线粒体异常，最终增加海马神经元中突触素和突触密度，防止突触损伤。

2.7.2　增强脑组织血液灌注

脑微血管对血液和大脑进行物质交换起着至关重要的作用，可以维持大脑神经元环境稳态，大脑颞叶、顶叶和额叶皮质的脑血流量减少是AD早期病理表现^[74]。有实验证明BBR可以升高小鼠脑内促血管生成因子血小板-内皮细胞黏附分子-1、N钙黏蛋白、血管内皮生长因子和血管生成素-1表达，改善血管结构和功能，促进脑血流量的恢复，改善脑组织的血液灌注^[75]。

2.7.3　抑制铁死亡

铁稳态失调导致Fe²⁺水平上升，诱导铁死亡发生，造成神经元损伤，因此维持铁离子稳态抑制铁死亡并对改善AD症状具有重要意义^[76]。BBR具有抑制铁死亡的作用，LI X L等^[25]发现BBR可以调节铁代谢，降低转铁蛋白受体和铁重链蛋白1蛋白表达，提高膜铁转运蛋白1（ferroportin1，FPN1）蛋白水平，从而降低Fe²⁺和铁的总量。提高谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）、胱氨酸转运体（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）、SOD、Nrf2蛋白表达，减少MDA、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4和GSH含量，说明BBR通过提高Nrf2活性，增强SLC7A11-GSHGPX4轴表达，进而减少异常的铁积累和脂质过氧化产物，抑制铁死亡，改善AD症状。

3　小结与展望

收起

BBR与其他抗AD药物相比，具有来源广、使用安全、作用靶点广泛、价格低廉、药理活性显著等优势，在治疗AD中具有一定价值。通过总结近5年的文章发现，当BBR给药剂量为100 mg/kg时，治疗效果最佳，可显著抑制AD模型鼠脑内的病理产物聚集，提高学习记忆和认知能力。BBR可透过血脑屏障进入海马和丘脑中，有效降低Aβ数量、减少异常的Tau蛋白、抑制氧化应激、改善神经细胞炎症和凋亡等作用治疗AD（如表1和插页ⅩⅩⅢ图2所示），其中，BBR在抑制神经炎症方面较为突出，相关实验研究较多，机制较为全面，可以通过激活GSK3b/PGC-1a信号通路、抑制NF-κB信号、提高SOCS1活性等机制抑制炎症因子的产生，减少神经细胞的损伤^[53-58]。

目前研究存在一定的不足，由于BBR溶解度小、肝肠代谢高、肠道吸收量小，导致其生物利用度低，是目前BBR应用的最大不足之处。随着BBR用药技术不断改进，在用药时，通过改变BBR的剂型、结构、联合其他药物、使用P-糖蛋白抑制剂等办法均可有效提高BBR生物利用度和药理活性，进而改善这一缺陷^[77]。虽然BBR可以通过多种途径防治AD，但依然存在一定的局限性，主要体现在基础研究偏多，而临床研究偏少，更无法确定BBR治疗AD患者的不良反应和有效性评价标准。此外，关于BBR在治疗AD的实验研究中，大多集中于Aβ、Tau、炎症和氧化应激，在其他相关作用机制研究较少。因此，BBR治疗AD的具体途径还不够全面，需进一步加强其他相关机制和临床研究，为BBR治疗AD提供更全面可靠的依据。

基金

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国家自然科学基金项目(81774197)
黑龙江省自然科学基金项目(LH2023H057)

参考文献

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文献

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参考文献引证文献

排序方式：

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2025年第43卷第10期

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doi: 10.13193/j.issn.1673-7717.2025.10.036

首发时间：2026-10-30
出版时间：2025-10-10

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出版历史

基金

国家自然科学基金项目(81774197)

黑龙江省自然科学基金项目(LH2023H057)

作者信息

黑龙江中医药大学基础医学院，黑龙江哈尔滨 150040

通讯作者:

周妍妍（1977-），女，黑龙江齐齐哈尔人，教授，博士研究生导师，博士，研究方向：中医药防治老年性疾病。E-mail：13339319259@163.com。

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https://castjournals.cast.org.cn/joweb/zhzyyxk/CN/10.13193/j.issn.1673-7717.2025.10.036

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT

机制分类	模型	剂量	作用机制	文献
减少Aβ沉积	3×TgAD小鼠	100 mg/kg	抑制PERK/eIF2α/BACE1信号通路	[23]
	APP/PS1小鼠	260 mg/kg	抑制PERK/eIF2α/BACE1信号通路、减少Aβ₄₂产生	[24]
	3×TgAD小鼠	50 mg/kg	提高ADAM10表达、降低APP、BACE1	[25]
	APP/PS1小鼠	100 mg/kg	抑制Cdk5/p25信号通路、提高ADAM17表达、降低BACE1、Aβ₄₂	[26]
	D-半乳糖处理N2a细胞和APP/PS1小鼠	1 μmol/L	提高mTOR/p70S6K信号通路，增强脑啡肽酶活性、降低BACE1、PS1、PS2、Aβ	[27]
降低Tau蛋白过度磷酸化	Wistar大鼠腹腔注射D-半乳糖联合Aβ_25-35脑注射	50、100、150 mg/kg	降低GSK3β、p-Tau	[32]
	3×TgAD小鼠	100 mg/kg	调控Akt/GSK3β通路，下调p-PP2A（Tyr-307）、p-Tau、Tau总水平	[33]
	HEK293-Tau细胞和同型半胱氨酸诱导SD大鼠	100 mg/kg	调控AMPK/PP2Ac通路，降低Tau蛋白磷酸化水平	[34]
	D-核糖诱导N2a细胞和APP/PS1小鼠	100 mg/kg	激活PINK1-Parkin通路，降低Tau蛋白磷酸化水平	[35]
抑制氧化应激	Aβ_1-42诱导HT22神经元细胞	0.1、1、5 μmol/L	降低NOX2表达减少，下调ROS、LDH和MDA	[39]
	氯化铝诱导的AD大鼠	5、10、20 mg/kg	提高CAT、GSH、SOD含量，降低POD	[40]
	Aβ_25-35诱导的HT22细胞	1 μmol/L	激活Nrf2/HO-1信号通路、降低ROS、细胞色素C	[41]
	脂多糖诱导的AD模型大鼠	50 mg/kg	增强谷胱甘肽过氧化物酶、SOD、CAT、GSH，降低MDA、蛋白羰基活性	[42]
抑制神经炎症	Aβ_25-35诱导的星形胶质细胞	20、80 μmol/L	降低IL-1 β、IL-6、TNF-α	[51]
	APP/PS1小鼠	50、100 mg/kg	激活GSK3b/PGC-1 a信号通路，降低IL-1 β、TNF-α、IL-6	[52]
	Aβ_25-35诱导人神经母细胞瘤SH-SY5Y和SK-N-SH细胞	1、10 mol/L	降低前列腺素2、TNF-α、LDH、环氧化酶-2、IL-1 β、肿瘤坏死因子受体1	[53]
	D-半乳糖联合海马区注射Aβ_25-35方法建立AD大鼠模型	150 mg/kg	降低IL-1 β、IL-6、IL-17、IL-22、TNF-α、抑炎性细胞因子转化生长因子-β	[54]
	Aβ_1-42诱导N9小胶质细胞	5 μmol/L	提高SOCS1活性，降低TNF-α、IL-1 β、IL-6、INOS	[55]
Aβ_1-42诱导小胶质BV2细胞和侧脑室注射Aβ_1-42建立AD小鼠	30 μg/mL	抑制NF-κB炎症信号通路、促进M2向M1转变	[56]
抑制神经细胞凋亡	Aβ 25-35诱导的BV2和N2a细胞	5 μmol/L	提高miR-188基因表达、降低NOS1、Caspase-3	[60]
	Aβ_25-35诱导人神经母细胞瘤SK-N-SH细胞	20、40 μmol/L	提高miR-137基因表达、细胞周期蛋白D1、降低cleaved-Caspase-3	[61]
	Aβ_25-35诱导人神经母细胞瘤SK-N-SH和HPN神经元细胞	1、10 mol/L	调节BACE1-AS/miR-132-3p轴、减少Caspase-3、Bax、钙离子、ROS，提高Bcl-2	[62]
	Aβ₄₂处理的HN细胞	0.5、1、2 μmol/L	调节circHDAC9/miR-142-5p轴、降低Caspase-3、IL-1 β、IL-6、TNF-α	[63]
	C57BL/6J小鼠进行氯化铝灌胃和D-gal腹腔注射联合构建AD小鼠模型	100 mg/kg	调控PI3K/Akt信号通路，促进FOXO3a磷酸化、降低BIM	[64]
调节肠道菌群	APP/PS1小鼠	5、10 mg/kg	提高肠道菌群的丰度和多样性，降低拟杆菌含量，提高厚壁菌门、乳酸杆菌和双歧杆菌、减少皮层和海马中的Aβ斑块	[68]
	APP/PS1小鼠	0.30、0.75 g/kg	提高双歧杆菌水平，增加短链脂肪酸产生，提高吲哚-3-乳酸和乙酸含量	[69]
改善突触功能	APP/PS1小鼠	50、100 mg/kg	激活LKB1/AMPK信号通路、增加突触素、突触后密度蛋白95的表达和环磷腺苷效应元件结合蛋白在Ser133位点的磷酸化	[72]
	Aβ_1-42诱导C57BL/6小鼠海马体制备原代神经元	1 μmol/L	恢复轴突线粒体功能，提高突触素和突触密度	[73]
增强脑组织血液灌注	3×TgAD小鼠	100 mg/kg	提高血小板-内皮细胞黏附分子-1、血管内皮生长因子、N钙黏蛋白、血管生成素-1表达，促进脑血流量的恢复	[75]
抑制铁死亡	3×TgAD小鼠和RSL3诱导的N2a-sw细胞	50 mg/kg	提高Nrf2活性，增强SLC7A11-GSH-GPX4轴表达	[25]

机制分类

模型

剂量

作用机制

文献

减少Aβ沉积

3×TgAD小鼠

100 mg/kg

抑制PERK/eIF2α/BACE1信号通路

[23]

APP/PS1小鼠

260 mg/kg