现代预防医学

镉致肾脏损伤的毒性机制研究进展

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朱文 , 张洛宁 , 谢林伸

现代预防医学 | 环境与职业卫生 2026,53(3): 442-446

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现代预防医学 |环境与职业卫生 2026 , 53 (3) : 442 -446

镉致肾脏损伤的毒性机制研究进展

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朱文(2000—)，男，硕士在读，研究方向：职业中毒

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朱文, 张洛宁, 谢林伸

作者信息

四川大学华西公共卫生学院/华西第四医院，四川成都 610041

通讯作者:

谢林伸，E-mail: linshenxie@163.com

作者简介:

朱文(2000—)，男，硕士在读，研究方向：职业中毒

Advances in the toxic mechanisms of cadmium-induced kidney injury

Wen ZHU, Luo-ning ZHANG, Lin-shen XIE

Affiliations

West China School of Public Health/West China Fourth Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan 610041, China

出版时间: 2026-02-10 doi: 10.20043/j.cnki.MPM.202510278

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摘要

收起

职业生产和环境污染使重金属镉暴露成为一个全球性健康挑战。作为分布最广、危害最强的重金属污染物之一，镉可经食物链、呼吸道等途径在人体富集，尤其对肾脏器官造成损害，引发蛋白尿、炎症，甚至进展为肾纤维化、慢性肾病与终末期肾病。目前，镉肾毒性的机制尚未完全阐明，亦缺乏特效疗法。为此，本文系统综述镉致肾损伤的核心机制，包括氧化应激、细胞凋亡、自噬、炎症及表观遗传修饰等，以期为肾损伤的临床防治提供理论依据。

关键词

镉 / 肾毒性 / 重金属

Abstract

收起

Occupational production and environmental pollution have made heavy metal cadmium exposure a global health challenge. As one of the most widespread and hazardous heavy metal pollutants, cadmium can accumulate in the human body through pathways such as the food chain and respiratory tract, causing particular damage to the kidneys. This leads to proteinuria, inflammation, and can even progress to renal fibrosis, chronic kidney disease, and end-stage renal disease.Currently, the mechanisms underlying cadmium-induced nephrotoxicity are not fully elucidated, and specific effective therapies are still lacking. Therefore, this article systematically reviews recent advances in the core mechanisms of cadmium-induced kidney injury, including oxidative stress, apoptosis, autophagy, inflammation, and epigenetic modifications, aiming to provide a theoretical basis for the clinical prevention and treatment of cadmium-induced kidney injury.

Key words

Cadmium / Nephrotoxicity / Heavy metals

引用本文

朱文, 张洛宁, 谢林伸. 镉致肾脏损伤的毒性机制研究进展. 现代预防医学, 2026 , 53 (3) : 442 -446 . DOI: 10.20043/j.cnki.MPM.202510278

Wen ZHU, Luo-ning ZHANG, Lin-shen XIE. Advances in the toxic mechanisms of cadmium-induced kidney injury[J]. Modern Preventive Medicine, 2026 , 53 (3) : 442 -446 . DOI: 10.20043/j.cnki.MPM.202510278

正文

收起

全球疾病负担数据库（Global Burden of Disease Study，GBD）分析显示，2021年因环境和职业风险因素死亡人数占全球死亡人数的18.9%（约1 280万人），占所有伤残调整生命年（disability-adjusted life years，DALYs）的14.4%^[1]。镉（Cd）作为高环境风险因素，其潜在的健康影响是一个世界性的公共卫生问题。据美国国家地质局公布的全球矿产统计数据显示，全球镉产量在2012年达到2.3万吨，其中中国产量为8 600吨，占全球总产量的38%。中国自2003年起便是全球最大的镉生产国与消费国，2018年产量最高达到1 0349吨；至2021年，中国与印度的镉表观消费量合计占全球总量的91%，其中中国约占54%^[2]。

肾脏是镉慢性暴露后的主要靶器官和蓄积部位。大量研究证实，人群的镉内暴露水平与肾功能损伤的生物标志物变化之间存在正相关关系^[3-4]。在长期接触镉的工人中，患有肾结石、慢性肾病的几率比不接触镉的工人更高^[5]。由于镉优先损伤肾小管细胞与足细胞，导致肾脏滤过功能下降；这会进一步加剧慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）相关的肾小球滤过率降低，升高 CKD 发病风险。多项研究表明，接触镉与CKD的发展有关，CKD患者暴露镉又可能加速肾功能不全的进展^[6]。据《柳叶刀》发布的全球疾病负担分析显示，2017年全球CKD患者约6.975亿，中国患者约1.323亿^[7]。我国第六次中国居民慢性病及危险因素监测（China chronic disease and risk factors surveillance，CCDRFS）全国调查也显示，2018—2019年我国约有8 200万CKD成年患者，CKD、肾功能受损和蛋白尿的估计患病率分别为8.2%、2.2%和6.7%^[8]。因此，本文旨在综述镉致肾损伤机制的目前研究进展，以期为制定防治镉毒性肾损害的关键策略提供理论基础。

1　氧化应激

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氧化应激是镉致肾损伤的一个关键机制。镉不是芬顿金属，本身不能产生自由基，但可以间接通过取代体内的其他二价金属离子如铁蛋白中的亚铁离子或铜离子，释放并增加可进行芬顿反应的游离离子，将非自由基过氧化氢转变为羟基自由基和超氧自由基等^[9]，促进活性氧的产生并破坏细胞氧化还原平衡。小鼠肾细胞的活性氧水平可随着镉浓度的增加而增加，特别是线粒体内的活性氧水平^[10]。线粒体作为活性氧产生的主要场所，是镉作用的关键靶点。Cd²⁺进入细胞后会首先靶向线粒体，与电子传递链中的复合物I（NADH脱氢酶）和复合物III（细胞色素C氧化还原酶）的巯基结合，干扰电子传递，增加超氧阴离子等活性物质的生成风险^[11]。此外，镉还会通过SIRT1、SIRT3、Nrf1、PGC-1α等相关因子干扰线粒体的未折叠蛋白反应；并通过MFN1、OPA1和MFF等相关因子破坏线粒体稳态，加剧其结构损伤和功能障碍^[12]。在慢性镉中毒的小鼠模型中，近端肾小管细胞常出现线粒体基质密度降低、结构破坏等现象，导致活性氧增加、线粒体膜电位下降、膜通透性增加，最终启动线粒体介导的凋亡、自噬及脂质过氧化等过程^[13]。

镉还能通过多种方式削弱细胞的抗氧化防御体系。它可取代抗氧化酶（如GPX、SOD和CAT）活性中心的必需微量元素（如锌、硒），从而抑制这些酶的活性^[14]；也可以和含巯基基团的半胱氨酸、谷胱甘肽、抗氧化酶等结合导致其功能紊乱，抑制细胞内重要抗氧化分子特别是谷胱甘肽的合成并促进其消耗^[15]；此外，镉还能靶向激活NADPH氧化酶（NOX）：既可直接与NOX亚基相互作用增强其活性，也可通过调节PKC、MAPK等信号通路间接激活NOX；还能通过影响NF-κB、AP-1等转录因子，上调NOX的基因表达，从而全面增强其合成与活性^[16-17]。

镉可诱导活性氧生成增加，并削弱细胞抗氧化能力；当活性氧积累超出机体清除阈值时，便会攻击脂质、蛋白质和DNA等关键生物分子。脂质过氧化是镉诱导氧化应激的重要标志。活性氧可以与细胞膜内的不饱和脂肪酸发生过氧化反应，损害其结构完整性从而导致细胞功能障碍^[18]，还在此过程产生毒性产物如丙二醛和4-羟基壬烯醛，这些产物又可以与蛋白质、核酸等细胞大分子形成稳定加合物进一步影响细胞功能^[19]；同时，活性氧可直接氧化蛋白质的氨基酸残基，导致蛋白质错误折叠、酶活性丧失、信号转导中断及细胞骨架损伤^[20]。这一系列的氧化损伤事件，最终共同破坏了细胞的稳态，并激活炎症、凋亡、自噬等下游反应，加剧组织损伤，导致镉诱发的肾脏毒性。

氧化应激在镉致肾损伤中不仅作为直接的毒性效应机制，更充当着启动并串联其他病理过程的“信号枢纽”。镉通过破坏线粒体功能与抗氧化防御体系，诱发的活性氧构成了一个自我放大的损伤循环。这一过程不仅造成脂质、蛋白质和DNA等生物大分子的直接氧化损伤，更重要的是，活性氧作为关键的信号分子，通过调控诸如Nrf2、NF-κB、MAPK等信号通路，广泛地激活并交织了后续的炎症反应、细胞凋亡与自噬等下游事件。因此，深入阐明氧化应激作为上游触发因子与各下游通路之间的精确分子对话，是完整理解镉肾毒性网络化机制的核心。

2　细胞凋亡

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不同浓度的镉暴露都可以激活多种通路并诱导细胞凋亡^[21]。如采用CdCl₂处理人肾近曲小管上皮细胞后，细胞凋亡率呈现剂量依赖性升高^[22]；使用灌胃或注射等方式进行镉暴露的动物模型中，也能观察到细胞凋亡增强的情况^[23]。镉主要通过诱导线粒体途径（内源性途径）启动细胞凋亡。其核心机制在于，镉通过增加细胞内活性氧，导致线粒体膜电位、通透性的改变，引发线粒体功能紊乱和结构损伤。这一过程受到Bcl-2蛋白家族的精密调控：促凋亡蛋白（如Bax、Bad）表达上调，而抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-XL）表达受到抑制。二者的平衡被打破后，导致线粒体膜通透性进一步增强，促使细胞色素c（Cyt c）等蛋白从线粒体释放到胞质中。随后，细胞色素c与Apaf-1结合形成凋亡小体，激活caspase-9，进而引发caspase级联反应，最终通过切割DNA和破坏细胞骨架导致细胞凋亡^[24]。除直接作用于线粒体外，镉还可通过调控多条信号通路影响凋亡相关蛋白的表达。如，镉可通过抑制转录因子YY1和FOXF1，下调UBE2D家族基因的表达，导致p53蛋白积累。积累的p53通过其依赖途径调控Bax上调和Bcl-2下调，加速细胞凋亡^[25]；此外，镉还能通过诱导JNK信号通路^[26]、激活p38-MAPK信号通路^[27]等途径促进细胞凋亡。

另一方面，镉还可干扰细胞内钙稳态，间接诱导凋亡。Cd²⁺因与 Ca²⁺性质相似，可取代某些蛋白（如线粒体钙单向转运蛋白）中的 Ca²⁺，同时抑制 Cd²⁺-ATP 酶活性以阻碍其出胞，导致胞内Cd²⁺浓度升高，与钙调蛋白结合并激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶，最终干扰细胞内钙信号通路且促进细胞凋亡^[28]。除了内源性途径，镉也能激活死亡受体途径（外源性途径）。镉可作为配体激活质膜上相应死亡受体，如FasL/Fas、TNF-α/TNFR1、Apo3L/DR3，进而激活caspase-8或caspase-10，引起细胞凋亡。如Wen等人^[29]发现镉处理后Fas可激活caspase-8和JNK信号通路，最终诱导大鼠大脑皮层神经元线粒体凋亡途径；多项研究也证实，镉暴露能使大鼠肾脏的caspase-8水平增加，为镉诱导凋亡的外源性途径提供了证据^[30-31]。

镉诱导的细胞凋亡呈现出多重模式，其机制网络具有显著的复杂性和协同性。从系统毒理学视角看，这种多通路并行不仅是简单的机制叠加，更反映了细胞死亡决策网络的系统性崩溃。各凋亡通路间存在精密的交叉对话：死亡受体途径激活的Caspase-8能通过切割Bid蛋白放大线粒体途径；JNK信号既能调控Bcl-2家族成员，又能增强死亡受体表达，形成正向反馈环路。在不同暴露阶段，可能存在通路激活的时序性——早期以死亡受体和钙信号为主，随着损伤积累，线粒体途径和p53通路逐渐占据主导。

3　自噬

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自噬在镉诱导的肾毒性中扮演着复杂而关键的角色，其效应取决于镉的暴露剂量、时间及途径，在不同细胞中可引发不同的生物学后果^[32]。低浓度的镉会诱导细胞自噬，自噬蛋白LC3BⅡ的水平随着CdCl₂浓度的增加而增加^[33]；大鼠肾脏组织Beclin1和LC3B的表达水平与镉暴露呈现正向剂量-效应关系^[34]；镉可通过产生过量的活性氧激活AKT/mTOR^[35]、FoxO3a /Bnip3^[36]等信号通路启动自噬。在亚毒性浓度下，自噬的上调被认为是一种适应性反应，有助于保护肾小管细胞免受镉的进一步损伤，此时仅造成轻微的超微结构改变，且不伴随明显的细胞凋亡或肾功能指标异常^[37]。但也有研究显示，镉可诱导溶酶体功能障碍，使溶酶体生物合成和降解能力受损从而阻断自噬过程，加重原代大鼠近端小管细胞的氧化应激和急性肾损伤^[38]；镉通过乙酰化H4K16诱导BRD4蛋白募集到溶酶体基因启动子从而介导镉暴露时的溶酶体功能障碍和自噬抑制。值得注意的是，抑制BRD4可有效减轻镉诱导的急性肾损伤^[39]。

内质网应激是连接镉暴露与自噬调控的另一重要桥梁。镉引起的活性氧积累可激活蛋白质二硫键异构酶与NADPH氧化酶干扰线粒体呼吸链，并诱导线粒体和内质网中的Ca²⁺释放，同时抑制SERCA泵对胞质Ca²⁺的回摄，导致未折叠蛋白反应等引起内质网应激，并进一步激活自噬信号通路中的各种激酶如mTOR和AMPK等影响自噬^[40]。内质网应激在镉毒性反应中也可发挥两重作用^[41]，适度的内质网应激可激活AMPK等激酶并抑制mTOR，从而诱导保护性自噬；而过度的、持续的内质网应激则会转向促凋亡信号，加剧细胞损伤^[42]。

自噬在镉肾毒性中呈现出双重作用：低剂量时作为保护性机制被诱导，而在高剂量时，则因溶酶体功能障碍和自噬流受阻而转为损伤性过程。这种功能转换的关键节点在于溶酶体功能的完整性，其中BRD4的介入为理解镉毒性提供了新视角。同时，内质网应激作为另一调控枢纽，其强度差异决定了自噬的命运走向：适度激活增强细胞耐受，过度激活则推动凋亡。

4　炎症反应

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炎症反应是镉诱发肾损伤的核心环节。有研究表明，镉暴露能够增加TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎细胞因子的表达水平^[43]，这些因子通过上调趋化因子和内皮细胞粘附分子等进一步促进免疫细胞浸润，从而在肾脏疾病的发病机制中发挥主要作用，并持续推动组织损伤向肾纤维化进展^[44]。核因子κB（NF-κB）在此过程中也有重要作用，在肾小球肾炎、糖尿病肾病等多种肾脏疾病中均有增加^[45]，可被氧化应激敏感的炎症细胞因子激活并易位到细胞核与特定的DNA序列结合，引发炎症反应，促进促炎表型^[46]。

除NF-κB通路外，炎症小体NLRP3也与镉诱导的肾脏炎症反应密切相关^[47]。NLRP3可被IL-18、IL-1β、MAPK和NF-κB等激活^[48]，抑制NF-κB和MAPK通路后即可显著降低NLRP3表达，敲低NLRP3后，细胞中Caspase-1、IL-18和IL-1β也显著减少，证明了NLRP3炎症小体在镉致肾损伤过程中的中心作用^[49]；NLRP3的活化还与活性氧等多种刺激相关，如过量的活性氧可激活NLRP3与ASC结合进一步活化Caspase-1蛋白，并反之将促炎因子IL-1β切割为成熟形式从而引起炎症反应和细胞毒性^[50]。

炎症反应在镉致肾损伤中构成了一个自我放大的损害循环。NF-κB通路的激活促进了大量促炎因子的表达，而这些因子又能进一步激活NLRP3炎症小体，后者通过切割IL-1β和IL-18，加剧局部炎症并招募免疫细胞浸润。

5　表观遗传修饰

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表观遗传修饰在镉诱导的肾毒性中发挥着重要的调控作用。在各种细胞类型和动物模型中都可观察到慢性镉暴露导致的DNA甲基化，其影响程度高度依赖于暴露剂量、时间和细胞类型等。例如，用不同剂量的CdCl₂ 对小鼠染毒4周后发现小鼠肾脏的DNA甲基化水平随剂量的增加先升高后降低，HEK293细胞的全基因组DNA甲基化水平则随CdCl₂剂量的增加而降低^[51]。镉可通过甲基化影响肿瘤相关基因、细胞信号转导相关基因等，从而造成肾损伤及细胞癌变，同时也可造成细胞DNA损伤、断裂^[52]。尽管镉并无直接的遗传毒性，不能与DNA结合，但可通过氧化应激间接造成DNA损伤、蛋白质的异常或错误折叠，发挥其遗传毒性^[53]。

在组蛋白修饰层面，镉可通过组蛋白的翻译后修饰（如乙酰化、甲基化和磷酸化等）影响染色质结构和基因表达，从而调节基因转录活性^[1]。研究表明，镉能够增加特定组蛋白位点的甲基化水平使染色质结构更紧密并抑制基因表达；同时，还可以降低组蛋白乙酰转移酶的表达或活性，导致组蛋白乙酰化降低，进而影响基因活性^[54]。镉处理可促进促炎转录因子NF-κB的乙酰化及核定位，并增强其与BRD4的结合，从而放大炎症反应。而使用BET抑制剂JQ1或siRNA干扰BRD4则可有效缓解此类肾损伤^[39,55]。此外，镉还可调节非编码RNA如lncRNAs、miRNAs的表达和功能，从而控制靶基因的表达，沉默肿瘤抑制基因、激活致癌基因或干扰激素信号传导^[32]。

表观遗传修饰为镉的长期肾毒性提供了关键的分子解释。其核心在于镉通过改变DNA甲基化模式、组蛋白修饰状态和非编码RNA表达，在不改变DNA序列的前提下实现对基因表达程序的持久重塑。这些表观遗传改变不仅直接调控抗氧化、促炎和促纤维化等相关基因的表达，还与氧化应激、炎症反应等通路形成交互对话。

6　细胞焦亡

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细胞焦亡是一种由Gasdermin家族蛋白介导的程序性细胞死亡方式，其特征为细胞膜形成孔洞、细胞肿胀破裂，并伴随大量促炎因子的释放，从而激活强烈的炎症反应。研究表明，镉与钼的共暴露可诱导鸭肾小管上皮细胞的焦亡和自噬^[56-57]。焦亡与自噬之间存在复杂的相互作用：抑制焦亡可能减弱自噬，而抑制自噬则可能促进焦亡^[57]。这种相互作用表明，在镉暴露下，细胞死亡通路间存在精细的调控网络。焦亡通过GSDMD（Gasdermin D）介导的膜孔洞形成直接导致肾小管上皮细胞溶解，同时释放大量IL-1β和IL-18等促炎因子，急剧放大肾脏局部炎症反应，这可能与镉肾毒性中观察到的急性损伤和慢性炎症状态密切相关。然而，镉单独暴露下肾自噬与焦亡之间的确切相互作用机制仍需进一步阐明。

7　讨论

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本文系统阐述了氧化应激、细胞凋亡、自噬、炎症反应及表观遗传修饰在镉致肾损伤中的核心作用。这些机制并非孤立存在，而是相互交织、协同作用，共同构成了镉致肾脏毒性的复杂网络，最终导致肾功能障碍与不可逆的组织损伤。然而，当前研究仍面临诸多挑战：一方面，用于早期评估镉肾毒性的敏感生物标志物与有效工具依然匮乏；另一方面，上述各机制间的具体交互作用与精细调控网络尚未完全阐明。正因机制研究的不足，目前临床上仍缺乏能够有效拮抗镉毒性、延缓疾病进展的特异性疗法。

未来研究应进一步聚焦于上述通路间的交互作用网络及其在细胞命运决定中的动态调控过程，以全面揭示镉致肾毒性本质。相关机制的深入阐明，将为开发防治镉性肾损伤及其他靶器官毒性的有效策略提供重要理论支撑，对减轻相关疾病负担具有积极意义。

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四川省中医药管理局科学技术研究专项课题面上项目(202 4MS084)

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2026年第53卷第3期

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文章信息

doi: 10.20043/j.cnki.MPM.202510278

接收时间：2025-10-14
首发时间：2026-11-02
出版时间：2026-02-10

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收稿日期：2025-10-14

基金

四川省中医药管理局科学技术研究专项课题面上项目(202 4MS084)

作者信息

四川大学华西公共卫生学院/华西第四医院，四川成都 610041

通讯作者:

谢林伸，E-mail: linshenxie@163.com

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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