现代预防医学

变量	步骤1	步骤2	步骤3	步骤4
四肢瘦组织	199 463	670	479	479
左握力	15 199	151	122	122
右握力	15 948	173	138	138
步速	3 643	57	47	47

变量	步骤1	步骤2	步骤3	步骤4
四肢瘦组织	199 463	670	479	479
左握力	15 199	151	122	122
右握力	15 948	173	138	138
步速	3 643	57	47	47

中介	β₀（SE）	β₁（SE）	β₂（SE）	中介效应（95% CI）	中介比例(%)
左握力
电视观看	-0.25(0.09)	-0.11(0.02)	0.52(0.12)	-0.06(-0.09~-0.03)	22.92%
右握力
电视观看	-0.25(0.08)	-0.11(0.02)	0.55(0.12)	-0.06(-0.09~-0.03)	23.62%

中介	β₀（SE）	β₁（SE）	β₂（SE）	中介效应（95% CI）	中介比例(%)
左握力
电视观看	-0.25(0.09)	-0.11(0.02)	0.52(0.12)	-0.06(-0.09~-0.03)	22.92%
右握力
电视观看	-0.25(0.08)	-0.11(0.02)	0.55(0.12)	-0.06(-0.09~-0.03)	23.62%

孟德尔随机化探究肌少症与高血压的因果关联及久坐行为的中介作用

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吴思淇 , 李红越 , 王孟樵

现代预防医学 | 健康与社会行为 2024,51(22): 4165-4169

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现代预防医学 | 健康与社会行为 2024, 51(22): 4165-4169

孟德尔随机化探究肌少症与高血压的因果关联及久坐行为的中介作用

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吴思淇, 李红越, 王孟樵

作者信息

成都医学院公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室，四川　成都　610599

吴思淇（2000—），女，硕士在读，研究方向：流行病与卫生统计学

通讯作者:

王孟樵，E-mail: mengqiaowang_yy@163.com

Exploring the causal relationship between sarcopenia and hypertension and the mediating role of sedentary behaviorusing Mendelian randomization

Si-qi WU, Hong-yue LI, Meng-qiao WANG

Affiliations

Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Chengdu Medical College, Chengdu, Sichuan 610599, China

出版时间: 2024-11-25 doi: 10.20043/j.cnki.MPM.202408033

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摘要

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目的

利用孟德尔随机化方法探究肌少症与高血压的因果关联及久坐行为的中介作用。

方法

在IEU Open GWAS数据库网站获取肌少症各指标、久坐行为（电视观看、电脑使用和驾驶）和高血压的汇总统计数据。首先使用单变量孟德尔随机化调查肌少症各指标与高血压的关联；再使用两步孟德尔随机化探究久坐行为（电视观看、电脑使用和驾驶）是否介导了该因果关联。

结果

单变量孟德尔随机化结果显示，肌少症的四个指标均与高血压呈负相关，包括四肢瘦组织（OR=0.92，95% CI：0.88~0.96）、左握力（OR=0.78，95% CI：0.66~0.92）、右握力（OR=0.78，95% CI：0.66~0.91）和步速（OR=0.20，95% CI：0.14~0.30）；此外，两步孟德尔随机化结果显示，电视观看分别在左握力（22.92%）和右握力（23.62%）与高血压的因果关联中起了部分中介作用。

结论

肌少症四个指标均与高血压存在负向因果关联，并且电视观看介导了部分左握力和右握力与高血压的因果关联。

关键词

孟德尔随机化 / 肌少症 / 高血压 / 久坐行为

Abstract

收起

Objective

To investigate the causal association between sarcopenia and hypertension and the mediating role of sedentary behavior using Mendelian randomization.

Methods

The summary statistical data of sarcopenia-related indicators,sedentary behavior (television watching,computer use and driving) and hypertension were extracted from IEU Open GWAS database website.Univariate Mendelian randomization was used to explore the association between the indicators of sarcopenia and hypertension, and two-step Mendelian randomization was used to investigate whether sedentary behaviors (television watching, computer use and driving) mediated the causal association.

Results

Univariate Mendelian randomization revealed that all four indicators of sarcopenia were negatively associated with hypertension, including appendicular lean mass (OR=0.92, 95% CI: 0.88-0.96), left grip strength (OR=0.78, 95% CI: 0.66-0.92), right grip strength (OR=0.78, 95% CI: 0.66-0.91) and walking pace (OR=0.20, 95% CI: 0.14-0.30). Furthermore, two-step Mendelian randomization showed that television watching partially mediated the causal association between left grip strength (22.92%) and right grip strength (23.62%) and hypertension, respectively.

Conclusion

All four indicators of sarcopenia had negative causal associations with hypertension and that television watching mediated part of the causal association between left and right grip strength and hypertension.

Key words

Mendelian randomization / Sarcopenia / Hypertension / Sedentary behavior

引用本文

吴思淇, 李红越, 王孟樵. 孟德尔随机化探究肌少症与高血压的因果关联及久坐行为的中介作用. 现代预防医学, 2024 , 51 (22) : 4165 -4169 . DOI: 10.20043/j.cnki.MPM.202408033

Si-qi WU, Hong-yue LI, Meng-qiao WANG. Exploring the causal relationship between sarcopenia and hypertension and the mediating role of sedentary behaviorusing Mendelian randomization[J]. Modern Preventive Medicine, 2024 , 51 (22) : 4165 -4169 . DOI: 10.20043/j.cnki.MPM.202408033

正文

收起

肌少症是一种神经肌肉疾病，其特征在于肌肉萎缩、肌力降低和下肢肌肉功能受损，2019年欧洲老年人肌少症工作组指出，肌少症的诊断应考虑三重表现，包括肌肉质量减少、肌肉力量降低和身体机能受损^[1]。高血压是全球死亡率和残疾的重要因素，是心血管疾病、慢性肾病和认知障碍最常见的可预防风险因素，成功预防和治疗高血压是减少疾病负担和促进世界人口长寿的关键^[2]。

肌少症患者具有较低的肌肉质量，低肌肉质量与心血管风险因素直接相关，其中包括动脉僵硬度的增加，表明低肌肉质量对血压会产生影响^[1]。有研究结果显示，肌少症患者中，收缩压更高的人具有更高的死亡率^[3]。此外，肌少症会导致肌肉功能下降，从而使运动能力降低，损害独立进行日常活动的能力，增加久坐行为的概率，从而可能导致高血压的发生^[4]。有许多横断面研究调查了肌少症与高血压之间的因果关联，但其结果可能会受到混杂因素的影响；此外，目前还没有调查久坐行为在肌少症与高血压因果关联间的中介作用的研究。

本研究使用孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）方法调查肌少症与高血压之间的因果关联，探究久坐行为是否介导肌少症与高血压之间的因果关联。孟德尔随机化研究是一种遗传流行病学方法，使用单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism，SNP）作为工具变量，探索暴露对疾病结局的因果影响,该方法可以减少由于混杂因素和反向因果关系导致的偏倚。研究肌少症与高血压之间的潜在中介因素，可以增强对肌少症导致高血压的发病机制的理解，并识别肌少症患者中的高血压高危人群，通过对该人群进行干预从而降低由于肌少症导致的高血压患病风险，给高血压预防干预政策的建立提供证据。

1　研究方法与数据来源

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1.1　研究设计

孟德尔随机化研究基于全基因组关联数据（Genome-wide association study，GWAS）来估计暴露因素与所关注结局之间的因果关系。工具变量的选择需要满足相关性假设、独立性假设和排他性假设。本研究以握力（左、右）和步速分别作为肌肉力量和身体机能的指标，以四肢瘦组织作为肌肉质量的指标；以电视观看、电脑使用和驾驶行为作为久坐行为指标。首先进行单变量MR分析，探索肌少症与高血压的因果关联（效应值记为β₀）；然后进行两步MR分析：1）第一步：利用单变量MR探索肌少症与久坐行为的因果关联（效应值记为β₁）；2）利用多变量MR分别调整肌少症各指标，分析久坐行为与高血压的因果关联（效应值记为β₂）。使用系数积法计算中介效应（β₁×β₂），中介比例为中介效应与总效应的比值（β₁×β₂/β₀），使用delta方法计算标准误。暴露与中介变量不能存在双向因果关联，以避免影响中介模型的有效性^[5];同时，暴露对结局的直接效应与经中介产生的间接效应的方向应一致^[6]。

1.2　数据来源及工具变量提取

本研究所使用的数据均来源于公开的GWAS数据库网站IEU Open GWAS（https：//gwas.mrcieu.ac.uk/），其中四肢瘦组织、步速、左握力、右握力的GWAS数据来自英国生物银行，分别纳入了450 243、459 915、461 026和461 089个样本；高血压的GWAS数据来自芬兰生物银行，包含了55 917个病例和162 837个对照；电视观看、电脑使用和驾驶的GWAS数据来自于GWAS研究，分别纳入437 887、360 895和310 555个样本。每个变量的SNPs按照严格标准进行筛选：（1）工具变量筛选阈值为全基因组显著性水平（P<5×10^-8）；（2）设置相应参数（遗传连锁参数r²<0.001和遗传距离<10 000 kb）去除连锁不平衡（Linkage disequilibrium，LD）; (3)去除回文工具变量；（4）使用F统计量来评估工具变量的强度，选择F>10的工具变量，以避免弱工具变量偏倚。单变量MR的工具变量筛选过程见表1。

1.3　统计分析方法

在单变量MR中，逆方差加权（inverse-variance weighted，IVW）法是主要的分析方法，当存在异质性时使用随机效应IVW，否则使用固定效应IVW，并采用MR-Egger回归和加权中值方法以增加结果的稳定性。采用Cochran Q统计量和MR-Egger截距评估工具变量的异质性和多效性^[7]。使用孟德尔随机化多效性残差和离群值（Mendelian randomization pleiotropy residual sum and outlier，MR-PRESSO）方法剔除具有潜在多效性的工具变量，并利用失真检验评估去除多效性工具变量前后结果是否存在差异^[8-9]。结合逐一排除法去除使结果产生偏差的SNP。MR-Steiger检验用于检验暴露和中介间是否存在反向因果关联^[10]。在多变量MR中，MVMR-IVW法作为主要分析方法，MVMR-Egger方法作为补充。使用Cochran Q统计量和MVMR-Egger截距来评估工具变量之间的异质性和多效性。如果结果的汇总统计量中没有暴露的SNPs，则用在线平台LD link（https：//ldlink.nci.nih.gov/）上确定的高LD（r²>0.8）的替代SNPs来代替。

2　结果

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2.1　单变量MR

2.1.1　肌少症各指标与高血压的因果关联

MR结果见图1，四肢瘦组织、左握力、右握力和步速均与高血压存在显著因果关联，增加的四肢瘦组织(OR=0.92，95% CI：0.88~0.96)、左握力(OR=0.78，95% CI：0.66~0.92)、右握力(OR=0.78，95% CI：0.66~0.91)和步速(OR=0.19，95% CI：0.14~0.27)与更低的高血压患病风险有关。Cochran Q检验结果均<0.05，参考随机效应IVW结果。MR-Egger检验结果显示，四肢瘦组织和右握力的P>0.05，不存在多效性；而左握力和步速的P<0.05，提示存在多效性，进一步使用MR-PRESSO剔除离群值后，失真检验结果均大于0.05，表示剔除离群值前后的MR结果没有统计学差异。

2.2　两步MR

2.2.1　肌少症各指标与久坐行为的因果关联

MR结果显示四肢瘦组织与电脑使用（OR=1.05，95% CI：1.04~1.06）和驾驶（OR=1.02，95% CI：1.01~1.03）呈正相关；与电视观看呈负相关（OR=0.95，95% CI：0.95~0.96）。左握力与电脑使用（OR=1.07，95% CI：1.03~1.11）、驾驶（OR=1.09，95% CI：1.06~1.11）呈正相关；与电视观看（OR=0.89，95% CI=0.86~0.92）呈负相关。右握力与电脑使用(OR=1.05，95% CI：1.02~1.09)，驾驶(OR=1.06，95% CI：1.03~1.09) 呈正相关，而与电视观看(OR=0.90，95% CI：0.87~0.93)呈负相关。步速与电脑使用（OR=1.23，95% CI=1.13~1.33）呈正相关，与电视观看（OR=0.60，95% CI：0.55~0.65）和驾驶（OR=0.86，95% CI：0.80~0.92）呈负相关。Cochran Q检验结果均<0.05，参考随机效应IVW模型结果。MR-Egger检验结果显示不存在多效性。MR-Steiger检验结果得肌少症各指标与久坐行为之间不存在双向因果关联。

2.2.2　潜在中介因素与高血压的因果关联

与各肌少症指标存在显著因果关联的久坐行为进行多变量MR分析。结果显示，电视观看独立于左握力(OR=1.69，95% CI：1.34~2.12)和右握力(OR=1.73，95% CI：1.38~2.18)与高血压显著相关，结果见图2。Cochran Q检验结果均<0.05，参考随机效应IVW模型结果，MVMR-Egger检验结果显示不存在多效性。

2.3　中介效应及中介比例

第二步中与高血压存在显著因果关联的久坐行为作为最终纳入的中介变量，其中介效应与直接效应方向均相同，中介效应等信息见表2。左握力与高血压的因果关系中，电视观看的中介效应为-0.06(-0.09~-0.03)，介导了22.92%的因果效应；右握力与高血压的因果关系中，电视观看的中介效应为-0.06(-0.09~-0.03)，介导了23.62%的因果效应。

3　讨论

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我们的研究综合评估了肌少症与高血压的遗传关联，结果显示，肌肉质量减少、肌肉力量不足和身体机能受损是高血压的危险因素，提示对肌肉质量、力量以及身体机能的监测是预防肌少症人群患高血压的关键因素。此外，本次研究结果提示肌少症患者的久坐行为风险的提高可能会增加高血压的患病风险。

在老年人群中进行的一项横断面研究结果显示，患有肌少症的老年人具有更高的高血压患病风险^[11]；同样的，两项Meta分析结果均表明肌少症是高血压的危险因素^[4,12]。还有观察性研究以ASM/Wt（四肢骨骼肌质量除以重量）代表肌肉质量，结果显示ASM/Wt是高血压的保护因素^[13]。我们的MR研究结果显示遗传预测的四肢瘦组织与更低的高血压患病风险有关，与先前的研究结果一致。手握力在研究中被广泛用作肌肉力量的指标，一项横断面研究结果表明，中年人和身体残疾老年人的手握力越高，患高血压的风险越低^[14]。在先前进行的一项为期12年的队列研究调查了步速与高血压的关联，结果表明更快的步速与更低的高血压患病风险相关；另一项队列研究结果同样认为，即使是轻微的步速增加，也与高血压的发病呈反向因果关联^[15]，与我们的MR研究结果相同。

本研究以握力作为肌肉力量指标，结果显示，肌肉力量的增加会导致电视观看这种久坐行为的减少。研究表明，肌少症患者肌肉质量的退化会导致肌肉力量降低，随后影响身体机能，使身体活动能力受损，主要表现为身体虚弱、平衡能力降低和活动受限。一项观察性研究结果显示，肌少症患者比非肌少症患者具有更高的久坐行为^[16]。由于肌少症患者具有更低的肌肉质量和肌肉强度，导致肌肉协调性降低，从而直接影响下肢运动系统 ^[17]，此外，由肌少症导致的虚弱会减少体育锻炼的发生，而经常久坐不动的人群中，体育锻炼耗能仅占其每日能量消耗的25%，该结果与我们的研究结果暗示肌少症对于久坐人群的危害可能更大^[18]。Cuoco等学者^[19]使用1次重复最大值（1 repetition maximum，1RM）作为肌肉力量指标，测量老年人群中的肌肉力量与身体功能的关联。结果显示肌肉力量与习惯性步态速度、爬楼梯和从椅子上起身存在正相关，这表明肌肉力量的增加有助于下肢肌肉功能的表现，从而减少久坐行为。然而，久坐行为可能导致高血压的发生。有观察性研究在高血压高危人群中，通过短暂的步行中断久坐行为，结果表明可显著降低静息收缩压和舒张压^[20]。一项基于英国生物库的队列研究调查了不同久坐行为与高血压发病的关联，结果显示电视观看这种久坐行为与新发性高血压存在正向关联^[21]。有研究表明，常见的久坐行为（电视观看、电脑使用等）所需新陈代谢需求较低，由于肌肉内的低代谢需求导致的毛细血管闭合而减少了血流^[22]。因此，血管切应力降低，通过相关内皮介质促进血管收缩，从而增加外周阻力并通过血管树多个层次导致高血压。此外，白天长时间的坐姿会导致下肢体液积聚，该积聚现象在夜晚转移到大脑喙侧，可能引发夜间高血压^[23]。以上发现表明，应该更加重视以电视观看为主的久坐行为在肌少症患者中的变化，进行早期干预可能会降低高血压的发病率。总之，我们的研究为预防高血压提供了理论基础，监测这些风险变化有助于降低高血压的患病率，从而降低心血管疾病的死亡率。

本次研究使用MR研究，可以最大限度的避免观察性研究局限性（反向因果关系和混杂因素）引起的偏差；此外，本次研究选择的工具变量与暴露显著相关，每个工具变量的F值均大于10，从而避免了弱工具变量偏倚；逐一排除法未发现使结果产生显著差异的工具变量。同时，本次研究也存在一定局限性。由于本次使用的GWAS数据均来自欧洲人群，将研究结论应用于不同种族人群时，可能会出现差异。同时，由于四肢瘦组织与年龄和性别密切相关，由于缺乏个体水平数据，本次研究未能在各亚群中调查四肢瘦组织与高血压之间的关联，从而缺乏针对不同人群亚组的高血压进展机制的研究结果。

综上所述，本研究确定了肌少症与高血压之间的因果关联，并发现久坐行为在肌少症与高血压的因果关联中起一定中介作用。

基金

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四川省自然科学基金项目(2022NSFSC0666)

参考文献

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文献

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2024年第51卷第22期

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接收时间：2024-08-03
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出版时间：2024-11-25

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收稿日期：2024-08-03

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四川省自然科学基金项目(2022NSFSC0666)

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成都医学院公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室，四川　成都　610599

通讯作者:

王孟樵，E-mail: mengqiaowang_yy@163.com

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科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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