现代预防医学

基因名称	上游引物（5’-3’)	下游引物（5’-3’)
M-ACSL4	TGGCTCATGTGCTGGAACTGAC	CAATCACCCTTGCTTCCCTTCTTG
M-GPX4	CGCGATGATTGGCGCT	CACACGAAACCCCTGTACTTATCC
M-PTGS2	CTGCGCCTTTTCAAGGATGG	GGGGATACACCTCTCCACCA
M-p53	ATTCAGGCCCTCATCCTCCT	CCATGGCAGTCATCCAGTCT
M-SAT1	GGCTAAATTTAAGATCCGTCCA	CATGTATTCATATTTAGCCAGTTCCTT
M-ALOX15	GCAACTGGAAGGATGGCACAATC	TCGCTGGTCTACAGGGAGGTC

基因名称	上游引物（5’-3’)	下游引物（5’-3’)
M-ACSL4	TGGCTCATGTGCTGGAACTGAC	CAATCACCCTTGCTTCCCTTCTTG
M-GPX4	CGCGATGATTGGCGCT	CACACGAAACCCCTGTACTTATCC
M-PTGS2	CTGCGCCTTTTCAAGGATGG	GGGGATACACCTCTCCACCA
M-p53	ATTCAGGCCCTCATCCTCCT	CCATGGCAGTCATCCAGTCT
M-SAT1	GGCTAAATTTAAGATCCGTCCA	CATGTATTCATATTTAGCCAGTTCCTT
M-ALOX15	GCAACTGGAAGGATGGCACAATC	TCGCTGGTCTACAGGGAGGTC

铁死亡在交通相关PM_2.5加重哮喘小鼠气道炎症中的作用

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张妍 ¹^,²^,³ , 牛泽宇 ¹^,²^,³ , 王彩红 ¹^,²^,³ , 赵利芳 ¹^,²^,³ , 田家瑜 ¹^,²^,³ , 刘楠楠 ¹^,²^,³ , 关琳琳 ¹^,²^,³ , 宋露露 ¹^,²^,³ , 郑会秋 ¹^,²^,³ , 石东星 ¹^,²^,³ , 刘军霞 ¹^,²^,³ , 张志红 ¹^,²^,³

现代预防医学 | 环境与职业卫生 2024,51(6): 998-1004

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现代预防医学 |环境与职业卫生 2024 , 51 (6) : 998 -1004

铁死亡在交通相关PM_2.5加重哮喘小鼠气道炎症中的作用

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张妍¹^,²^,³, 牛泽宇¹^,²^,³, 王彩红¹^,²^,³, 赵利芳¹^,²^,³, 田家瑜¹^,²^,³, 刘楠楠¹^,²^,³, 关琳琳¹^,²^,³, 宋露露¹^,²^,³, 郑会秋¹^,²^,³, 石东星¹^,²^,³, 刘军霞¹^,²^,³, 张志红¹^,²^,³

作者信息

^1.山西医科大学公共卫生学院环境卫生学教研室，山西太原 030001

^2.山西医科大学黄河流域生态公共卫生安全研究中心

^3.煤炭环境致病与防治教育部重点实验室

通讯作者:

张志红，E-mail：zzh1973@sxmu.edu.cn

Effects of ferroptosis induced by traffic-related PM_2.5 in exacerbating airway inflammation in asthmatic mice

Yan ZHANG¹^,²^,³, Ze-yu NIU¹^,²^,³, Cai-hong WANG¹^,²^,³, Li-fang ZHAO¹^,²^,³, Jia-yu TIAN¹^,²^,³, Nan-nan LIU¹^,²^,³, Lin-lin GUAN¹^,²^,³, Lu-lu SONG¹^,²^,³, Hui-qiu ZHENG¹^,²^,³, Dong-xing SHI¹^,²^,³, Jun-xia LIU¹^,²^,³, Zhi-hong ZHANG¹^,²^,³

Affiliations

Department of Environmental Hygiene, School of Public Health, Shanxi Medical University, Taiyuan, Shanxi 030001, China

出版时间: 2024-03-25 doi: 10.20043/j.cnki.MPM.202312020

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摘要

收起

目的

探讨铁死亡在交通相关PM_2.5加重哮喘小鼠气道炎症中的作用及其机制。

方法

50只BALB/c小鼠随机分为5组：生理盐水（NS）组、哮喘（卵清蛋白OVA）组、OVA联合交通源PM_2.5低、中、高暴露（分别为1.8、3.6、7.2 mg/kg·bw）组。使用ELISA方法检测肺组织中IL-6和TNF-α的水平；比色法评估肺组织匀浆上清中的还原性谷胱甘肽（GSH）、丙二醛（MDA）以及Fe²⁺的水平；用western blot法检测前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和肿瘤蛋白p53（p53）、磷酸化p53（p-p53)、亚精胺/精胺 N1-乙酰转移酶1（SAT1）、花生四烯酸15-脂氧合酶（ALOX15）的蛋白表达，并通过qRT-PCR法检测以上除p-p53外其他指标的mRNA表达。采用单因素方差分析比较多组数据，用Tukey检验进一步多重比较。

结果

PM_2.5刺激明显增加了哮喘小鼠肺组织中IL-6和TNF-α水平，尤其在PM_2.5高暴露组（F_IL-6=17.910,P<0.001;F_TNF-α=5.414,P<0.05）。所有PM_2.5暴露组的GSH均下降，其中PM_2.5高暴露组的GSH降低最显著（F_GSH=13.560,P<0.001）。PM_2.5中、高暴露组MDA和Fe²⁺显著高于OVA组（F_MDA=55.230,P<0.001;F_铁=17.660,P<0.001）。PM_2.5暴露后PTGS2、ACSL4、ALOX15的蛋白和mRNA表达增高，而GPX4的表达降低。p53、SAT1和ALOX15的蛋白及mRNA表达水平随PM_2.5剂量增加而呈现明显的剂量效应，p-p53与p53的蛋白表达趋势一致。

结论

交通相关PM_2.5可能通过p53/SAT1/ALOX15通路诱导哮喘小鼠肺部铁死亡并加重哮喘炎症。

关键词

交通相关PM_2.5 / 铁死亡 / 哮喘 / 气道炎症

Abstract

收起

Objective

To explore the role and mechanism of ferroptosis in exacerbating airway inflammation in asthmatic mice exposed to traffic-related PM_2.5.

Methods

Fifty BALB/c mice were randomly divided into five groups: saline (NS), asthma (ovalbumin, OVA), and OVA combined with low, medium, and high exposure to traffic-derived PM_2.5 (1.8, 3.6, and 7.2 mg/kg·bw, respectively). The levels of IL-6 and TNF-α in lung tissue were measured using ELISA kits. The concentrations of reduced glutathione (GSH), malondialdehyde (MDA), and Fe²⁺ in lung homogenate supernatants were assessed by colorimetry. Protein expressions of prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (PTGS2), acyl-CoA synthetase long chain family member 4 (ACSL4), glutathione peroxidase 4 (GPX4), tumor protein p53 (p53), phospho-p53 (p-p53), spermidine/spermine N1-acetyltransferase 1 (SAT1), and arachidonate 15-lipoxygenase (ALOX15) were detected using western blot. mRNA expressions of PTGS2, ACSL4, GPX4, p53, SAT1, and ALOX15 were examined by qRT-PCR. One-way ANOVA was used for multi-group data comparison, followed by Tukey’s HSD for further multiple comparisons.

Results

PM_2.5 exposure significantly increased IL-6 and TNF-α levels in asthmatic mouse lung tissues, especially in the high PM_2.5 exposure group (F_IL-6=17.910, P<0.001; F_TNF-α=5.414, P<0.05). All PM_2.5 exposure groups showed a reduction in GSH, most notably in the high exposure group (F_GSH=13.560, P<0.001). MDA and Fe²⁺ levels were significantly higher in the medium and high PM2.5 groups compared to the OVA group (F_MDA=55.230, P<0.001; F_Fe=17.660, P<0.001). PM_2.5 exposure also elevated the protein and mRNA expressions of PTGS2, ACSL4, and ALOX15, while reducing GPX4 expression. The protein and mRNA expression levels of p53, SAT1, and ALOX15 showed a clear dose-response to PM_2.5, with p-p53 following a similar trend as p53 protein expression.

Conclusion

Traffic-related PM_2.5 may induce ferroptosis in the lungs of asthmatic mice and exacerbate asthma inflammation through the p53/SAT1/ALOX15 pathway.

Key words

Traffic-related PM_2.5 / Ferroptosis / Asthma / Airway inflammatory

引用本文

张妍, 牛泽宇, 王彩红, 赵利芳, 田家瑜, 刘楠楠, 关琳琳, 宋露露, 郑会秋, 石东星, 刘军霞, 张志红. 铁死亡在交通相关PM_2.5加重哮喘小鼠气道炎症中的作用. 现代预防医学, 2024 , 51 (6) : 998 -1004 . DOI: 10.20043/j.cnki.MPM.202312020

Yan ZHANG, Ze-yu NIU, Cai-hong WANG, Li-fang ZHAO, Jia-yu TIAN, Nan-nan LIU, Lin-lin GUAN, Lu-lu SONG, Hui-qiu ZHENG, Dong-xing SHI, Jun-xia LIU, Zhi-hong ZHANG. Effects of ferroptosis induced by traffic-related PM_2.5 in exacerbating airway inflammation in asthmatic mice[J]. Modern Preventive Medicine, 2024 , 51 (6) : 998 -1004 . DOI: 10.20043/j.cnki.MPM.202312020

正文

收起

哮喘是以气道炎症为主的复杂多表型疾病，与空气污染、过敏原及微生物密切相关。全球约超过3.3亿人受到哮喘的困扰，过敏性哮喘是哮喘最常见的类型，我国过敏性哮喘占成年哮喘的50%以上^[1]。因此，从哮喘加重的角度探索针对性的防控措施，对提升患者生活品质至关重要。

PM_2.5来源广泛，与人类健康风险密切相关。交通排放是城市PM_2.5的主要来源，流行病学研究显示，PM_2.5浓度上升与哮喘就诊率增加相关^[2]。Schultz等人的研究表明与工业来源相比，道路交通来源的PM_2.5与哮喘的关联更加显著^[3]。实验研究表明PM_2.5暴露可以加剧小鼠肺部炎症，导致促炎因子如TNF-α、IL-6水平显著升高^[4]。课题组前期发现，交通来源的PM_2.5可引起哮喘大鼠脾脏的炎症反应，导致免疫功能损伤^[5]。以上表明交通来源的PM_2.5与哮喘的发生发展关系密切。

研究发现PM_2.5暴露导致人支气管上皮（BEAS-2B）细胞铁积累和脂质过氧化，引发与铁死亡相关的变化^[6]，提示PM_2.5暴露可诱发铁死亡。然而铁死亡在交通源PM_2.5诱导哮喘加重中的角色尚不明确。最新研究发现哮喘小鼠模型中出现铁死亡现象，抑制铁死亡可以缓解小鼠气道炎症反应从而改善哮喘，表明铁死亡在哮喘的发展中可能发挥着重要作用^[7]。铁死亡的调控途径包括XC -/GSH/GPX4、p62/Keap1/Nrf2、p53/SAT1/ALOX15等^[8]。p53是铁死亡的核心调控基因，在诱导细胞脂质过氧化和铁死亡中发挥重要作用。近期研究发现p53可以通过调控精脒/精胺N1-乙酰基转移酶1（SAT1）的转录，引起脂氧合酶15（ALOX15）依赖性的脂质过氧化进而导致铁死亡^[9]。但目前关于p53/SAT1/ALOX15介导的铁死亡通路在PM_2.5加重哮喘中的具体作用仍待阐明。

因此，本研究以小鼠为研究对象，通过构建哮喘小鼠模型，探讨铁死亡在PM_2.5诱导哮喘加重中的潜在作用，并探究p53/SAT1/ALOX15通路介导的铁死亡在哮喘发展过程中的调控作用，为探究大气污染引起哮喘加重的机制提供实验依据。

1 材料与方法

收起

1.1 材料

本研究选用50只6~8周龄的SPF级BALB/c雄性小鼠，体重在18~22 g之间，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，许可证号:SCXK（京）2021-0006。实验材料包括增强型RIPA裂解液、BCA试剂盒（武汉博士德生物工程有限公司）；ECL发光液（大连美仑生物公司）；微量还原型谷胱甘肽（GSH）检测试剂盒（南京建成生物工程研究所）；丙二醛（MDA）含量检测试剂盒（北京金克隆生物技术有限公司）；亚铁离子含量检测试剂盒（北京索莱宝科技有限公司）；小鼠白介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）ELISA试剂盒（上海酶联生物科技公司）；谷胱甘肽过氧化酶4（GPX4）鼠单克隆抗体、前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）兔多克隆抗体、亚精胺/精胺 N1-乙酰转移酶1（SAT1）兔多克隆抗体、p53鼠单克隆抗体和p-p53兔多克隆抗体（武汉三鹰生物技术有限公司）；花生四烯酸 15-脂氧合酶（ALOX15）兔单克隆抗体和长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4）兔单克隆抗体（英国 Abcam公司）；β-actin鼠单克隆抗体（美国SAB公司）；羊抗鼠二抗、羊抗兔二抗（武汉博士德生物工程有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 PM_2.5的采集与制备

2020年11月至2021年1月，在山西太原市某交通路口利用TH-1000CII型智能空气采样器搭载PM_2.5切割器，距离地面1.6 m，流量为1 m³/min，每日12 h（8：00至20：00）采样。采样完毕滤膜干燥24 h后裁为1 cm²块状，用超纯水超声清洗三次，冷冻干燥后存贮于-20℃备用。

1.2.2 动物分组及处理

将50只BALB/c鼠随机分为5组，每组10只，分别为生理盐水（NS）组、哮喘（卵清蛋白OVA）组、OVA联合交通源PM2.5低、中、高暴露（分别为1.8、3.6、7.2 mg/kg·bw）组。本研究已获得山西省肿瘤医院动物实验伦理审查委员会的批准（2022026）。

小鼠一周适应性饲养后，于1、8、15天对小鼠进行致敏，NS组腹腔注射PBS，其他组腹腔注射等体积的OVA和氢氧化铝的PBS混悬液。从第21天开始对小鼠进行OVA雾化激发。NS组用无菌PBS雾化，其他各组用2%OVA雾化激发，每次持续30 min。从第20天开始，对小鼠进行鼻腔滴注不同浓度的PM_2.5染毒液。OVA雾化和PM_2.5染毒交替进行，分别进行10次。

实验观察到哮喘小鼠血浆中OVA特异性IgE水平升高，气管及肺组织的HE染色和PAS染色显示明显的炎性细胞浸润，杯状细胞化生和黏液分泌增加，验证了哮喘模型的成功构建。

1.2.3 ELISA法检测组织匀浆上清中的IL-6、TNF-α水平

使用上海酶联生物科技公司提供的小鼠ELISA试剂盒，依照说明书操作，测定肺组织匀浆中IL-6和TNF-α的浓度。

1.2.4 蛋白质印迹技术（western blot）

取适量肺组织加入RIPA裂解液、蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂超声处理。离心后上清用于蛋白定量，以确定上样量。电泳分离蛋白样品后转移到PVDF膜上，室温下使用5%脱脂奶粉孵育3 h，加入相应的一抗过夜孵育，抗体浓度如下：ACSL4（1：15 000），PTGS2（1：4 000），GPX4（1：2 500），ALOX15（1：1 000），p53（1：2 500），p-p53（1：2 500），SAT1（1：500），β-actin（1：4 000）。次日洗涤三次，用二抗（1：5 000）孵育1 h后，ECL系统显影，用凝胶成像系统捕获图像并用Image J 1.8.0软件进行定量。

1.2.5 实时荧光定量PCR（RT-qPCR）

提取肺组织的总RNA，通过Prime Script TM RT 试剂盒将RNA反转录为cDNA，使用TB Green Premix Ex Taq^TM Ⅱ和引物对目的基因进行体外扩增，CT值确定mRNA含量，并以β-actin为参照基因，计算相对表达倍数变化。实时荧光定量PCR的引物序列见表1。

1.2.6 亚铁离子（Fe²⁺）含量检测

取适量肺组织制备上清液，于4℃、10 000 g离心10 min。根据说明书设置测定孔和标准孔，于593 nm读取吸光度。

1.2.7 GSH和MDA含量检测

称取适量组织样本，制备组织匀浆，4℃，5 000 r/min离心10 min取上清，按说明书步骤测量并分析 GSH（405 nm吸光度）和MDA（532 nm及600 nm吸光度差值）含量。

1.3 统计学处理

实验数据采用GraphPad Prism 8.0软件进行分析和图表绘制，结果使用

表示，单因素方差分析用于多组间显著性差异的比较，多重比较采用Tukey检验，检验水准α=0.05。

2 结果

收起

2.1 交通相关PM_2.5对哮喘小鼠肺组织中炎症因子IL-6、TNF-α水平的影响

结果如图1，各组间IL-6、TNF-α水平的差异有统计学意义（F_IL-6=17.910,P<0.001;F_TNF-α=5.414,P<0.05）。与NS组相比，PM_2.5暴露后IL-6水平均显著升高。与OVA组比较，PM_2.5中、高暴露组的IL-6水平显著增加（q_中=4.675,P<0.05;q_高=7.621,P<0.01）。随着PM_2.5暴露浓度增加，IL-6水平呈升高趋势。与NS组（q=6.165,P<0.01）和OVA组（q=4.946,P<0.05）相比，PM_2.5高暴露组的TNF-α水平显著提高。

2.2 交通相关PM_2.5对哮喘小鼠肺组织中氧化还原平衡的影响

结果如图2，各组间GSH和MDA含量的差异均有统计学意义（F_GSH=13.560,P<0.001;F_MDA=55.230,P<0.001）。与对照组相比，OVA组的GSH（q=3.277,P>0.05）表达降低，MDA（q=4.285,P>0.05）升高，但差异均不显著，PM_2.5暴露组的GSH水平均显著降低，MDA水平均显著升高。与OVA组相比，PM_2.5高暴露组的GSH水平明显下降（q=6.277,P<0.01），PM_2.5中、高暴露组的MDA水平明显上升（q_中=6.830,P<0.01;q_高=15.320,P<0.01）。另外，MDA水平随着PM_2.5浓度增高而逐渐升高。

2.3 交通相关PM_2.5对哮喘小鼠肺组织中Fe²⁺水平的影响

结果如图3，各组间Fe²⁺水平的差异显著（F=17.660,P<0.001）。NS组的Fe²⁺水平最低，PM_2.5暴露组的Fe²⁺水平均显著升高。相较于哮喘组，PM_2.5中、高暴露组的Fe²⁺水平显著增长（q_中=5.022,P<0.05;q_高=8.759,P<0.01）。随着PM_2.5暴露浓度的增加，小鼠肺部的Fe²⁺水平逐步上升，PM_2.5高暴露组的Fe²⁺水平显著高于低暴露组（q=6.050,P<0.01）。

2.4 交通相关PM_2.5对哮喘小鼠中铁死亡相关蛋白表达的影响

结果如图4，各组间PTGS2、ACSL4和GPX4蛋白表达水平的差异均有统计学意义（F_PTGS2=7.456,P<0.01;F_ACSL4=5.715,P<0.05;F_GPX4=16.900,P<0.001）。NS组的PTGS2和ACSL4蛋白表达最低，PM_2.5中、高暴露组的PTGS2和ACSL4蛋白表达显著增加。与OVA组相比，PM_2.5干预后，PTGS2和ACSL4蛋白表达进一步升高，其中PM_2.5高暴露组的PTGS2蛋白表达最高（q=4.729,P<0.05）。与NS组相比，PM_2.5高暴露组的GPX4蛋白表达明显降低（q=9.421,P<0.01）。与OVA组相比，PM_2.5中、高浓度暴露组的GPX4蛋白表达显著降低（q_中=6.404,P<0.05;q_高=6.910,P<0.01）。

2.5 交通相关PM_2.5对哮喘小鼠肺组织中铁死亡相关基因表达的影响

结果如图5，各组间PTGS2、ACSL4和GPX4基因表达的差异均有统计学意义（F_PTGS2=5.106,P<0.05;F_ACSL4=66.810,P<0.001;F_GPX4=90.260,P<0.001）。NS组的PTGS2和ACSL4的mRNA表达最低。与NS组相比，OVA组和各PM_2.5暴露组的PTGS2和ACSL4的mRNA表达均有上升趋势，其中PM_2.5高暴露组的增长最为显著（q_PTGS2=5.766,P<0.05;q_ACSL4=21.900,P<0.01）。ACSL4的mRNA表达随PM_2.5浓度增长而提升。反之，GPX4的mRNA表达在所有PM_2.5暴露组均呈现降低趋势，并随PM_2.5浓度升高进一步下调。

2.6 交通相关PM_2.5对哮喘小鼠肺组织中p53/SAT1/ALOX15通路蛋白表达的影响

结果如图6所示，各组间p53、p-p53、SAT1和ALOX15蛋白表达水平的差异均有统计学意义（F_p53=6.793,P<0.01; F_p-p53=9.457,P<0.001;F_SAT1=6.108,P<0.01;F_ALOX15=20.940,P<0.001）。与NS组相比，所有PM_2.5染毒组中p-p53和ALOX15的蛋白表达明显增加，p53（q=6.816,P<0.01）和SAT1（q=5.904,P<0.01）在PM_2.5高暴露组中的蛋白表达升高最显著。与OVA组比较，ALOX15蛋白表达在PM_2.5染毒后均明显增加，p53（q=5.178,P<0.05）、p-p53（q=4.392,P<0.05）和SAT1（q=4.284,P<0.05）的蛋白表达在PM_2.5高暴露组中显著增加。

2.7 交通相关PM_2.5对哮喘小鼠肺组织中p53/SAT1/ALOX15通路基因表达的改变

结果如图7，各组间p53、SAT1和ALOX15基因表达的差异均有统计学意义（F_p53=22.770,P<0.001;F_SAT1=4.167,P<0.05;F_ALOX15=32.520,P<0.001）与NS组相比，OVA组和PM_2.5染毒组中各项指标均有不同程度的升高，p53的mRNA表达在各组均显著升高，SAT1的mRNA表达在PM_2.5高暴露组中显著增加（q=5.219,P<0.05），ALOX15的mRNA表达在PM_2.5中、高暴露组中显著增加（q_中=6.847,P<0.05;q_高=14.230,P<0.01）。与OVA组相比，p53（q=7.669,P<0.01）和ALOX15（q=12.180,P<0.01）的mRNA表达在PM_2.5高暴露组中显著增加。随着PM_2.5染毒浓度的提高，p53、SAT1和ALOX15的mRNA表达也呈增高趋势，这种趋势在ALOX15的mRNA表达上最为显著。

3 讨论

收起

PM_2.5引发的炎症是肺部疾病的主要致病机制。课题组前期研究发现，交通相关PM_2.5可以诱导哮喘大鼠的Th17/Treg失衡，IL-17、IL-23、TGF-β1分泌增加进而加重哮喘^[10-11]。IL-17可促进TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的分泌，增强组织内中性粒细胞的募集和炎症。另外，Wang Y等人的研究发现PM_2.5暴露后健康小鼠肺组织和人支气管上皮BEAS-2B细胞中IL-6、IL-8和TNF-α水平显著增高^[12]。

铁死亡是以脂质过氧化为核心的新型细胞死亡调控形式，其特点是铁积累、致命性的脂质过氧化及核心还原酶GPX4不能及时清除脂质过氧化产物^[13]。脂质过氧化是所有铁死亡调控途径的最终步骤，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ASCL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）参与脂质合成与重塑，在脂氧合酶的作用下形成大量活性氧（ROS）、自由基和氧化终产物丙二醛（MDA）等^[14]。Park等人发现PM_2.5可以通过促进铁蓄积和脂质过氧化导致细胞死亡^[15]。本研究观察到哮喘小鼠在PM_2.5高浓度暴露下显示出Fe²⁺含量增加、脂质过氧化指标上升，以及GPX4抗氧化作用下降等铁死亡特征。随着PM_2.5暴露浓度的增加，铁死亡标志性指标进一步改变，提示PM_2.5暴露与铁死亡之间存在剂量-反应关系。

p53是一个关键的细胞代谢调节基因，与铁死亡所涉及的关键代谢途径（包括铁代谢、脂质代谢和氨基酸代谢）都密切相关^[16]。p53可以通过转录抑制SLC7A11（胱氨酸-谷氨酸逆转运蛋白的关键组成部分）直接诱导铁死亡或转录促进SAT1调控ALOX15依赖的铁死亡^[13]。研究表明氧化锌纳米颗粒诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）铁死亡模型中p53、SAT1和ALOX15均升高，敲除p53后SAT1显著降低，ALOX15与SAT1的表达趋势一致^[17]。本研究显示，PM_2.5暴露后p53、SAT1和ALOX15的表达明显升高，p-p53的表达明显升高，提示p53可能通过磷酸化修饰增加其对下游的转录激活作用。值得注意的是，SAT1是一种调节多胺代谢分解途径的关键酶，本研究首次发现PM_2.5可以调控肺中SAT1的表达，提示了PM_2.5可能对多胺代谢过程产生影响。

研究发现，铁死亡导致细胞膜破裂，将损伤相关分子模式（DAMPs）释放到细胞外，激活AGER（晚期糖基化终产物特异性受体）介导的炎症信号通路并引起小鼠和细胞促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6 显著增加以及抗炎因子IL-10的下降^[18]。Shou等人发现铁死亡可以使Th17/Treg免疫反应失衡，TNF-α、IL-6、IL-1α、IL-1β、IL-17、IL-22和IL-23水平显著增加，而在Fer-1处理后降低^[19]。以上证据提示铁死亡可参与并放大炎症反应。

本研究发现，交通源PM_2.5加重了哮喘的气道炎症和脂质过氧化，同时导致肺部铁沉积明显。综上所述，我们认为交通相关PM_2.5可诱导铁死亡并加重哮喘炎症，p53/SAT1/ALOX15通路可能参与这种调控作用，提示铁死亡可能是过敏性哮喘防治策略的新靶标。

基金

收起

国家自然科学基金(82273595)
中央引导地方科技发展资金(YDZJSX2021A028)
山西省自然科学基金(202103021223229)
中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所开放基金(2023-CKL-02)

参考文献

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文献

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参考文献引证文献

排序方式：

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2024年第51卷第6期

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doi: 10.20043/j.cnki.MPM.202312020

接收时间：2023-12-02
首发时间：2026-03-16
出版时间：2024-03-25

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作者

出版历史

收稿日期：2023-12-02

基金

国家自然科学基金(82273595)

中央引导地方科技发展资金(YDZJSX2021A028)

山西省自然科学基金(202103021223229)

中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所开放基金(2023-CKL-02)

作者信息

^1.山西医科大学公共卫生学院环境卫生学教研室，山西太原 030001

^2.山西医科大学黄河流域生态公共卫生安全研究中心

^3.煤炭环境致病与防治教育部重点实验室

通讯作者:

张志红，E-mail：zzh1973@sxmu.edu.cn

参考文献

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https://castjournals.cast.org.cn/joweb/xdyfyx/CN/10.20043/j.cnki.MPM.202312020

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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