现代预防医学

机器学习算法分析阿尔茨海默病血浆标志物新组合

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李芳玉 , 王彦 , 李颖 , 贾建平

现代预防医学 | 流行病与统计方法 2026,53(14): 2518-2523

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现代预防医学 |流行病与统计方法 2026 , 53 (14) : 2518 -2523

机器学习算法分析阿尔茨海默病血浆标志物新组合

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李芳玉（1988—），女，硕士，主管技师，研究方向：痴呆流行病学和标志物研究；

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李芳玉（1988—），女，硕士，主管技师，研究方向：痴呆流行病学和标志物研究；

王彦（1986—），女，博士，助理研究员，研究方向：痴呆标志物研究

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王彦（1986—），女，博士，助理研究员，研究方向：痴呆标志物研究

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李芳玉, 王彦, 李颖, 贾建平

作者信息

首都医科大学宣武医院，北京 100053

通讯作者:

贾建平，E-mail: jjp@ccmu.edu.cn

作者简介:

李芳玉和王彦为共同第一作者。

李芳玉（1988—），女，硕士，主管技师，研究方向：痴呆流行病学和标志物研究；

王彦（1986—），女，博士，助理研究员，研究方向：痴呆标志物研究

Novel combinations of plasma biomarkers for Alzheimer’s disease based on machine learning algorithms

Fang-yu LI, Yan WANG, Ying LI, Jian-ping JIA

Affiliations

Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing 100053, China

出版时间: 2026-07-25 doi: 10.20043/j.cnki.MPM.202511146

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摘要

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目的

基于机器学习算法筛选可预测轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病（AD）的血浆蛋白标志物组合，为AD早期诊断提供依据。

方法

从阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）数据库筛选566例受试者，采集基线血浆蛋白组学数据，采用随机森林、Lasso回归、支持向量机筛选出能有效区分MCI和AD的血浆蛋白，开展脑脊液标志物、认知量表相关性分析及孟德尔随机化分析，并在GEO、UK Biobank数据库验证，构建预测模型。

结果

三种算法共同筛选出10种核心血浆标志物，包括载脂蛋白A-II、载脂蛋白E、转甲状腺素蛋白（TTR）等，与脑脊液标志物及认知评分呈强相关；孟德尔随机化显示TTR与AD风险呈负相关。十种标志物组合预测MCI、AD的曲线下面积（AUC）分别为0.929、0.932；GEO数据集验证AUC达0.871；UK Biobank联合年龄、性别、APOE ε4，预测平均14年AD发病的AUC为0.856。

结论

新发现的血浆蛋白组合可有效预测MCI和AD，为AD早期筛查与预防提供无创工具。

关键词

阿尔茨海默病 / 机器学习 / 随机森林 / Lasso 回归 / 支持向量机

Abstract

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Objective

To identify a novel plasma protein biomarker panel for predicting mild cognitive impairment (MCI) and Alzheimer’s disease (AD) using machine learning algorithms, and to provide evidence for early diagnosis of AD.

Methods

A total of 566 eligible participants were enrolled from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) database, and baseline plasma proteomic data were collected. Random forest, Lasso regression, and support vector machine were applied to screen plasma proteins that effectively discriminate MCI and AD. Correlation analyses with cerebrospinal fluid biomarkers and cognitive scales, and Mendelian randomization analysis were conducted. The model was validated in the GEO and UK Biobank databases.

Results

Ten core plasma biomarkers, including apolipoprotein AII, apolipoprotein E, transthyretin (TTR), were consistently identified by the three algorithms and showed strong correlations with cerebrospinal fluid biomarkers and cognitive scores. Mendelian randomization indicated an inverse association between TTR and AD risk. The area under the curve (AUC) of the tenbiomarker panel was 0.929 for predicting MCI and 0.932 for AD. The panel achieved an AUC of 0.871 in the GEO dataset. When combined with age, sex and APOE ε4 status, the panel yielded an AUC of 0.856 for predicting incident AD over an average of 14 years in the UK Biobank.

Conclusion

The newly identified plasma protein panel can effectively predict the occurrence of MCI and AD, providing a noninvasive tool for early screening and prevention of AD.

Key words

Alzheimer’s disease / Machine learning / Random forest / Lasso regression / Support vector machine

引用本文

李芳玉, 王彦, 李颖, 贾建平. 机器学习算法分析阿尔茨海默病血浆标志物新组合. 现代预防医学, 2026 , 53 (14) : 2518 -2523 . DOI: 10.20043/j.cnki.MPM.202511146

Fang-yu LI, Yan WANG, Ying LI, Jian-ping JIA. Novel combinations of plasma biomarkers for Alzheimer’s disease based on machine learning algorithms[J]. Modern Preventive Medicine, 2026 , 53 (14) : 2518 -2523 . DOI: 10.20043/j.cnki.MPM.202511146

正文

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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年期痴呆最主要的病因，中国60岁及以上人群AD患病率为3.9%（约983万），轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）患病率15.5%（约3 877万）^[1]。由于疾病晚期难以治疗，早期诊断至关重要。

目前AD经典生物标志物多依赖脑脊液检测，但其创伤较大、依从性低，难以用于大规模人群筛查。血浆标志物具有微创、易获取、可重复检测等优势，是理想的替代方案。随着蛋白质组学与公共数据库的发展，大量潜在AD血液标志物被报道^[2-3]，但多数缺乏独立验证，未形成稳定、可推广的预测模型。机器学习可高效处理高维组学数据，在生物标志物筛选与疾病预测中优势显著^[4-6]。随机森林、Lasso回归、支持向量机是AD研究中常用的三种算法。

本研究基于阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）数据库血浆蛋白组学数据，联合三种机器学习方法筛选可同时区分与预测MCI和AD的血浆蛋白组合，并在基因表达综合数据库（GEO）横断面数据集、英国生物银行（UK Biobank）纵向随访队列中验证，构建高效、无创的早期预测模型，为AD早期筛查提供新方法。

1　材料与方法

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1.1　数据来源

ADNI数据库（adni.loni.usc.edu）是一项纵向、多中心研究。本研究筛选566例符合入组条件的受试者，包括58例认知正常（normal cognition，NC）、396例MCI和112例AD，收集基线期血浆蛋白组学数据。本研究为二次数据分析，获机构伦理审查豁免。

1.2　模型的变量筛选及参数设置

以146种血浆蛋白为候选变量，采用三种算法进行筛选：（1）随机森林：使用R包“randomForest”，决策树数量设为1 000，以平均准确率降低（Mean Decrease Accuracy，MDA）、平均基尼不纯度降低（Mean Decrease Gini，MDG）评估变量重要性，采用分层抽样平衡样本，并设置class_weight =“balanced”参数，根据类别样本量自动调整权重。（2）Lasso回归：使用R包“glmnet”，加权Lasso回归平衡类别（以样本量倒数为权重），alpha设置为1，二分类模型，以lambda.min确定最优变量数。（3）支持向量机：使用R包“Caret”，径向基核函数，十折分层交叉验证，调整权重校正小样本偏倚。变量纳入标准：Lasso回归或支持向量机筛选出的变量与随机森林两指标中筛选出的变量任一重合即可纳入模型。

1.3　模型构建与验证

核心蛋白经Z score标准化，采用加权logistic回归构建组合得分（comprehensive score，CS），以样本量倒数为权重，避免小样本组被稀释。本研究NC组样本量仅58例，为避免划分训练/测试集后验证集统计学效力不足，本研究基于全样本完成蛋白筛选与模型构建。

分析蛋白及组合得分与脑脊液Aβ、Tau、pTau及多项认知量表的相关性；采用逆概率处理加权进行孟德尔随机化，分析蛋白与AD的因果关联；在GEO（GSE122063）数据集（包含56例AD患者与44名NC的脑组织样本）进行横断面验证；在UK Biobank具有基线血浆蛋白组学数据的53 044例参与者（平均随访14.17年）中进行纵向发病风险预测验证（项目ID：150493）。

1.4　统计方法

采用R 4.2.2软件（https://www.r-project.org/）分析。计量资料以

表示，计数资料以例数（%）表示；分类变量组间比较采用χ²检验、连续变量采用单因素方差分析；相关性采用Pearson或Spearman分析；预测效能采用受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估，双侧检验水准α=0.05。

2　结果

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2.1　研究对象基本情况

本研究基线期共纳入566名研究对象，其中NC组58例，MCI组396例，AD组112例。平均年龄分别为（75.11±5.77）岁、（74.74±7.40）岁、（74.80±8.07）岁；女性占比分别为48.3%、35.4%和42.0%。

2.2　三种机器学习方法筛选AD预测变量结果

（1）利用随机森林对146个蛋白变量进行筛选，基于MDA和MDG进行重要性排序，两指标重要性排名前20的变量情况见图1。

（2）Lasso回归分析，变量系数绝对值排名前20的变量分别为IL-16、A2Macro、Apo A-II、Apo E、Apo B、IL-6r、Vitronectin、MIP-1 alpha、TTR、CLU、BNP、MIG、PYY、PPP、MMP-1、IL-3、CEA、RAGE、MIP-1 beta和Cortisol。

（3）支持向量机排名前20的变量分别为SGOT、Apo A-II、BNP、Apo E、Eotaxin-3、A1Micro、IGM、PYY、BTC、PLGF、PAPP-A、TTR、TN-C、A2Macro、MIP-1 alpha、PPP、Vitronectin、IL-16、TIMP-1、HB-EGF。

最终选取随机森林与Lasso回归或支持向量机有重合的蛋白，能共同预测AD的变量具体为：A1Micro、A2Macro、Apo A-II、Apo E、BTC、BNP、Eotaxin-3、IGM、IL-16、MIP-1 alpha、PPP、PYY、PLGF、PAPP-A、TN-C、TTR、SGOT、RAGE。

2.3　三种机器学习方法筛选MCI预测变量结果

（1）随机森林对146个蛋白变量进行进行筛选，并按MDA和MDG进行重要性排序，两指标重要性排名前20的变量情况见图2。

（2）Lasso回归分析，变量系数绝对值排名前20的变量分别为MIP-1 alpha、TTR、Serotransferrin、Apo D、PARC、Apo A-II、Apo E、Osteopontin、Calcitonin、IL-16、Apo A-IV、MCP-4、HB-EGF、PAPP-A、ACE、Nr-CAM、ANG-2、Apo B、FasL和AACT。

（3）支持向量机排名前20的变量分别为Apo E、Apo A-II、TTR、MIP-1 alpha、HB-EGF、BNP、FasL、Eotaxin-3、IL-16、Apo A-IV、PYY、ANG-2、IGM、BTC、PAPP-A、Vitronectin、Leptin、Apo D、CRP、MMP-10。

最终选取随机森林与Lasso回归或支持向量机有重合的蛋白，能共同预测MCI的变量具体为：ANG-2、Apo A-II、Apo D、Apo E、BTC、BNP、Calcitonin、Eotaxin-3、FasL、HB-EGF、IL-16、MIP-1 alpha、PYY、PAPP-A、Serotransferrin、TTR。

2.4　构建预测模型

在至少两种机器学习算法中被识别为重要变量的蛋白，结合研究对象基本信息，最终能同时预测MCI和AD的变量是：Apo A-II、Apo E、BTC、BNP、Eotaxin-3、MIP-1 alpha、PYY、PAPP-A、TTR、IL-16。进一步通过随机森林算法对这十个变量进行重要性排序，对于AD和MCI来说，重要性排名前五的变量中有三个相同变量，分别是：Apo E、MIP-1 alpha、Apo A-II。

进一步将这十个变量进行标准化，通过加权logistic回归形成一个组合得分，对于AD来说：

CS=1.087－0.779×Apo A－II－1.191×Apo E+0.777×BTC+1.327×BNP+0.018×Eotaxin-3－1.514×IL-16+0.627×MIP-1 alpha+0.916×PYY－0.596×PAPP－A－0.336×TTR；

对于MCI来说：

CS=1.917－0.847×Apo A－II－1.086×Apo E+0.417×BTC+0.399×BNP+0.336×Eotaxin-3－1.350×IL-16+0.694×MIP-1 alpha+0.855×PYY+0.411×PAPP－A－0.721×TTR。

为了避免蛋白名称中的数字与公式数值混淆，公式中蛋白名称改用斜体。该组合预测AD和MCI的曲线下面积（95%CI）分别为：0.932（0.896~0.967）和0.929（0.905~0.954）。对于AD来说，这十个蛋白的组合预测得分与脑脊液Aβ预测能力接近，甚至超过了脑脊液Tau和pTau。对于MCI来说，十个蛋白的综合得分预测能力比脑脊液Aβ、Tau和pTau都高（图3）。受NC组小样本限制，指标未经过独立测试集验证，本研究进行了50次分层随机抽样模拟验证，结果显示，AD组平均AUC为0.934，标准差为0.030；MCI组平均AUC为0.923，标准差为0.027，与全样本结果基本一致。

2.5　临床相关性分析结果

将上述十个蛋白及其综合得分分别与脑脊液Aβ、Tau、pTau和量表得分做相关性分析，结果发现对于AD患者，CS、Apo E 、Eotaxin-3以及Apo A-II与脑脊液Aβ有较高的相关性（P<0.05）。除此之外，CS与CDRSB、ADAS-Q4和MMSE都有很强的相关性（P<0.05）。在MCI患者中，也呈现出相似趋势（图4）。

2.6　孟德尔随机化结果

孟德尔随机化分析，十个蛋白中除Apo E外，仅TTR的因果关联得到验证（P=0.037）。逆方差加权提示TTR与AD风险呈负相关，Q统计量表明分析中使用的工具变量之间无异质性（P>0.05）。

2.7　模型验证结果

（1）GEO GSE122063脑组织数据中，十个蛋白综合得分预测AD的曲线下面积达到0.871（0.801~0.942），Apo E、BTC、IL-16、MIP-1 alpha、PAPP-A相关基因表达在AD与NC组之间差异有统计学意义（P<0.05）。（2）UK Biobank随访数据库53 044例受试者中，在随访平均14.17年后，有731例发展为AD，该蛋白组数据于基线期采集，其中九种蛋白（除BTC外）基线水平在AD组与NC组间差异有统计学意义（校正后P值均小于0.05）。十个蛋白组合得分联合性别、年龄、APOE预测平均14年后发生AD的曲线下面积达到0.856（0.838~0.873）（图5A）。进一步将组合得分按1∶1分成高低两组，发现两组发生AD的风险差异有统计学意义（P<0.001），特别是70岁以后（图5B）。

3　讨论

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本研究联合随机森林、Lasso回归、支持向量机三种机器学习算法，基于ADNI数据库，从146种血浆蛋白中筛选出10种核心蛋白，构建可同时预测MCI与AD的血液标志物模型，经多队列验证效能稳定，为AD早期无创筛查提供可靠工具。

随着AD多组学数据库的出现，机器学习算法在AD分类与预测中的应用越来越广泛。王凤琳等采用随机森林、Lasso回归、XGBoost算法对ADNI数据库中的脂蛋白及代谢物进行变量重要性排序及筛选，发现了对AD发病起着重要影响的脂蛋白^[6]。赵彩丽等利用Lasso回归、EN、随机森林、XGBoost等机器学习算法在不同SNPs阈值下对AD遗传风险预测进行建模，探索了AD遗传风险预测模型统计建模新策略^[7]。本研究综合三种机器学习方法，可降低单一机器学习方法筛选变量所致结果偏倚较大的风险，进而提升后续建模的准确度。

通过随机森林对筛选出的十个变量进行重要性排序，发现Apo E和Apo A-II对MCI和AD来说都比较重要。Apo E参与β-淀粉样蛋白清除和脂质转运，此前也有研究报道AD组血浆Apo E水平显著下降^[8]。血浆和中枢神经系统中Apo E水平降低与AD的发生有关^[9]。Apo E还参与胆碱能通路，维持脂质稳态，这对于乙酰胆碱的合成至关重要^[10-11]。多项临床研究发现，AD患者血浆中Apo A-II水平显著低于非AD对照组，且其下降幅度甚至大于Apo A-I。这种变化可能与AD的病理过程相关，提示Apo A-II可能作为AD的潜在血液生物标志物^[12]。孟德尔随机化还发现TTR与AD呈负相关，可能是AD的保护因素。此前有研究报道TTR在AD患者脑脊液中水平降低^[13]，也有研究发现TTR是血浆中可以区分快速进展与缓慢进展AD患者的关键蛋白之一^[14]。

本研究局限性：NC组样本量较小，未严格分离训练/测试集，虽经50次随机抽样模拟验证，仍存在潜在信息泄漏风险；未收集共病及用药史信息，可能导致标志物筛选偏差、降低模型外推适用性；预测模型主要基于欧美人群，尚未在中国人群中验证。后续将扩大样本量，采用严格交叉验证，并开展中国人群外部验证，构建更适合国人的预测模型。

综上所述，本研究发现的包括Apo A-II、Apo E、TTR在内的十种血浆蛋白标志物及其组合能有效鉴别和预测MCI及AD，可为AD早期预警、高危人群筛查及防控干预提供新思路与理论依据。

基金

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国家科技部科技创新2030-重大项目子课题(2021ZD0201802)
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2026年第53卷第14期

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doi: 10.20043/j.cnki.MPM.202511146

接收时间：2025-11-11
首发时间：2026-09-28
出版时间：2026-07-25

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收稿日期：2025-11-11

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作者信息

首都医科大学宣武医院，北京 100053

通讯作者:

贾建平，E-mail: jjp@ccmu.edu.cn

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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