食品工业科技

基于肠道菌群和代谢组学研究牡蛎多糖改善小鼠2型糖尿病的作用机制

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韩云琰 ¹^,² , 江华 ¹^,² , 刘献萍 ³ , 吴松岩 ⁴ , 范焱杰 ¹^,² , 简雨娴 ¹^,² , 郭冬洁 ¹^,² , 李林格 ⁵^,^* , 佟长青 ⁶ , 翟兴月 ¹^,^*

食品工业科技 | 营养与保健 2026,47(3): 420-431

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食品工业科技 |营养与保健 2026 , 47 (3) : 420 -431

基于肠道菌群和代谢组学研究牡蛎多糖改善小鼠2型糖尿病的作用机制

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韩云琰¹^,², 江华¹^,², 刘献萍³, 吴松岩⁴, 范焱杰¹^,², 简雨娴¹^,², 郭冬洁¹^,², 李林格⁵^,^*, 佟长青⁶, 翟兴月¹^,^*

作者信息

¹大连医科大学附属第二医院临床营养科，辽宁大连 116023

²大连医科大学公共卫生学院，辽宁大连 116044

³大连市卫生健康事业发展中心，辽宁大连 116011

⁴大连医科大学资产与实验室安全管理处，辽宁大连 116044

⁵大连沅义科技有限公司，辽宁大连 116039

⁶大连海洋大学食品科学与工程学院，辽宁大连 116023

通讯作者:

李林格（1993−），女，博士，研究方向：生物活性物质，E-mail：lilinge@outlook.com。

翟兴月（1982−），女，博士，主任医师，研究方向：临床营养，E-mail：xingyuetc@163.com。

作者简介:

韩云琰（1998−），女，硕士研究生，研究方向：临床营养，E-mail：hnlyhyyjy@163.com

Mechanism of Oyster Polysaccharides in Improving Type 2 Diabetes in Mice Based on Gut Microbiota and Metabolomics

Yunyan HAN¹^,², Hua JIANG¹^,², Xianping LIU³, Songyan WU⁴, Yanjie FAN¹^,², Yuxian JIAN¹^,², Dongjie GUO¹^,², Linge LI⁵^,^*, Changqing TONG⁶, Xingyue ZHAI¹^,^*

Affiliations

¹Clinical Nutrition Department, The Second Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116023, China

²School of Public Health, Dalian Medical University, Dalian 116044, China

³Dalian Health Development Center, Dalian 116011, China

⁴Asset and Laboratory Safety Management Department, Dalian Medical University, Dalian 116044, China

⁵Dalian Yuanyi Technology Co., Ltd., Dalian 116039, China

⁶College of Food Science and Engineering, Dalian Ocean University, Dalian 116023, China

出版时间: 2026-02-01 doi: 10.13386/j.issn1002-0306.2025020154

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摘要

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为研究牡蛎多糖（Oyster polysaccharide，OPS）改善2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）的作用机制，本文采用高脂饮食联合腹腔注射链脲佐菌素（Streptozocin，STZ）诱导T2DM小鼠模型，将实验小鼠分为正常对照组（NC）、模型组（MC）、OPS低剂量组（OPS-L）、OPS中剂量组（OPS-M）、OPS高剂量组（OPS-H）和阳性药物组（MET）。测定小鼠血糖血脂指标，观察小鼠肝、肾组织形态，16S rDNA测定肠道微生物群落，非靶向代谢组学对粪便代谢物进行生物信息学分析。与MC组比较，OPS-L、OPS-M组小鼠空腹血糖（Fasting blood glucose，FBG）、血清空腹胰岛素（Fasting serum lisulin，FINS）、胰岛素抵抗指数（Homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）显著降低（P<0.01，P<0.001），同时体重显著增加（P<0.05）；血清甘油三酯（Triglycerides，TG）、总胆固醇（Total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）含量不同程度降低，肝肾组织损伤减轻，其中，OPS-M组降糖效果显著。OPS可调节T2DM小鼠肠道菌群结构，改变α和β多样性指数，向NC组恢复。血清代谢组学结果表明，OPS干预后，代谢通路变化主要涉及组氨酸代谢、α-亚麻酸代谢、酮体合成与分解等。肠道菌群与代谢物相关性分析表明，g_Muribaculaceae、g_Rikenellaceae_RC9_gut_group与胆汁酸差异代谢物密切相关。本研究表明OPS对小鼠T2DM具有改善作用，其机制可能与调节肠道菌群、改变粪便代谢物及血清胆汁酸谱有关。

关键词

牡蛎多糖 / 2型糖尿病 / 肠道菌群 / 代谢组学 / 胆汁酸

Abstract

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This study investigated the therapeutic mechanism of oyster polysaccharide (OPS) on type 2 diabetes mellitus (T2DM). A T2DM mouse model was established through high-fat diet combined with intraperitoneal injection of streptozotocin (STZ). The experimental mice were divided into six groups: normal control (NC), model control (MC), low-dose OPS (OPS-L), medium-dose OPS (OPS-M), high-dose OPS (OPS-H), and positive control (metformin, MET). Comprehensive evaluations were conducted, including blood glucose and lipid profiles, hepatic and renal histopathology, 16S rDNA-based gut microbiota analysis, and untargeted fecal metabolomics. Compared to the MC group, the OPS-L and OPS-M groups exhibited significant reductions in fasting blood glucose (FBG), fasting serum insulin (FINS), and homeostatic model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) (P<0.01, P<0.001), along with increased body weight (P<0.05). Serum levels of triglycerides (TG), total cholesterol (TC), and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) were reduced to varying degrees, with alleviated hepatic and renal tissue damage. Notably, the OPS-M group demonstrated the most pronounced hypoglycemic effects. OPS treatment modulated gut microbiota composition in T2DM mice, restoring α- and β-diversity indices toward NC group levels. Serum metabolomics revealed alleviated metabolic pathways involving histidine metabolism, alpha-linolenic acid metabolism, and ketone body synthesis/degradation. Correlation analysis identified significant associations between differential bile acid metabolites and specific bacterial taxa, particularly g_Muribaculaceae and g_Rikenellaceae_RC9_gut_group. This study indicates OPS ameliorates T2DM in mice through mechanisms potentially linked to gut microbiota modulation, fecal metabolite regulation, and alterations in serum bile acid profiles.

Key words

oyster polysaccharide / type 2 diabetes mellitus / intestinal microbiota / metabolomics / bile acid

引用本文

韩云琰, 江华, 刘献萍, 吴松岩, 范焱杰, 简雨娴, 郭冬洁, 李林格, 佟长青, 翟兴月. 基于肠道菌群和代谢组学研究牡蛎多糖改善小鼠2型糖尿病的作用机制. 食品工业科技, 2026 , 47 (3) : 420 -431 . DOI: 10.13386/j.issn1002-0306.2025020154

Yunyan HAN, Hua JIANG, Xianping LIU, Songyan WU, Yanjie FAN, Yuxian JIAN, Dongjie GUO, Linge LI, Changqing TONG, Xingyue ZHAI. Mechanism of Oyster Polysaccharides in Improving Type 2 Diabetes in Mice Based on Gut Microbiota and Metabolomics[J]. Science and Technology of Food Industry, 2026 , 47 (3) : 420 -431 . DOI: 10.13386/j.issn1002-0306.2025020154

正文

收起

2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是常见的代谢性疾病，其主要特征是胰岛素敏感性下降或胰岛素分泌不足，进而导致高血糖、高血脂等糖脂代谢紊乱症状。近年来，T2DM在全球呈明显上升趋势，我国的患病人数已超过1亿，成为影响公众健康的重大公共卫生问题^[1]。目前临床上治疗糖尿病主要是通过药物治疗、饮食干预和运动干预等综合措施改善血糖水平，从而预防糖尿病并发症的发生和发展^[2]。

牡蛎多糖（Oyster polysaccharide，OPS）是从牡蛎中提取的活性物质，研究证实其具有降血糖潜力^[3−4]。例如，Getachew等^[5]发现分子量1.08×10⁵ Da的OPS可降低血糖；Zhao等^[6]通过代谢组学分析证明分子量6.5×10⁶ Da的OPS能改善糖尿病小鼠症状。然而，现有研究多聚焦OPS的直接降糖效果，对其作用机制尤其是与肠道菌群的关联研究不足，限制了OPS在T2DM防治中的应用深度。

肠道菌群与T2DM的发生和发展密切相关，可能通过影响营养吸收、能量利用、胆汁酸代谢和慢性炎症等参与T2DM的病理过程^[7−8]。T2DM小鼠的代谢物与健康小鼠存在显著差异，磷脂、甘油三酯、氨基酸等代谢物与胰岛素代谢相关，并可预测糖尿病的发生^[9−10]。此外，胆汁酸（Bile acid，BA）与肠道菌群相互作用可调节糖脂代谢^[11]，影响法尼醇X受体（Farnesoid X receptor，FXR）和胆汁酸G蛋白偶联受体5（Takeda g-protein-coupled receptor 5，TGR5）信号通路，进而影响血糖变化。

基于以上，本研究以高脂饮食联合链脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）诱导的T2DM小鼠动物模型为研究对象，通过分析T2DM小鼠肠道菌群结构多样性特征和代谢组学差异研究OPS改善T2DM的机制，为T2DM的天然多糖干预提供新的视角，为治疗T2DM提供新的思路和途径。

1　材料与方法

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1.1　材料与仪器

SPF级ICR雄性小鼠，4~5周龄，体重20±2 g　购自辽宁长生生物技术股份有限公司，饲养于大连医科大学SPF级动物实验中心，动物许可证号：SCXK（辽）20200001，此研究已获得大连医科大学实验动物伦理会批准，批准号为：AEE23096；牡蛎多糖（6.5×10⁶ kDa）　威海市宇王集团海洋生物科技工程有限公司，主要由葡萄糖组成，总糖含量为97.8%，从牡蛎中提取纯化获得；高脂饲料（60%脂肪比）、链脲佐菌素（STZ）　北京博爱港生物技术有限公司；盐酸二甲双胍片　石药集团欧意药业有限公司；小鼠胰岛素（Insulin，INS）酶联免疫吸附测定法（ELISA）试剂盒、胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide 1，GLP-1）酶联免疫吸附（ELISA）试剂盒　泉州市睿信生物科技有限公司；总胆固醇（Total cholesterol，TC）测试盒、甘油三酯（Triglyceride，TG）测试盒、高密度脂蛋白胆固醇（High-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）测试盒、低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）测试盒　南京建成生物科技有限公司。

GA-3型血糖测试仪　三诺生物传感股份有限公司；Cytation5MPV酶标仪　美国伯腾仪器有限公司；Legend Micro21R高速冷冻离心机　美国Thermo Scientific公司；GZX-9070MBE电热恒温槽　上海博讯公司；PCWJ-10超纯水机　成都品成科技有限公司。

1.2　实验方法

1.2.1　2型糖尿病模型的建立和动物分组

SPF级雄性ICR小鼠，普通饲料适应性喂养3 d后，随机分为正常对照组（NC）、造模组，正常对照组给予标准饲料喂养，造模组给予高脂饲料5周，第6周开始造模组小鼠连续5 d腹腔注射STZ 50 mg/kg，第一次注射前不禁水禁食12~14 h，后4 d自由饮食饮水。造模组STZ腹腔注射完成，等待一周剪尾测空腹血糖（Fasting blood glucose，FBG），FBG值大于11.1 mmol/L视为T2DM模型建立成功。将成模小鼠分为模型组（MC）、二甲双胍阳性对照组（MET，400 mg/kg）、OPS低剂量组（OPS-L，400 mg/kg）、OPS中剂量组（OPS-M，800 mg/kg）和OPS高剂量组（OPS-H，1200 mg/kg），每组6只小鼠。Zhao等^[6]的研究表明，中剂量（400 mg/kg）和高剂量（800 mg/kg）的牡蛎多糖对T2DM小鼠具有较好的改善效果。因此，在确保实验动物安全的前提下，本文选择了与Zhao等^[6]研究中、高剂量相同和稍高的剂量进行实验，以期达到更好的治疗效果。正常对照组与模型组以0.12 mL/只予以生理盐水，每组分别按对应剂量灌胃，每天1次，连续4周。

1.2.2　一般指标

实验期间，每周固定时间测量1次体重，观察并记录小鼠精神状态、活动情况、饮食、饮水及毛色等情况。

1.2.3　血糖、血脂相关指标检测

每周固定时间尾尖静脉取血测量并记录FBG。给药结束后，各组小鼠禁食12 h，取粪便，摘眼球取血，室温静置30 min，4 ℃、1500 r/min离心20 min，吸取上清液，−80 ℃冰箱保存备用。按照试剂盒说明书测定血清TG、TC、HDL-C、LDL-C含量。ELISA法检测血清空腹胰岛素（Fasting serum lisulin，FINS）及GLP-1含量，按下式计算小鼠空腹血清中的胰岛素抵抗指数（Homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）。

$ \mathrm{H}\mathrm{O}\mathrm{M}\mathrm{A}{\text-}\mathrm{I}\mathrm{R}=\frac{\mathrm{F}\mathrm{B}\mathrm{G}\times \mathrm{F}\mathrm{I}\mathrm{N}\mathrm{S}}{22.5} $

1.2.4　肝脏、肾脏组织病理学切片的制备

分别取小鼠的肝脏、肾脏组织标本，经4%多聚甲醛溶液固定处理24 h，石蜡包埋切片后采用苏木精-伊红（Hematoxylin-eosin staining，HE）染色，用显微镜放大200倍观察组织病理学形态。

1.2.5　肠道菌群16S rDNA基因扩增子测序

利用Omega Mag-bind soil DNA kit提取样本基因组DNA，并通过1%琼脂糖凝胶电泳检测其纯度和浓度；使用带Barcode的特异引物进行PCR扩增，PCR产物经琼脂糖凝胶电泳纯化后，构建文库并用Qubit定量，文库在Illumina NovaSeq 6000测序仪上进行PE250读长测序；测序数据经过拼接、质控、ASV聚类、物种注释和多样性分析，以评估样本的微生物群落结构。

1.2.6　小鼠粪便非靶向代谢组学检测

实验结束后，收集各组小鼠粪便，置于2 mL干燥灭菌的离心管中，置于−80 ℃冰箱保存，备用。样本在4 ℃环境下缓慢解冻后，使用研磨仪与200 μL H₂O和陶瓷珠匀浆。加入800 μL甲醇/乙腈（1:1）进行代谢物提取，随后在4 ℃下14000×g离心20 min。上清液经真空离心干燥后，重新溶解于100 μL乙腈/水（1:1）中，并再次离心。取上清液进行UHPLC-Q-TOF MS分析，使用ACQUITY UPLC BEH Amide色谱柱进行HILIC分离，流速0.5 mL/min，进样量2 μL。质谱分析在AB Sciex TripleTOF 6600上进行，ESI源温度600 ℃，扫描范围m/z 60~1000 Da，积累时间0.20 s/光谱。通过XCMS软件进行数据处理和代谢物鉴定。

1.2.7　小鼠血清胆汁酸靶向代谢组学检测

样本4 ℃缓冻后，取100 μL样本加10 μL同位素内标与500 μL预冷甲醇，涡旋，−20 ℃静置1 h沉淀蛋白。将混合物在4 ℃、14000×g条件下离心20 min，收集上清液真空干燥，分析前用100 μL甲醇:水（1:1，v/v）复溶，涡旋后14000×g、4 ℃离心15 min，取上清进样。色谱-质谱分析采用Agilent 1290 Infinity UHPLC系统与SCIEX 6500+OTRAP质谱仪联用，色谱流动相A为0.1%甲酸水，B为纯甲醇，流速250 μL/min，进样量2 μL，质谱在电喷雾离子化（ESI）负离子模式下，条件设置如下：源温度为550 ℃，离子源气体1（Gas1）为55 psi，离子源气体2（Gas2）为55 psi，帘气（CUR）为40 psi，离子喷雾电压浮动值（ISVF）为−4500 V；采用多反应监测（MRM）模式检测。

1.3　数据处理

实验数据使用均数±标准差（means±s.d.）表示，计量资料符合正态分布时采用单因素方差分析，否则用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。所有数据采用GraphPad Prism 8.0软件绘图，并用SPSS Statistics 27.0对数据进行统计分析。用Spearman相关性分析NC组、MC组、OPS-M组肠道菌群与胆汁酸代谢谱之间的相关性。

2　结果与分析

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2.1　OPS对T2DM小鼠体重与糖代谢的影响

如图1A，饲喂小鼠过程中，NC组小鼠的体重稳步增加，MC组小鼠体重下降幅度极显著（P<0.001），符合T2DM小鼠体重减轻的典型病理特征^[12]。MC组小鼠精神不振、毛发粗糙且缺少光泽，出现消瘦、少动、多饮、多食、多尿等表现。OPS各剂量组小鼠与MC组相比精神状态、饮食活动较好，毛发光滑。OPS干预期各组小鼠空腹体重变化如图1A所示。治疗前除NC组小鼠外，其余各组小鼠体重均无显著性差异（P>0.05）。MET组小鼠于第3周体重开始回升并保持相对稳定，治疗4周后，MET组和OPS-L、OPS-M组体重显著高于MC组（P<0.05），OPS-H组体重高于MC组，但无显著性差异，说明MET和OPS低、中剂量可有效改善T2DM小鼠体重下降的趋势。

如图1B，经过4周灌胃治疗，各组小鼠FBG改善均非常显著（P<0.01），尤其是OPS-M组效果最佳。与NC相比，MC组小鼠表现出胰岛素抵抗，特征为更高的FINS和HOMA-IR水平。OPS干预后，OPS-L和OPS-M组小鼠FINS水平显著降低（P<0.001）（图1C），所有OPS组和MET组HOMA-IR水平均有显著改善（P<0.05，P<0.01，P<0.001）（图1D），表明OPS能缓解T2DM小鼠的高胰岛素状态。此外，与NC组相比，MC组小鼠GLP-1水平下降极显著（P<0.001），经给药干预后，各组GLP-1水平均有所升高，其中MET组效果显著（P<0.05），OPS组也有不同程度的改善（图1E）。GLP-1是肠道L细胞分泌的肠源性激素，它可以通过调节葡萄糖的摄取和胰岛素的合成，抑制胰岛β细胞的凋亡和延缓胃排空等多重效应改善T2DM症状^[13]。综上，结果表明OPS对T2DM小鼠的糖代谢紊乱和胰岛素抵抗状态具有显著的改善作用。

2.2　OPS对T2DM小鼠血脂的影响

如图2所示，MC组较NC组表现出显著的血脂代谢紊乱：TC和LDL-C显著升高（P<0.01，P<0.001），而HDL-C水平显著降低（P<0.01）。OPS干预后，低、中剂量组TC、HDL-C水平显著回调（P<0.05，P<0.01，P<0.001），各剂量组LDL-C均显著降低（P<0.01，P<0.001）；TG水平变化虽不显著但也有向NC组恢复的趋势，这与贻贝多糖^[14]及苦瓜多糖^[15]的降脂作用一致。脂代谢紊乱可加剧胰岛素抵抗，既是糖尿病发生的重要诱因，也是其并发症发展的关键风险因素^[16]，而OPS对血脂的调控可能为此类代谢疾病的干预提供新思路。

2.3　OPS对T2DM小鼠肝脏和肾脏组织的修复作用

肝脏组织HE染色结果见图3。NC组小鼠肝小叶规则，肝索呈放射状，排列整齐，肝细胞质丰富。MC组小鼠肝脏组织出现明显脂肪样变性，表现为微小颗粒样大小空泡填充在肝细胞质内，给予MET和OPS干预后肝细胞内空泡变少，且空泡变小，肝细胞体积变小，与Shi等^[17]急慢性肝损伤保护结果相似。肾脏组织HE染色结果见图4。与NC组相比，MC组小鼠肾小球肥大明显，毛细血管袢扩张充血严重，系膜细胞增殖，系膜基质扩张，肾小囊变窄，肾间质严重充血水肿。与MC组比较，MET和OPS干预的小鼠肾小球肥大较轻，毛细血管袢扩张充血，系膜细胞增殖，系膜基质扩张，肾小囊变窄较小，表明OPS可以改善长期高血糖导致的肝肾组织损伤。T2DM与肝脏和肾脏损伤之间存在密切的关系，其中肝脏在糖代谢中起着核心作用，而糖尿病肾病则是糖尿病最常见的微血管并发症之一。

综上，OPS-M组不仅在降低空腹血糖、调节胰岛素抵抗和改善血脂异常等关键指标上显示出良好效果，而且对肝肾组织的保护作用也较为明显，因此，选择牡蛎多糖中剂量组的小鼠样本进行后续肠道菌群和代谢组学检测。

2.4　OPS对T2DM小鼠肠道菌群恢复的影响

2.4.1　各组小鼠肠道菌群α多样性分析

α多样性是指在特定区域或者生态系统内物种的多样性，分析α多样性的指标包括Chao1、Shannon和Simpson指数。如图5所示，与NC组比较，MC组Shannon指数（体现菌群多样性）极显著升高（P<0.001），Chao1指数（体现菌群丰富度）降低、Simpson指数（体现菌群多样性）升高，经OPS干预后，各指数有回调趋势。表明T2DM小鼠的肠道菌群丰富度降低、多样性增加，OPS的干预可以改善T2DM小鼠肠道菌群的失调。

2.4.2　各组小鼠肠道菌群β多样性分析

使用基于Bray Curtis距离的主坐标分析（Principal co-ordinates analysis，PCoA）对小鼠肠道菌群β多样性进行分析。结果如图6所示，NC组和MC组样本呈现出明显的分离趋势，分别聚集在不同的区域。这表明T2DM小鼠的肠道菌群组成与NC组小鼠存在显著差异。这种差异可能是由于T2DM的病理生理变化导致肠道微环境的改变，从而影响了微生物群落的结构和功能。OPS-M组的样本在PCoA图上与MC组有一定的重叠，但部分样本也呈现出分离趋势。这表明牡蛎多糖干预对T2DM小鼠的肠道菌群组成有一定的调节作用。

2.4.3　各组小鼠肠道菌群物种组成及差异分析

2.4.3.1　基于门水平的肠道菌群物种结构分析

如图7所示，在门水平上，小鼠的肠道微生物主要由厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、放线菌门（Actinobacteria）和变形菌门（Proteobacteria）组成，其中Bacteroidetes和Firmicutes占比较大。与NC组比较，MC组Firmicutes相对丰度显著增加（P<0.01），Bacteroidetes相对丰度显著降低（P<0.05），Firmicutes/Bacteroidetes（F/B）显著升高（P<0.01）。与MC组相比，经OPS-M灌胃的小鼠Firmicutes相对丰度显著降低（P<0.05），Bacteroidetes相对丰度显著升高（P<0.01），F/B的值显著降低（P<0.001），表明OPS可以促进T2DM小鼠肠道微生物群的恢复。有研究表明，F/B的值与血糖水平呈正相关，且在肥胖或糖尿病小鼠肠道中门水平肠道菌群有同样的变化趋势^[18−19]。

2.4.3.2　基于属水平的肠道菌群物种结构分析

小鼠肠道菌群属水平的相对丰度如图8所示。从图中可以看出，各组小鼠肠道优势菌群主要为Muribaculaceae、拟杆菌属（Bacteroides）、f_Lachnospiraceae|g_uncultured、Ileibacterium等。与NC组相比，MC组小鼠上调了Muribaculaceae、Rikenellaceae_RC9_gut_group、Lachnospiraceae_NK4A136_group、Dubosiella（杜氏杆菌属）、f_Lachnospiraceae|g_uncultured、Alistipes（另枝菌属）相对丰度；下调了拟杆菌属、Ileibacterium、Alloprevotella、Bifidobacterium（双歧杆菌属）相对丰度。经OPS灌胃后，上调了拟杆菌属、双歧杆菌属相对丰度，下调了Lachnospiraceae_NK4A136_group、f_Lachnospiraceae|g_uncultured、另枝菌属相对丰度。其中拟杆菌属和双歧杆菌属是健康成人小肠常见的优势菌属^[20−21]，表明OPS在属水平上对T2DM小鼠肠道菌群结构有正向调节作用，即增加与糖脂代谢相关的益生菌丰度，抑制有害菌的生长。

2.4.4　LEFSe多级物种差异分析

为明确OPS干预对小鼠属水平上的肠道菌群造成的影响，采用LEfSe（LDA Effect Size）对不同组小鼠的肠道菌群进行差异性分析，默认LDA值大于2的物种为组间具有统计学差异的标志菌属。如图9A，NC、MC和OPS-M组关键菌属分别有3、11和9个，NC组中的菌群为Ileibacterium属、拟杆菌属（Bacteroides）和Parasutterella属；MC组中的关键菌群为普雷沃氏菌属（Alloprevotella）、苏黎世杆菌属（Turicibacter）、Gastranaerophilales、Oscillibacter、Candidatus_Arthromitus、Ruminococcus、Incertae_Sedis、Eubacterium__xylanophilum_group、Lachnospiraceae_UCG_001、UCG_007和Harryflintia；OPS-M组中的关键菌群为Muribaculaceae、Rikenellaceae_RC9_gut_group、Clostridium_sensu_stricto_1、Christensenellaceae_R_7_group、Eubacterium_brachy_group、Candidatus_Soleaferrea、Anaerofustis和一些非培养菌属（uncultured）。如图9B，MC组与NC相比，Bacteroidaceae、Muribaculaceae等呈现差异富集；OPS-M组部分逆转了这些菌群结构的偏移，提示其可能通过调节特定菌群的系统发育分支发挥干预作用。现有研究发现，在T2DM患者中，拟杆菌的丰度降低，导致肠道屏障功能受损，加剧炎症反应^[22]。此外，已有研究将慢性炎症与T2DM的发生联系起来^[23]。已有研究证实Muribaculaceae与结肠中的羟基脂肪酸的脂肪酸酯水平高度相关，从而增强血清中的花生四烯酸和亚油酸，并促进肠中GLP-1的释放和胰腺中的胰岛素分泌，从而减轻胰岛素抵抗并表现出降血糖作用^[24]。综上，OPS能够调节T2DM小鼠的肠道菌群结构，增加有益菌的丰度，降低有害菌的丰度。

2.5　OPS干预2型糖尿病小鼠的粪便代谢组学分析

2.5.1　粪便代谢物分析

采用LC-MS联用技术，在正、负离子模式下检测分析小鼠粪便代谢物。主成分分析（Principal component analysis，PCA）结果显示了NC组与MC组、MC组与OPS-M组总体分布趋势和组间样本的差异度（图10A、B），表明3组间存在系统性代谢差异。

2.5.2　差异代谢物的筛选和鉴别

基于OPLS-DA模型，以VIP>1.0和P<0.05为条件筛选差异代谢物，筛选NC组与MC组、MC组与OPS-M组之间具有差异的代谢产物，最终筛选出87种具有显著性差异的代谢物，其中正离子模式下有53个，负离子模式下有34个。经OPS治疗后，显著下调了胆汁酸中的甘氨胆酸（Glycocholic acid）、甘氨石胆酸（Lithocholylglycine）、3-脱氢胆酸（3-dehydrocholic acid）、脂肪酸中的硬脂酸（Stearidonic acid）、十二烷二酸（Dodecanedioic acid）和氨基酸中的高精氨酸（L-homoarginine）、乙酰赖氨酸（N.jpgilon.-acetyl-l-lysine）等，显著上调脂肪酸中的（2E,4E）-己二烯酸（（2E,4E）-hexa-2,4-dienoic acid）、二十碳烯酸（Eicosenoic acid）、芥酸（Erucic acid）、氨基酸中的精氨酰-丙氨酸（Arg-Ala）、亮氨酰-天冬氨酰-赖氨酸（Leu-Asp-Lys），提示OPS能使T2DM小鼠的粪便代谢物发生明显变化以改善T2DM糖脂代谢紊乱（附表1，详见本刊官网http://www.spgykj.com/文章的网络版）。其中，OPS上调的（2E,4E）-hexa-2,4-dienoic acid、Eicosenoic acid、Erucic acid均为不饱和脂肪酸，可以降低胆固醇和甘油三酯的含量，从而改善T2DM的脂代谢^[25]。

2.5.3　代谢通路分析

为了进一步探究代谢物间的相互关系，将鉴定得到的差异代谢物导入MetaboAnalyst 6.0数据库进行代谢通路富集，获得代谢通路气泡图（图11）。与NC组比较，MC组共筛选得到34条与T2DM显著相关的代谢通路，包括酪氨酸代谢、α-亚麻酸代谢、类固醇激素生物合成、淀粉和蔗糖代谢、嘧啶代谢等，这些代谢通路的变化引发了T2DM。OPS-M组与MC组对比筛选到的23条富集的通路主要包括D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢、乙醛酸和二羧酸代谢、酮体合成与分解、氮代谢、氨基酰tDNA的生物合成等。二者交集的16个差异代谢物富集通路为组氨酸代谢、α-亚麻酸代谢、酮体合成与分解、丁酸代谢等。

研究表明，α-亚麻酸（α-Linolenic acid，ALA）代谢通路可能介导OPS对T2DM的治疗作用。动物实验证实富含ALA的饮食可显著改善糖尿病模型小鼠的糖脂代谢异常^[26−27]。我国前瞻性队列研究提示ω-3多不饱和脂肪酸摄入量与T2DM风险呈负相关^[28]。本实验发现OPS干预显著逆转了T2DM小鼠粪便中二十碳烯酸和芥酸水平（附表1，详见本刊官网http://www.spgykj.com/文章的网络版），提示其可能通过调控ALA代谢途径发挥治疗效应。

3-羟基丁酸（3-Hydroxybutyrate，3HB），也称β-羟基丁酸，作为脂肪代谢关键产物，在糖尿病状态下因脂肪动员增强而异常升高，其血液浓度达9.1 mmol/L时可引发酮症酸中毒^[29−30]。研究显示3HB通过调控PPARγ磷酸化影响胰岛素敏感性相关基因表达^[31]。本研究中MC组粪便3HB水平显著升高，经OPS干预后有效回调（附表1，详见本刊官网http://www.spgykj.com/文章的网络版），提示其降糖机制可能与调控酮体代谢平衡相关。

2.6　OPS干预2型糖尿病小鼠的靶向胆汁酸代谢组学分析

采用靶向代谢组学的方法对NC组、MC组和OPS-M组小鼠血清中的胆汁酸进行研究，共检测到25种胆汁酸。将测定出来的25种胆汁酸按照NC组和MC组、MC组和OPS-M组进行OPLS-DA分析，结果显示，OPS干预显著改变了T2DM小鼠的胆汁酸代谢谱（图12A、B）。筛选VIP评分大于1的胆汁酸进行分析。如图12C所示，在NC组与MC组的OPLS-DA血清BA谱中，β-鼠胆酸（β-Muricholic acid，β-MCA）、胆酸（Cholic acid，CA）、脱氧胆酸（Deoxycholic acid，DCA）、牛磺鹅去氧胆酸（Taurochenodeoxycholic acid，TCA）、牛磺脱氧胆酸（Taurodeoxycholic acid，TDCA）、牛磺鼠胆酸（Tauromuricholic acid，TMCA）在VIP评分中排名较高，其中，DCA、TCA、TDCA、TMCA含量升高，β-MCA、CA含量降低。如图12D所示，对MC组与OPS-M组胆汁酸的OPLS-DA分析中，CA、DCA、TCA、牛磺猪去氧胆酸（Taurohyodeoxycholic acid，THDCA）的VIP评分较高，其中，CA含量升高，DCA、TCA、THDCA含量降低。将上述两两分析得到的胆汁酸取交集，得到3种OPS调节的与T2DM相关的胆汁酸：CA、DCA、TCA。TCA在MC组中显著升高（P<0.05），在OPS干预后，TCA含量显著降低（P<0.05），此外DCA也有同样的趋势，CA变化虽不显著，但仍有在T2DM小鼠血清中下降经OPS干预后上升的趋势。

BA在肝脏中由胆固醇合成，主要通过经典途径和替代途径生成CA和鹅去氧胆酸（CDCA），在小鼠中还产生鼠胆酸和熊去氧胆酸（UDCA）^[32−34]。BA通过FXR和TGR5参与糖脂代谢的调节^[35]。FXR促进FGF15/19的分泌，进而通过与肝成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）/β-Klotho蛋白结合，促进肝糖原合成和降低血糖，同时减轻T2DM小鼠的体重增加、葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗^[36]。TGR5则通过促进肠道L细胞分泌GLP-1来调节血糖^[37]。本研究结果发现，OPS能够促进T2DM小鼠CA的分泌，同时减少DCA和THDCA的含量。CA、CDCA是FXR有效的胆汁酸配体^[38]，而THDCA对FXR受体具有拮抗作用，说明OPS可能通过增加胆汁酸中FXR的激动剂CA和减少FXR的拮抗剂来促进FXR的表达，从而调节T2DM小鼠的糖代谢。

2.7　糖代谢指标、肠道菌群和胆汁酸谱综合分析

OPS干预改变了胆汁酸成分和肠道菌群的结构，为明确胆汁酸与肠道菌群间的相互作用及其对糖代谢的影响，对其进行Spearman相关性分析（图13）。肠道菌群通过一系列酶促反应，将初级BA转变为次级BA，TGR5主要由次级BA激活^[39]，是肠道菌群和BA相互作用的靶点。在解偶联阶段，肠道中乳杆菌、双歧杆菌属和梭菌属等肠道微生物具有BA水解酶（BSH）活性，能解离宿主的初级BA，促进BA外排，减弱肠道FXR的激活作用，使CYP7A1表达增加，从而减少胆固醇的堆积^[40−42]。而游离胆汁酸能够通过破坏细菌DNA的高级结构（如双螺旋稳定性），干扰其蛋白质生物合成过程，从而选择性抑制对BA敏感的微生物增殖^[43−44]。此外，口服BA能显著减少小肠内细菌的异常迁移，并抑制条件致病菌的过度繁殖^[45]。基于以上，肠道菌群和胆汁酸之间的相互作用是复杂而紧密的，它们共同塑造宿主的代谢平衡，并对机体健康产生影响。

在本研究中，Spearman相关性分析发现，部分胆汁酸与肠道菌群存在显著相关性（图13）。其中g_Muribaculaceae、g_Rikenellaceae_RC9_gut_group与CA、DCA呈极显著正相关（P<0.01）；DCA、TCA与FBG、FINS、HOMA-IR呈非常显著正相关（P<0.001），研究结果充分说明胆汁酸代谢和肠道菌群与T2DM的发生存在关联，并且OPS可能通过改善肠道菌群失调来调节胆汁酸从而对改善T2DM具有积极作用。

若缺少肠道菌群在胆汁酸代谢过程中的参与，宿主胆汁酸的信号传递可能会受到干扰，进而对多个宿主生理过程造成影响^[46−47]。OPS干预后多种胆汁酸含量下降，其中3-dehydrocholic acid与T2DM风险呈正相关^[48]。

3　结论

收起

通过研究牡蛎多糖对链脲佐菌素诱导的2型糖尿病小鼠的改善效果实验，发现OPS能够有效改善T2DM小鼠的体质量、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇等指标，减轻肝肾组织损伤。OPS通过调节肠道菌群结构，改变其α和β多样性指数，使其向正常对照组恢复，从而可能通过改善肠道菌群失调来调节胆汁酸代谢，对改善T2DM具有积极作用。粪便代谢组学分析显示，OPS干预后，代谢通路变化主要涉及组氨酸代谢、α-亚麻酸代谢、酮体合成与分解等，这些代谢途径的变化可能与OPS对T2DM的改善作用有关。特别是OPS能够显著上调不饱和脂肪酸（如（2E,4E）-己二烯酸、二十碳烯酸、芥酸）的水平，这些不饱和脂肪酸可以降低胆固醇和甘油三酯的含量，从而改善T2DM的脂代谢。

本研究系统阐明了OPS通过菌群-代谢轴改善糖脂代谢的作用模式，为天然多糖在糖尿病干预中的应用提供了理论依据。然而，后续研究仍需深入解析OPS的构效关系及活性成分鉴定，明确菌群特异性调控与胆汁酸/糖脂代谢的因果关联，进行长期给药安全性评价，并设计合理的临床转化研究，以推动OPS从基础研究向实际应用的转化。

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2026年第47卷第3期

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doi: 10.13386/j.issn1002-0306.2025020154

接收时间：2025-02-20
首发时间：2026-10-25
出版时间：2026-02-01

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收稿日期：2025-02-20

基金

作者信息

¹大连医科大学附属第二医院临床营养科，辽宁大连 116023

²大连医科大学公共卫生学院，辽宁大连 116044

³大连市卫生健康事业发展中心，辽宁大连 116011

⁴大连医科大学资产与实验室安全管理处，辽宁大连 116044

⁵大连沅义科技有限公司，辽宁大连 116039

⁶大连海洋大学食品科学与工程学院，辽宁大连 116023

通讯作者:

李林格（1993−），女，博士，研究方向：生物活性物质，E-mail：lilinge@outlook.com。

翟兴月（1982−），女，博士，主任医师，研究方向：临床营养，E-mail：xingyuetc@163.com。

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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