食品工业科技

序号	作用物质	剂量及方式	评价模型	作用效果	作用机制	参考文献
1	RES	0.5~200 mol/L孵育细胞	PC12细胞	Res可以调控RAGE/LRPl通路改善Aβ对PC12细胞的神经毒性	a. 调控LRP1水平； b. 减低或缓解晚期糖基化终产物受体（RAGE）水平； c. 降低Aβ在PCI2细胞内累积量	[73]
2	RES	10 μmol/L处理48 h	hNSCs细胞模型	Res能够激活AMPK依赖途径保护神经，可对抗Aβ诱导的炎症和氧化应激	a. 阻止了Aβ介导的NF-κB、mRNA和蛋白质水平的增加； b. 恢复了iNOS和COX-2的水平； c. 激活AMPK； d. 挽救抗体，缓解或抑制炎症； e. 抑制ROS生成，减轻氧化应激	[45]
3	RES	分别1、5、25、50、75和 100 μmol/L处理细胞24 h	SH-SY5Y细胞	Res通过激活PI3K/Akt胰岛素途径抑制GSK-3β改善Aβ对 SH-SY5Y细胞的神经毒性	a. 诱导JAK2/STAT3和PI3K/AKT/mTOR通路的活性； b. 抑制神经元凋亡	[59]
4	RES	以50 mg/kg BW的剂量（每 2 d）进行一次灌胃	4周龄的雄性C57BL/6小鼠；SH-SY5Y细胞	Res能够通过激活SIRT1减弱Aβ生成和自噬功能障碍	a. 抑制LC3和Beclin-1的表达来抵抗自噬； b. 促进Aβ和Tau磷酸化的降解； c. 通过抑制SH-SY5Y细胞中NF-κB的激活，下调BACE1的表达； d. 激活SIRT1，恢复受损自噬通量	[62]
5	RES负载硒/壳聚糖纳米花状粒子（Res@SeNPs @Res-CS-NP）	以60 mg/kg BW，经口灌胃	6周龄雄性ICR小鼠	Res@SeNPs@Res-CS-NP可以通过恢复肠道微生物群平衡来缓解认知障碍，这可以抑制AD小鼠的氧化应激、神经炎症和代谢紊乱；进一步降低了大脑中的Aβ和Tau聚集	a. 增加GLUT1和GLUT3蛋白表达； b. 通过JNK/AKT/GSK3β信号通路缓解胰岛素抵抗诱导的Tau磷酸化和Aβ聚集； c. 减少IL-6、IL-1β和TNF-α等炎症因子分泌	[65]
6	RES	腹腔注射 5 mg/kg	雄性ICR小鼠	Res可以激活小鼠SIRT1/PGC-1通路，改善突触相关认知障碍	a. 激活SIRT1/PGC-1通路； b. 改善小鼠认知功能； c. 增加突触素	[74]
7	RES	以10、50 nmol/L 孵育细胞24 h	小鼠BV-2小胶质细胞	Res通过抑制炎症反应，至少部分通过抑制TXNIP/TRX/NLRP3信号通路，保护小胶质细胞免受Aβ刺激的炎症	a. 逆转抗体对小胶质细胞存活率的影响； b. 抑制Aβ诱导的小胶质细胞产生促炎因子； c. 抑制小胶质细胞中Aβ诱导的caspase-1切割和NF-kB激活； d. 调节通过TXNIP/TTRX/NLRP3信号通路	[44]
8	RES	腹腔注射（40 mg/kg BW），总共注射28 d	9月龄的雄性APP/PS1小鼠及同窝野生型（WT）雄性小鼠	Res改善AD小鼠的认知功能障碍，促使海马小胶质细胞M2型极化进而减轻炎性损伤	a. 上调SIRT1的表达水平，进而使小胶质细胞向M2型转化； b. 抑制抗炎因子IL-10、TGF-β； c. 促进神经营养因子NGF、BDNF、GDNF	[75]
9	RES	分别以0.5、1.25、5、22和 44 μmol/L浓度注射到小鼠海马中	成年雄性SD 大鼠	Res可以改善Aβ诱导的空间学习记忆障碍	a. 抑制Aβ1-42诱导的海马LTP损伤； b. 下调磷酸化CREB的蛋白水平； c. 增加SIRT1蛋白水平的表达	[70]
10	RES	经腹腔注射 100 mg/kg，预处理7 d	雄性C57BL/6 小鼠	Res预处理可以激活老年小鼠的SIRT1表达，降低术后内质网应激，改善认知功能	a. 激活Sirt1的表达，并在下游发挥其脱乙酰化途径； b. 抑制心脏和大脑的内质网应激； c. 下调CHOP和GRP78基因表达，降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活性	[76]

序号	作用物质	剂量及方式	评价模型	作用效果	作用机制	参考文献
1	RES	0.5~200 mol/L孵育细胞	PC12细胞	Res可以调控RAGE/LRPl通路改善Aβ对PC12细胞的神经毒性	a. 调控LRP1水平； b. 减低或缓解晚期糖基化终产物受体（RAGE）水平； c. 降低Aβ在PCI2细胞内累积量	[73]
2	RES	10 μmol/L处理48 h	hNSCs细胞模型	Res能够激活AMPK依赖途径保护神经，可对抗Aβ诱导的炎症和氧化应激	a. 阻止了Aβ介导的NF-κB、mRNA和蛋白质水平的增加； b. 恢复了iNOS和COX-2的水平； c. 激活AMPK； d. 挽救抗体，缓解或抑制炎症； e. 抑制ROS生成，减轻氧化应激	[45]
3	RES	分别1、5、25、50、75和 100 μmol/L处理细胞24 h	SH-SY5Y细胞	Res通过激活PI3K/Akt胰岛素途径抑制GSK-3β改善Aβ对 SH-SY5Y细胞的神经毒性	a. 诱导JAK2/STAT3和PI3K/AKT/mTOR通路的活性； b. 抑制神经元凋亡	[59]
4	RES	以50 mg/kg BW的剂量（每 2 d）进行一次灌胃	4周龄的雄性C57BL/6小鼠；SH-SY5Y细胞	Res能够通过激活SIRT1减弱Aβ生成和自噬功能障碍	a. 抑制LC3和Beclin-1的表达来抵抗自噬； b. 促进Aβ和Tau磷酸化的降解； c. 通过抑制SH-SY5Y细胞中NF-κB的激活，下调BACE1的表达； d. 激活SIRT1，恢复受损自噬通量	[62]
5	RES负载硒/壳聚糖纳米花状粒子（Res@SeNPs @Res-CS-NP）	以60 mg/kg BW，经口灌胃	6周龄雄性ICR小鼠	Res@SeNPs@Res-CS-NP可以通过恢复肠道微生物群平衡来缓解认知障碍，这可以抑制AD小鼠的氧化应激、神经炎症和代谢紊乱；进一步降低了大脑中的Aβ和Tau聚集	a. 增加GLUT1和GLUT3蛋白表达； b. 通过JNK/AKT/GSK3β信号通路缓解胰岛素抵抗诱导的Tau磷酸化和Aβ聚集； c. 减少IL-6、IL-1β和TNF-α等炎症因子分泌	[65]
6	RES	腹腔注射 5 mg/kg	雄性ICR小鼠	Res可以激活小鼠SIRT1/PGC-1通路，改善突触相关认知障碍	a. 激活SIRT1/PGC-1通路； b. 改善小鼠认知功能； c. 增加突触素	[74]
7	RES	以10、50 nmol/L 孵育细胞24 h	小鼠BV-2小胶质细胞	Res通过抑制炎症反应，至少部分通过抑制TXNIP/TRX/NLRP3信号通路，保护小胶质细胞免受Aβ刺激的炎症	a. 逆转抗体对小胶质细胞存活率的影响； b. 抑制Aβ诱导的小胶质细胞产生促炎因子； c. 抑制小胶质细胞中Aβ诱导的caspase-1切割和NF-kB激活； d. 调节通过TXNIP/TTRX/NLRP3信号通路	[44]
8	RES	腹腔注射（40 mg/kg BW），总共注射28 d	9月龄的雄性APP/PS1小鼠及同窝野生型（WT）雄性小鼠	Res改善AD小鼠的认知功能障碍，促使海马小胶质细胞M2型极化进而减轻炎性损伤	a. 上调SIRT1的表达水平，进而使小胶质细胞向M2型转化； b. 抑制抗炎因子IL-10、TGF-β； c. 促进神经营养因子NGF、BDNF、GDNF	[75]
9	RES	分别以0.5、1.25、5、22和 44 μmol/L浓度注射到小鼠海马中	成年雄性SD 大鼠	Res可以改善Aβ诱导的空间学习记忆障碍	a. 抑制Aβ1-42诱导的海马LTP损伤； b. 下调磷酸化CREB的蛋白水平； c. 增加SIRT1蛋白水平的表达	[70]
10	RES	经腹腔注射 100 mg/kg，预处理7 d	雄性C57BL/6 小鼠	Res预处理可以激活老年小鼠的SIRT1表达，降低术后内质网应激，改善认知功能	a. 激活Sirt1的表达，并在下游发挥其脱乙酰化途径； b. 抑制心脏和大脑的内质网应激； c. 下调CHOP和GRP78基因表达，降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活性	[76]

白藜芦醇靶向调控Aβ蛋白改善认知功能障碍的研究进展

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潘馨苗 ¹ , 李倩 ¹ , 赵培均 ¹ , 李天歌 ¹ , 赵广山 ¹ , 黄现青 ¹ , 宋莲军 ¹ , 乔明武 ¹ , 张蓓 ¹ , Galaverna GIANNI ² , 李宁 ¹^,^*

食品工业科技 | 专题综述 2026,47(7): 481-489

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食品工业科技 |专题综述 2026 , 47 (7) : 481 -489

白藜芦醇靶向调控Aβ蛋白改善认知功能障碍的研究进展

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潘馨苗¹, 李倩¹, 赵培均¹, 李天歌¹, 赵广山¹, 黄现青¹, 宋莲军¹, 乔明武¹, 张蓓¹, Galaverna GIANNI², 李宁¹^,^*

作者信息

¹河南农业大学食品科学技术学院，河南郑州 450002

²意大利帕尔马大学食品与药品系，意大利帕尔马 43124

通讯作者:

李宁（1981−），女，博士，教授，研究方向：食品营养与健康，E-mail：lining8028@126.com。

作者简介:

潘馨苗（1995−），女，硕士研究生，研究方向：食品营养与健康，E-mail：panxinmiaoa@126.com

Research Advances on Resveratrol Targeted Modulation of Aβ Protein in Improving Cognitive Dysfunction

Xinmiao PAN¹, Qian LI¹, Peijun ZHAO¹, Tiange LI¹, Guangshan ZHAO¹, Xianqing HUANG¹, Lianjun SONG¹, Mingwu QIAO¹, Bei ZHANG¹, Galaverna GIANNI², Ning LI¹^,^*

Affiliations

¹College of Food Science and Technology, Henan Agricultural University, Zhengzhou 450002, China

²Food and Drug Department, University of Parma, Parma 43124, Italy

出版时间: 2026-04-01 doi: 10.13386/j.issn1002-0306.2025040116

文章导航

摘要

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阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种神经退行性疾病，其特征性病理改变为脑内β-淀粉样蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）异常沉积和Tau蛋白过度磷酸化，临床主要表现为神经元损伤和认知功能障碍。近年研究发现，白藜芦醇（resveratrol，Res）可通过多途径调控Aβ相关神经毒性通路，改善AD认知功能损害。本文系统综述Res改善AD认知功能障碍的相关研究，重点探讨其促进Aβ清除、抑制神经炎症反应及保护神经元功能等方面的作用路径和分子机制，为Res在食品科学和医药领域的应用开发提供理论支撑。

关键词

白藜芦醇 / β-淀粉样蛋白 / 阿尔茨海默病 / 认知功能 / 神经元损伤 / 作用机制

Abstract

收起

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by excessive beta-amyloid (Aβ) deposition and hyperphosphorylated Tau protein accumulation in the brain, leading to neuronal damage and cognitive impairment. Recent studies suggest that resveratrol (Res), a natural polyphenol, may mitigate AD-related cognitive dysfunction by targeting Aβ-induced neurotoxicity through multiple mechanisms. This article systematically reviews the relevant research on the improvement of cognitive dysfunction in AD by Res, with a focus on elucidating its mechanisms of action, including promoting Aβ clearance, inhibiting neuroinflammatory responses, and protecting neuronal function, as well as the associated signaling pathways and molecular mechanisms. These findings provide a theoretical foundation for the application and development of Res in food sciencce and medicine.

Key words

resveratrol / beta-amyloid protein / Alzheimer's disease / cognitive function / neuronal damage / mechanism of action

引用本文

潘馨苗, 李倩, 赵培均, 李天歌, 赵广山, 黄现青, 宋莲军, 乔明武, 张蓓, Galaverna GIANNI, 李宁. 白藜芦醇靶向调控Aβ蛋白改善认知功能障碍的研究进展. 食品工业科技, 2026 , 47 (7) : 481 -489 . DOI: 10.13386/j.issn1002-0306.2025040116

Xinmiao PAN, Qian LI, Peijun ZHAO, Tiange LI, Guangshan ZHAO, Xianqing HUANG, Lianjun SONG, Mingwu QIAO, Bei ZHANG, Galaverna GIANNI, Ning LI. Research Advances on Resveratrol Targeted Modulation of Aβ Protein in Improving Cognitive Dysfunction[J]. Science and Technology of Food Industry, 2026 , 47 (7) : 481 -489 . DOI: 10.13386/j.issn1002-0306.2025040116

正文

收起

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种最常见的神经退行性疾病，主要影响大脑功能。AD的发病涉及遗传、环境和生活方式等多因素的相互作用，严重影响该人群的日常活动。其主要特征是学习记忆功能受损、行为异常等，多发生于老年人群^[1−2]。目前研究表明，AD的发生具有进行性和不可逆性，发病机制主要为β-淀粉样肽（Beta-amyloid peptide，Aβ）的生成和清除不平衡导致斑块沉积、Tau蛋白异常聚集、胆碱能神经元选择性变性、神经炎症的诱发^[2−4]。尽管对AD的研究不断深入，但目前尚未找到有效的防治方法，其发病机制也尚未完全阐明，因此进一步研究AD的发病机制及寻找有效的防治策略十分必要。

在AD的相关研究领域，近年来取得了诸多进展。淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein，APP）作为一种跨膜糖蛋白，广泛存在于多种组织中，尤其在神经元突触中高度表达。正常情况下，APP在脑内执行特定的生理功能，当受到特定蛋白水解酶的切割作用时，会代谢产生Aβ。当Aβ表现出异常增多或清除机制受损时，会在神经元间形成不溶性沉积物，即老年斑，这是AD的标志性特征之一^[5]，也被认为是导致认知功能障碍的重要特征^[1]。白藜芦醇（Resveratrol，Res）作为一种源于自然的非黄酮类多酚化合物，其独特的生物活性备受科研界的关注。Res具有抗氧化、抗炎及代谢调节等生物特性，在AD等神经退行性疾病的防治领域展现出巨大潜力^[6–7]。研究表明^[8–9]，Res主要通过多调节沉默信息调节因子1（SIRT1）、抑制Tau蛋白过度磷酸化，保护血脑屏障等多种机制发挥作用，尤其在Aβ毒性诱导的认知功能障碍领域，通过调控Aβ代谢及神经炎症等多靶点机制，有显著改善认知功能的潜力。然而，目前对于Res与Aβ之间的相互作用机制仍不明确，且缺乏对Res在预防和治疗认知功能障碍中实际效果和安全性的系统评估。基于此，本文创新性地深入探讨Res与Aβ之间的相互作用机制，评估Res在预防和治疗认知功能障碍中的效果和安全性，为AD的防治提供科学依据，同时也可能为其他神经退行性疾病的防治提供新的思路。

本文将围绕Res与Aβ展开研究，通过深入了解代谢途径及作用靶点，确定AD的潜在治疗靶点，增强Aβ清除率，明确Aβ的产生、聚集以及沉淀对认知功能产生的影响。进一步探讨Res与Aβ之间的相互作用机制，评估Res在预防和治疗认知功能障碍中的实际效果和安全性，以此展开全文论述。

1　Aβ在AD中的作用

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1.1　Aβ的生成

APP在内质网中合成，并通过高尔基体和跨高尔基体网络在囊泡中运输到细胞膜，APP在细胞膜上依次被两种膜结合内切蛋白酶（β-和γ-分泌酶）裂解^[10–11]。β-分泌酶首先裂解APP，释放出大量的分泌衍生物β-APP片段（sAPPβ）和C末端β片段（CTFβ，C99），C99进一步被γ-分泌酶分裂，产生大量的Aβ^[12]（如图1所示）。γ-分泌酶的切割有些不精确，导致所得肽群的C末端异质性^[13–14]，因此存在许多不同的Aβ种类^[15]。通过研究抑制或缓解Aβ的聚集和沉积，有望减轻AD的病理变化并延缓进展。

1.2　Aβ诱导神经炎症的发生

神经炎症和Aβ沉积在神经退行性病变过程中起着协同作用，均为AD重要的病理标志^[16–17]，都可能导致认知功能的下降（如图2所示）。小胶质细胞和星形胶质细胞的数量和或活化上调与Aβ的沉积及清除相关，人脑细胞中神经胶质细胞约占50%，在AD患者脑部，小胶质细胞与星形胶质细胞出现活化反应，研究表明，在Res的干预下，两种胶质细胞可通过功能调控及交互作用，增强对Aβ的清除^[18–19]。当Aβ沉积在大脑中时，小胶质细胞会迅速响应，并分泌一系列促炎因子，如白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）等，这些介质在炎症反应中起到重要作用，但也可能对周围的神经细胞产生损伤^[20–21]。Lopez-rodriguez等^[21]研究发现在Aβ斑块周围小胶质细胞被激活，并伴随着IL-1β急性升高、IL-6过度表达。此外，坏死细胞不仅会分泌促炎细胞因子，还会促使细胞内内容物的泄漏。这些释放到周围环境中的细胞成分作为炎症信号“使者”，在体内循环流转，进而激活邻近细胞的免疫反应机制，以进行宿主防御行动^[22]。

D’Errico等^[23]通过体内双光子成像技术，研究观察了小胶质细胞在Aβ传播过程中的动态行为。发现小胶质细胞能够向Aβ斑块迁移，并在迁移过程中携带Aβ，从而促进Aβ在脑内的沉积。Gong等^[24]观察到在AD中，由于Aβ的持续积累，小胶质细胞超载，吞噬能力大大降低，并分泌活性氧（ROS）、活性氮物种（RNS）等促炎细胞因子，导致神经炎症发生。Madsen等^[25]探究评估了小胶质细胞与Aβ及整体认知之间的关联，发现在反应的后期阶段，随着Aβ的积累小胶质细胞转为促炎型，加剧神经炎症和神经元损伤。在Aβ聚集部位，活化的小胶质细胞、星形胶质细胞及其分泌的促炎因子大量存在，进而介导淀粉样蛋白与小胶质细胞间的相互作用、引发神经炎症的级联反应以及形成与Aβ沉积形成的恶性循环，Aβ负荷和小胶质细胞反应均独立损害基线时的整体认知能力^[25–26]。

Aβ在AD中诱导神经炎症的发生是一个复杂的过程。通过调节小胶质细胞和星形胶质细胞的功能，减少其释放的炎症因子和趋化因子；调控通路或相关因子来抑制神经炎症反应，减轻神经元的损伤和死亡；降低脑内Aβ的水平，从而减少其对神经元的损伤和炎症反应。通过深入研究Res对这些蛋白及相关因子的作用机制，有望为缓解或抑制AD的发展提供新的思路和方法。

1.3　Aβ诱导氧化应激的发生

氧化应激是体内氧化能力和抗氧化防御能力处于一种失衡的状态，这源于自由基的生成，破坏了原本氧化剂与抗氧化剂之间的平衡状态。这种失衡进而造成细胞结构和功能的损伤，特别是在细胞质和线粒体内发生的损伤，导致蛋白质受损并造成Aβ的积累^[27–28]。

在AD中，Aβ的异常沉积和聚集普遍被认为是引发氧化应激的关键诱因。Calvo-rodriguez等^[29]观察到AD小鼠模型中Aβ斑块沉积处产生过量的ROS，过量的ROS会攻击细胞，造成线粒体损伤，引发氧化应激。Azargoonjahromi等^[30]发现线粒体功能障碍与Aβ沉积和聚集密切相关。Aβ可以导致线粒体膜电位丧失、氧化磷酸化解偶联和ATP产生减少，进而增加线粒体ROS的产生，引发氧化应激。Yoshida等^[31]通过分离线粒体并检测Aβ诱导的氧化应激相关蛋白的表达，发现AD小鼠海马体线粒体中抗氧化酶超氧化物歧化酶2（SOD-2）的表达下降，氧化应激水平升高。

Aβ与氧化应激在AD中相互关联、相互促进。Aβ的沉积诱导氧化应激的发生，而氧化应激加剧Aβ的生成、聚集和毒性作用，进一步导致神经元损伤。

1.4　Aβ引发的认知功能障碍

Aβ在大脑中的沉积通过多种机制引发认知功能障碍，包括神经元死亡与突触丢失、神经炎症反应、氧化应激、神经递质失衡以及脑网络功能异常等。这些机制共同作用，导致AD患者出现严重的认知功能障碍^[32]。此外，随着年龄的增长，小鼠的记忆能力逐渐下降，同时Aβ水平呈现上升趋势。Thakral等^[33]发现Aβ寡聚体对突触具有直接的毒性作用，能够干扰突触传递和可塑性，导致突触丢失。突触丢失是AD认知功能障碍的重要病理基础。Pang等^[34]证明，与野生型大鼠相比，实验大鼠Aβ斑块沉积区域的突触面积和周长均显著减小，并且在实验大鼠的海马体出现了大量的神经元损失，这些神经损伤进一步导致认知功能障碍。Lü等^[35]研究发现，在实验小鼠脑室内注射微量的Aβ_1-42会导致下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴失调，并进一步下调磷酸化的环腺苷酸反应元件结合蛋白（Phosphorylation of cyclic AMP response element binding，pCREB）和脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表达水平，这种下降会负面影响小鼠的学习与记忆能力，最终引发认知功能障碍。Chávez-gutiérrez等^[36]研究发现长期的Aβ毒性作用最终导致神经元死亡，在海马体和大脑皮层等与认知功能密切相关的区域尤为突出。

Aβ的积累被认为是阿尔茨海默病发病的早期标志。Aβ的聚集诱导Tau蛋白磷酸化，影响神经递质的合成、释放和回收，干扰了正常的神经传导和突触功能，加剧了神经元的损伤和死亡，诱导认知功能障碍。部分实验结果并未显示清除Aβ斑块能显著改善认知功能^[37]，或许需要尽早干预，联合多靶点防治策略。

2　Res对Aβ的调节作用

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2.1　Res对Aβ生成的调节作用

Aβ的产生以及Aβ前体蛋白APP与线粒体密切相关，可以通过抑制β和γ分泌酶来减少Aβ的产生，以防止Aβ聚集并促进Aβ清除^[38]。Hao等^[39]通过免疫染色分析发现Res能通过对β-分泌酶的调控及抑制β-分泌酶的活性来减少Aβ的生成。Sánchez-melgar等^[40]研究发现Res在SAMP8小鼠模型中通过调节Aβ相关基因APP和β-位淀粉样前体蛋白裂解酶1（β-Site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1）的表达，从而影响Aβ的生成。Jia等^[41]的研究同样表明Res能够通过抑制BACE1活性、诱导自噬、调节APP代谢途径以及多途径协同作用等方式来调节Aβ的生成。这些研究共同表明Res在AD中展现出多靶点的保护，通过干预Aβ代谢通路，影响Aβ的生成。研究Aβ在AD中的作用以及Res对Aβ的调节机制，能够更加全面深入地了解AD等神经退行性疾病发病机制。

2.2　Res对Aβ聚集和沉积的抑制作用

Res可以有效地抑制或减少Aβ生成及聚集沉淀（如图3所示），通过直接结合Aβ单体和纤维状物质和降低APP的表达，将部分可溶性Aβ转化为无毒形式，降低Aβ产生和改变其结构，从而延缓AD的发展^[42–43]。 Feng等^[44]研究发现，实验小鼠在不同的月龄大脑海马及皮质区在不同阶段均出现不同数量的老年斑，并且老年斑的数量及分布随着小鼠月龄的增加而增加，Res干预后可通过调节SIRT1，作用其下游过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha，PGC-1α），从而减少大脑内Aβ的沉积，缓解神经毒性。Azargoonjahromi等^[45]观察到Res能够提供神经保护，增强线粒体功能，促进突触可塑性，而防止Aβ经由血液通过血脑屏障（Blood brain barrier，BBB）进入脑内并发生沉积，从而显著抑制Aβ的聚集与沉积。

Res直接或介导通路调节抑制Aβ聚集与沉积，并改善AD的相关认知功能障碍。Res破坏已形成的Aβ纤维，激活SIRT1、AMPK等自噬通路，增强小胶质细胞的吞噬功能，降低其神经毒性，改善认知及学习记忆能力。

2.3　Res对Aβ清除的作用

Res通过直接影响Aβ清除机制或间接对Aβ产生积极的清除作用，有研究表明^[46]，Res可能通过调节与Aβ代谢相关的受体（如低密度脂蛋白受体相关蛋白1，LRP-1）和基因表达来影响Aβ的清除。例如，Res通过上调肝脏中LRP-1的表达，可增强肝脏对Aβ的清除能力。贾永明等^[42]通过不同浓度的Res处理PC12细胞，发现Res能够通过调控RAGE（晚期糖基化终末产物受体，Receptor for advanced glycation end-products）/LRP1通路，减少细胞内Aβ1-42的含量，这表明Res具有促进Aβ清除的作用。Li等^[47]发现Res通过与Aβ42单体的特异性结合，干扰其聚集过程，并破坏Aβ42原纤维的β-折叠结构，从而发挥对Aβ的清除作用。

此外，小胶质细胞能够凭借其表面丰富的受体，对Aβ进行识别并结合，随后将Aβ吞噬至细胞内，在借助溶酶体的作用完成对Aβ的降解，进而实现Aβ的清除^[48]；而星形胶质细胞通过特定的转运蛋白，对细胞外的Aβ进行摄取^[49]，然后利用细胞内的酶将其分解代谢。通过维持细胞外液的离子平衡、调节pH等，为Aβ的清除创造有利的环境。同时，它还可以分泌一些神经营养因子和细胞外基质成分，促进神经元和小胶质细胞的功能，间接影响Aβ的清除^[50–51]。同时，Res可以通过抑制这两种胶质细胞介导的炎症反应，调控相关通路增强小胶质细胞的吞噬功能，促进Aβ的清除，减少Aβ斑块的形成和沉积，从而能够保护神经系统的完整性，发挥神经保护作用^[52–53]，Liu等^[54]研究表明Res通过调节小胶质细胞的极化和功能，促进小胶质细胞向M2型极化，增强其吞噬能力，降低促炎因子分泌水平，从而有效地提升小胶质细胞的吞噬能力，促进对Aβ的清除。Gao等^[55]发现RES能通过调节小胶质细胞的极化状态，增强其吞噬Aβ的能力，以达到对Aβ的清除。

自噬是细胞内的一种自我清理机制，这种机制可以识别并降解包括淀粉样蛋白在内的一些异常蛋白质聚集物，从而促进Aβ从细胞内的清除，有助于维持细胞内的环境稳定。还可能调节免疫系统相关细胞的功能，促使免疫细胞更好地吞噬和清除细胞外的淀粉样蛋白，减轻其在脑内等部位Aβ的沉积^[41,56]。Hu等^[57]研究发现Res能通过激活细胞自噬来调节细胞活动，增强对Aβ的清除作用。Deng等^[58]研究同样表明Res能增强细胞的自噬作用，增强自我清理机制，有效减少脑部等部位的Aβ沉积。

Res可通过调节与Aβ代谢相关的受体的活性来促进Aβ的清除，或通过调控相关基因表达，影响Aβ的产生和清除过程；Res能够作用于小胶质细胞和星形胶质细胞，增强它们对Aβ的吞噬和清除能力；Res也被证实能够诱导自噬，通过这一机制促进Aβ从细胞内的清除。综上所述，白藜芦醇通过多种途径对Aβ产生积极的清除作用，为AD的防治提供了新的策略。

3　Res对Aβ诱导的认知功能障碍的改善作用

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3.1　Res对Aβ诱导的神经炎症的缓解作用

在神经炎症中，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶/Akt（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase/Akt，PI3K/Akt）、抑制核因子-kappaB（NF-κB）、SIRT1和Aβ之间存在复杂的相互作用关系，Res可以通过介导这些相关通路及蛋白减轻或缓解神经炎症及毒性。Dhapola等^[59]发现Res直接的抗炎作用可抑制Aβ诱导的神经炎症；此外，Res通过激活AMPK的表达，增强自噬，缓解Aβ诱导的神经炎症。Arbo等^[60]研究发现Res的抗神经炎症作用与NF-κB有关，Res通过抑制NF-κB信号通路，抑制炎症介质产生，减少或缓解Aβ_1-42诱导的神经炎症。Ma等^[61]通过实验发现Aβ的积累会导致胆碱能系统功能受损诱导神经炎症，表现为乙酰胆碱酯酶（AchE）活性增加和胆碱乙酰转移酶（ChAT）活性降低，而Res能够通过调节胆碱能系统和调节SIRT1信号通路等多种机制发挥作用，缓解Aβ诱导的神经炎症。Santos等^[62]研究表明Res具备抑制由Aβ激活的小胶质细胞与星形胶质细胞所产生炎症介质的能力，能显著降低炎症介质的水平，从而减轻Aβ诱导的神经炎症。

综上所述，Res通过抑制炎症介质产生、调节SIRT1、NF-κB等信号通路以及调节自噬等多种机制，对Aβ诱导的神经炎症具有显著的缓解作用（图4）。这些发现为Res在AD等神经退行性疾病预防及缓解中的应用提供了理论依据。

3.2　Res对Aβ诱导的氧化应激的缓解作用

Aβ的积累会导致线粒体功能障碍，进而生成大量ROS，这些ROS会对细胞膜、蛋白质和DNA发起攻击，造成神经元损伤。Res通过其酚羟基结构，能够将这些自由基捕获并中和，发挥神经元保护作用，使其免受Aβ诱导的氧化应激损害^[63]。并且Res可以通过多种机制减轻氧化应激对细胞的损伤，包括减少自由基的形成和调节BDNF、上调抗氧化酶的表达以及促进抗氧化物质的合成等^[64]。Yang等^[65]发现Res及其衍生物可以通过恢复肠道微生物群平衡来缓解认知障碍、抑制AD小鼠的氧化应激、神经炎症和代谢紊乱，进一步降低了大脑中的Aβ和Tau聚集。Nicolás-méndez等^[66]的研究表明，Res与内源性抗氧化系统活性氧（ERO）产生的相互作用，可以通过PGC-1α、Sirt3/FoxO3a等通路改善抗氧化标志物的水平。Ashafaq等^[67]研究发现Res不仅通过其酚羟基结构，能够直接中和由Aβ沉积引发的过量ROS，从而减轻氧化应激对神经元的损伤；还可以中和Aβ积累导致的线粒体功能障碍释放的自由基，减轻氧化应激。Zhang等^[68]探讨了Res在AD中的作用和关系，发现Res处理显著降低了Aβ诱导的细胞内ROS和脂质过氧化的最终产物（MDA）水平，同时增加了超氧化物歧化酶（SOD）的活性，表明Res有效减轻了Aβ诱导的氧化应激。这些研究进一步表明Res能够改善Aβ诱导的氧化应激造成的损伤。

Res作为天然抗氧化剂，能够清除体内的自由基，激活细胞内的抗氧化酶，介导PGC-1α、Sirt3/FoxO3a、circRNAs/PDE4A等通路减少Aβ对细胞膜的破坏，减轻氧化应激。但其具体的作用机制和应用前景仍需进一步的研究和探讨。

3.3　Res对认知功能的保护作用

许多研究表明，Res在改善Aβ诱导的认知功能障碍方面展现出显著的效果，因此Res在改善认知功能领域的潜力备受关注。深入探究其作用机制发现，Res的认知功能保护作用可能源于多个方面：Res能够抑制Aβ的产生与聚集，同时改善Aβ诱导的神经炎症，促进神经可塑性，对相关蛋白的表达进行调节（如表1所示）。Rahman等^[69]通过动物实验发现Res能保护神经元免受Aβ诱导的毒性损伤，维持认知功能。这主要是由于Res的抗氧化性以及对神经递质和突触功能的潜在调节作用，减轻了Aβ诱导的认知功能障碍。Wang等^[70]研究发现Res可能通过上调SIRT1和p-CREB的表达，促进了神经元的存活和突触可塑性，从而改善了Aβ诱导的认知功能；实验中为小鼠注射Aβ_1-42显著降低了海马体中SIRT1的表达和对神经元的存活和突触可塑性至关重要的CREB的磷酸化水平，而Res预处理则显著逆转了这些变化。Cao等^[71]探讨了Res通过激活SIRT1来提升Aβ诱导的认知功能的机制，Res作为一种天然的SIRT1激活剂，能够显著提高SIRT1的活性。通过激活SIRT1，Res可以清除或抑制Aβ沉积、调节其生成，促进神经元的健康和存活，从而改善认知功能。Foudah等^[72]通过对AD大鼠模型大脑组织病理学，以研究海马体损伤和神经保护作用的研究分析，发现Res干预能显著提高了大鼠的识别指数，表明Res对Aβ诱导的认知功能障碍具有改善作用。

上述研究显示Res对认知功能展现出显著的保护作用，其深层机制复杂多样，包括激活SIRT1、调节相关信号通路以及激活神经营养因子等，这些作用可能归功于其强大的抗氧化、抗炎以及直接的神经保护特性。尽管Res面临生物利用度低及稳定性较差的挑战，但其多靶点作用特性仍为防治和缓解AD提供了独特的优势。

4　总结与展望

收起

Res作为一种具有丰富生物活性的天然多酚化合物，在AD的防治中展现出独特潜力。本文综述了Aβ作为AD中重要的病理标志，对神经损伤的损伤以及对认知功能的影响，以及Res通过调节Aβ的生成、沉积、聚集以及清除，对Aβ诱导的神经损伤、氧化应激造成的认知功能障碍的保护作用。Res临床应用仍面临生物利用度低、代谢快等瓶颈，未来研究需从深化机制、结合纳米递送系统提升血脑屏障穿透性、人工智能辅助多组学联用的研发等方面展开探究。a.深化分子作用机制。运用蛋白质组学、代谢组学等系统描绘，明确Res与Aβ直接结合或调节相关作用蛋白靶点的级联调控，构建多组学分子网络，揭示其维持神经细胞稳态的关键靶点。b.结合Res生物利用度低和代谢快的特点。未来可基于脂质体、聚合物纳米粒等开发纳米递送系统，提升其BBB的穿透性，并通过体外模型验证其协同穿透效率。c.构建Res-Aβ相互作用模型，预测其衍生物的活性。基于分子动力学模拟数据筛选出与Aβ结合亲和力更高的Res衍生物；通过强化学习优化试验设计，缩短研发周期。

Res在Aβ诱导的神经损伤与认知障碍干预中展现出巨大潜力，但其仍面临机制不清、递送困难及防治效果验证等问题。未来需进一步深入挖掘分子作用机制、开发递送系统、多维度联合推动Res从实验室研究向人群应用的跨越，最终为AD患者展现更安全、有效的防治效果。

参考文献

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2026年第47卷第7期

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doi: 10.13386/j.issn1002-0306.2025040116

接收时间：2025-04-09
首发时间：2026-10-24
出版时间：2026-04-01

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收稿日期：2025-04-09

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作者信息

¹河南农业大学食品科学技术学院，河南郑州 450002

²意大利帕尔马大学食品与药品系，意大利帕尔马 43124

通讯作者:

李宁（1981−），女，博士，教授，研究方向：食品营养与健康，E-mail：lining8028@126.com。

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科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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序号	作用物质	剂量及方式	评价模型	作用效果	作用机制	参考文献
1	RES	0.5~200 mol/L孵育细胞	PC12细胞	Res可以调控RAGE/LRPl通路改善Aβ对PC12细胞的神经毒性	a. 调控LRP1水平； b. 减低或缓解晚期糖基化终产物受体（RAGE）水平； c. 降低Aβ在PCI2细胞内累积量	[73]
2	RES	10 μmol/L处理48 h	hNSCs细胞模型	Res能够激活AMPK依赖途径保护神经，可对抗Aβ诱导的炎症和氧化应激	a. 阻止了Aβ介导的NF-κB、mRNA和蛋白质水平的增加； b. 恢复了iNOS和COX-2的水平； c. 激活AMPK； d. 挽救抗体，缓解或抑制炎症； e. 抑制ROS生成，减轻氧化应激	[45]
3	RES	分别1、5、25、50、75和 100 μmol/L处理细胞24 h	SH-SY5Y细胞	Res通过激活PI3K/Akt胰岛素途径抑制GSK-3β改善Aβ对 SH-SY5Y细胞的神经毒性	a. 诱导JAK2/STAT3和PI3K/AKT/mTOR通路的活性； b. 抑制神经元凋亡	[59]
4	RES	以50 mg/kg BW的剂量（每 2 d）进行一次灌胃	4周龄的雄性C57BL/6小鼠；SH-SY5Y细胞	Res能够通过激活SIRT1减弱Aβ生成和自噬功能障碍	a. 抑制LC3和Beclin-1的表达来抵抗自噬； b. 促进Aβ和Tau磷酸化的降解； c. 通过抑制SH-SY5Y细胞中NF-κB的激活，下调BACE1的表达； d. 激活SIRT1，恢复受损自噬通量	[62]
5	RES负载硒/壳聚糖纳米花状粒子（Res@SeNPs @Res-CS-NP）	以60 mg/kg BW，经口灌胃	6周龄雄性ICR小鼠	Res@SeNPs@Res-CS-NP可以通过恢复肠道微生物群平衡来缓解认知障碍，这可以抑制AD小鼠的氧化应激、神经炎症和代谢紊乱；进一步降低了大脑中的Aβ和Tau聚集	a. 增加GLUT1和GLUT3蛋白表达； b. 通过JNK/AKT/GSK3β信号通路缓解胰岛素抵抗诱导的Tau磷酸化和Aβ聚集； c. 减少IL-6、IL-1β和TNF-α等炎症因子分泌	[65]
6	RES	腹腔注射 5 mg/kg	雄性ICR小鼠	Res可以激活小鼠SIRT1/PGC-1通路，改善突触相关认知障碍	a. 激活SIRT1/PGC-1通路； b. 改善小鼠认知功能； c. 增加突触素	[74]
7	RES	以10、50 nmol/L 孵育细胞24 h	小鼠BV-2小胶质细胞	Res通过抑制炎症反应，至少部分通过抑制TXNIP/TRX/NLRP3信号通路，保护小胶质细胞免受Aβ刺激的炎症	a. 逆转抗体对小胶质细胞存活率的影响； b. 抑制Aβ诱导的小胶质细胞产生促炎因子； c. 抑制小胶质细胞中Aβ诱导的caspase-1切割和NF-kB激活； d. 调节通过TXNIP/TTRX/NLRP3信号通路	[44]
8	RES	腹腔注射（40 mg/kg BW），总共注射28 d	9月龄的雄性APP/PS1小鼠及同窝野生型（WT）雄性小鼠	Res改善AD小鼠的认知功能障碍，促使海马小胶质细胞M2型极化进而减轻炎性损伤	a. 上调SIRT1的表达水平，进而使小胶质细胞向M2型转化； b. 抑制抗炎因子IL-10、TGF-β； c. 促进神经营养因子NGF、BDNF、GDNF	[75]
9	RES	分别以0.5、1.25、5、22和 44 μmol/L浓度注射到小鼠海马中	成年雄性SD 大鼠	Res可以改善Aβ诱导的空间学习记忆障碍	a. 抑制Aβ1-42诱导的海马LTP损伤； b. 下调磷酸化CREB的蛋白水平； c. 增加SIRT1蛋白水平的表达	[70]
10	RES	经腹腔注射 100 mg/kg，预处理7 d	雄性C57BL/6 小鼠	Res预处理可以激活老年小鼠的SIRT1表达，降低术后内质网应激，改善认知功能	a. 激活Sirt1的表达，并在下游发挥其脱乙酰化途径； b. 抑制心脏和大脑的内质网应激； c. 下调CHOP和GRP78基因表达，降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活性	[76]

序号

作用物质

剂量及方式

评价模型

作用效果

作用机制

参考文献

RES

0.5~200 mol/L孵育细胞

PC12细胞

Res可以调控RAGE/LRPl通路改善Aβ对PC12细胞的神经毒性

a. 调控LRP1水平；
b. 减低或缓解晚期糖基化终产物受体
（RAGE）水平；
c. 降低Aβ在PCI2细胞内累积量

[73]

RES

10 μmol/L处理48 h

hNSCs细胞模型

Res能够激活AMPK依赖途径保护神经，可对抗Aβ诱导的炎症和氧化应激

a. 阻止了Aβ介导的NF-κB、mRNA和蛋白质水平的增加；
b. 恢复了iNOS和COX-2的水平；
c. 激活AMPK；
d. 挽救抗体，缓解或抑制炎症；
e. 抑制ROS生成，减轻氧化应激

[45]

RES

分别1、5、25、50、75和
100 μmol/L处理细胞24 h

SH-SY5Y细胞

Res通过激活PI3K/Akt胰岛素途径抑制GSK-3β改善Aβ对 SH-SY5Y细胞的神经毒性

a. 诱导JAK2/STAT3和PI3K/AKT/mTOR通路的
活性；
b. 抑制神经元凋亡

[59]

RES

以50 mg/kg BW的剂量（每
2 d）进行一次
灌胃

4周龄的雄性C57BL/6小鼠；SH-SY5Y细胞

Res能够通过激活SIRT1减弱Aβ生成和自噬功能障碍

a. 抑制LC3和Beclin-1的表达来抵抗自噬；
b. 促进Aβ和Tau磷酸化的降解；
c. 通过抑制SH-SY5Y细胞中NF-κB的激活，下调BACE1的表达；
d. 激活SIRT1，恢复受损自噬通量

[62]

RES负载硒/壳聚糖纳米花状粒子（Res@SeNPs @Res-CS-NP）

以60 mg/kg BW，经口灌胃

6周龄雄性ICR小鼠

Res@SeNPs@Res-CS-NP可以通过恢复肠道微生物群平衡来缓解认知障碍，这可以抑制AD小鼠的氧化应激、神经炎症和代谢紊乱；进一步降低了大脑中的Aβ和Tau聚集

a. 增加GLUT1和GLUT3蛋白表达；
b. 通过JNK/AKT/GSK3β信号通路缓解胰岛素抵抗诱导的Tau磷酸化和Aβ聚集；
c. 减少IL-6、IL-1β和TNF-α等炎症因子分泌

[65]

RES

腹腔注射
5 mg/kg

雄性ICR小鼠

Res可以激活小鼠SIRT1/PGC-1通路，改善突触相关认知障碍

a. 激活SIRT1/PGC-1通路；
b. 改善小鼠认知功能；
c. 增加突触素

[74]

RES

以10、50 nmol/L
孵育细胞24 h

小鼠BV-2小胶质细胞

Res通过抑制炎症反应，至少部分通过抑制TXNIP/TRX/NLRP3信号通路，保护小胶质细胞免受Aβ刺激的炎症

a. 逆转抗体对小胶质细胞存活率的影响；
b. 抑制Aβ诱导的小胶质细胞产生促炎因子；
c. 抑制小胶质细胞中Aβ诱导的caspase-1切割和NF-kB激活；
d. 调节通过TXNIP/TTRX/NLRP3信号通路

[44]

RES

腹腔注射
（40 mg/kg BW），总共注射28 d

9月龄的雄性APP/PS1小鼠及同窝野生型（WT）雄性小鼠

Res改善AD小鼠的认知功能障碍，促使海马小胶质细胞M2型极化进而减轻炎性损伤

a. 上调SIRT1的表达水平，进而使小胶质细胞向M2型转化；
b. 抑制抗炎因子IL-10、TGF-β；
c. 促进神经营养因子NGF、BDNF、GDNF

[75]

RES

分别以0.5、1.25、5、22和
44 μmol/L浓度注射到小鼠海
马中

成年雄性SD
大鼠

Res可以改善Aβ诱导的空间学习记忆障碍

a. 抑制Aβ1-42诱导的海马LTP损伤；
b. 下调磷酸化CREB的蛋白水平；
c. 增加SIRT1蛋白水平的表达

[70]

RES

经腹腔注射
100 mg/kg，预处理7 d

雄性C57BL/6
小鼠

Res预处理可以激活老年小鼠的SIRT1表达，降低术后内质网应激，改善认知功能

a. 激活Sirt1的表达，并在下游发挥其脱乙酰化
途径；
b. 抑制心脏和大脑的内质网应激；
c. 下调CHOP和GRP78基因表达，降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活性

[76]