食品工业科技

靶基因	靶蛋白名称	度值
GAPDH	3-磷酸甘油醛脱氢酶	59
TNF	肿瘤坏死因子	44
ESR1	雌激素受体1	41
CASP3	半胱氨酸蛋白酶-3	40
PPARG	过氧化物酶体增殖物激活受体γ	33
PTGS2	山羊前列腺素G/H合酶2	32
PARP1	多聚ADP核糖聚合酶	32
MDM2	鼠双微体2	29
XDH	黄嘌呤脱氢酶	21
ABCG2	ATP结合转运蛋白G超家族成员2	18
AGTR1	1型血管紧张素Ⅱ受体	16
MAOA	单胺氧化酶A	16
HPRT1	次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶1	16
DPP4	二肽基肽酶-4	15
LCK	Src家族酪氨酸激酶	15

靶基因

靶蛋白名称

度值

GAPDH

3-磷酸甘油醛脱氢酶

TNF

肿瘤坏死因子

ESR1

雌激素受体1

CASP3

半胱氨酸蛋白酶-3

PPARG

过氧化物酶体增殖物激活受体γ

PTGS2

山羊前列腺素G/H合酶2

PARP1

多聚ADP核糖聚合酶

MDM2

鼠双微体2

XDH

黄嘌呤脱氢酶

ABCG2

ATP结合转运蛋白G超家族成员2

AGTR1

1型血管紧张素Ⅱ受体

MAOA

单胺氧化酶A

HPRT1

次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶1

DPP4

二肽基肽酶-4

LCK

Src家族酪氨酸激酶

靶基因	靶蛋白名称	度值
GAPDH	3-磷酸甘油醛脱氢酶	59
TNF	肿瘤坏死因子	44
ESR1	雌激素受体1	41
CASP3	半胱氨酸蛋白酶-3	40
PPARG	过氧化物酶体增殖物激活受体γ	33
PTGS2	山羊前列腺素G/H合酶2	32
PARP1	多聚ADP核糖聚合酶	32
MDM2	鼠双微体2	29
XDH	黄嘌呤脱氢酶	21
ABCG2	ATP结合转运蛋白G超家族成员2	18
AGTR1	1型血管紧张素Ⅱ受体	16
MAOA	单胺氧化酶A	16
HPRT1	次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶1	16
DPP4	二肽基肽酶-4	15
LCK	Src家族酪氨酸激酶	15

靶基因

靶蛋白名称

度值

GAPDH

3-磷酸甘油醛脱氢酶

TNF

肿瘤坏死因子

ESR1

雌激素受体1

CASP3

半胱氨酸蛋白酶-3

PPARG

过氧化物酶体增殖物激活受体γ

PTGS2

山羊前列腺素G/H合酶2

PARP1

多聚ADP核糖聚合酶

MDM2

鼠双微体2

XDH

黄嘌呤脱氢酶

ABCG2

ATP结合转运蛋白G超家族成员2

AGTR1

1型血管紧张素Ⅱ受体

MAOA

单胺氧化酶A

HPRT1

次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶1

DPP4

二肽基肽酶-4

LCK

Src家族酪氨酸激酶

代码	通路名称	相关基因	富集数
hsa01100	Metabolic pathways	MGAM，AHCY，MAOA，GAA，ADK，AKR1B1，PYGL，COMT，TYMS，PTGS2，PIK3CG，CYP17A1，DHFR，PNP，ALDH2，CYP11B2，CA2，IMPDH2，CD38，HPRT1，GAPDH，XDH，ADA	23
hsa05200	Pathways in cancer	ALK，HDAC1，PTGS2，ESR1，IGF1R，CCNA2，MAPK8，CDK6，CDK4，CASP3，MDM2，ABL1，AGTR1，BIRC5，MAPK1，PPARG，JAK2，JAK1	18
hsa05417	Lipid and atherosclerosis	HSPA8，XBP1，MAPK8，VCAM1，CASP3，MMP3，MAPK1，PPARG，JAK2，SELE，TNF，ICAM1	12
hsa05167	Kaposi sarcoma-associated herpesvirus infection	MAPK8，CDK6，SYK，CDK4，CASP3，MAPK1，JAK2，PTGS2，PIK3CG，JAK1，ICAM1	11
hsa05169	Epstein-Barr virus infection	CCNA2，MAPK8，CDK6，SYK，HDAC1，CDK4，CASP3，MDM2，TNF，JAK1，ICAM1	11
hsa05203	Viral carcinogenesis	CCNA2，CDK6，SYK，HDAC1，CDK4，CASP3，MDM2，CDK1，MAPK1，JAK1，HDAC7	11
hsa04151	PI3K-Akt signaling pathway	CDK6，SYK，CDK4，MDM2，KDR，MAPK1，JAK2，PIK3CG，JAK1，IGF1R，MCL1	11
hsa04933	AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications	MAPK8，VCAM1，CDK4，CASP3，AGTR1，MAPK1，JAK2，SELE，TNF，ICAM1	10
hsa05165	Human papillomavirus infection	CCNA2，CDK6，HDAC1，CDK4，CASP3，MDM2，MAPK1，PTGS2，TNF，JAK1	10
hsa04668	TNF signaling pathway	MAPK8，VCAM1，CASP3，MMP3，MAPK1，PTGS2，SELE，TNF，ICAM1	9
hsa04110	Cell cycle	CCNA2，CDK7，CDK6，CCNH，HDAC1，CDK4，MDM2，CDK1，ABL1	9
hsa05145	Toxoplasmosis	HSPA8，MAPK8，CASP3，MAPK1，JAK2，TNF，PIK3CG，JAK1	8
hsa05161	Hepatitis B	CCNA2，MAPK8，CASP3，MAPK1，BIRC5，JAK2，TNF，JAK1	8
hsa05164	Influenza A	CDK6，CDK4，CASP3，MAPK1，JAK2，TNF，JAK1，ICAM1	8
hsa05152	Tuberculosis	MAPK8，SYK，CASP3，TLR9，MAPK1，JAK2，TNF，JAK1	8
hsa05166	Human T-cell leukemia virus 1 infection	CCNA2，MAPK8，CDK4，LCK，MAPK1，TNF，JAK1，ICAM1	8
hsa05163	Human cytomegalovirus infection	CDK6，CDK4，CASP3，MDM2，MAPK1，PTGS2，TNF，JAK1	8
hsa05206	MicroRNAs in cancer	CDK6，HDAC1，CASP3，MDM2，ABL1，MAPK1，PTGS2，MCL1	8
hsa01232	Nucleotide metabolism	PNP，IMPDH2，ADK，HPRT1，TYMS，XDH，ADA	7
hsa04064	NF-κB signaling pathway	VCAM1，SYK，PARP1，LCK，PTGS2，TNF，ICAM1	7

代码

通路名称

代码	通路名称	相关基因	富集数
hsa01100	Metabolic pathways	MGAM，AHCY，MAOA，GAA，ADK，AKR1B1，PYGL，COMT，TYMS，PTGS2，PIK3CG，CYP17A1，DHFR，PNP，ALDH2，CYP11B2，CA2，IMPDH2，CD38，HPRT1，GAPDH，XDH，ADA	23
hsa05200	Pathways in cancer	ALK，HDAC1，PTGS2，ESR1，IGF1R，CCNA2，MAPK8，CDK6，CDK4，CASP3，MDM2，ABL1，AGTR1，BIRC5，MAPK1，PPARG，JAK2，JAK1	18
hsa05417	Lipid and atherosclerosis	HSPA8，XBP1，MAPK8，VCAM1，CASP3，MMP3，MAPK1，PPARG，JAK2，SELE，TNF，ICAM1	12
hsa05167	Kaposi sarcoma-associated herpesvirus infection	MAPK8，CDK6，SYK，CDK4，CASP3，MAPK1，JAK2，PTGS2，PIK3CG，JAK1，ICAM1	11
hsa05169	Epstein-Barr virus infection	CCNA2，MAPK8，CDK6，SYK，HDAC1，CDK4，CASP3，MDM2，TNF，JAK1，ICAM1	11
hsa05203	Viral carcinogenesis	CCNA2，CDK6，SYK，HDAC1，CDK4，CASP3，MDM2，CDK1，MAPK1，JAK1，HDAC7	11
hsa04151	PI3K-Akt signaling pathway	CDK6，SYK，CDK4，MDM2，KDR，MAPK1，JAK2，PIK3CG，JAK1，IGF1R，MCL1	11
hsa04933	AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications	MAPK8，VCAM1，CDK4，CASP3，AGTR1，MAPK1，JAK2，SELE，TNF，ICAM1	10
hsa05165	Human papillomavirus infection	CCNA2，CDK6，HDAC1，CDK4，CASP3，MDM2，MAPK1，PTGS2，TNF，JAK1	10
hsa04668	TNF signaling pathway	MAPK8，VCAM1，CASP3，MMP3，MAPK1，PTGS2，SELE，TNF，ICAM1	9
hsa04110	Cell cycle	CCNA2，CDK7，CDK6，CCNH，HDAC1，CDK4，MDM2，CDK1，ABL1	9
hsa05145	Toxoplasmosis	HSPA8，MAPK8，CASP3，MAPK1，JAK2，TNF，PIK3CG，JAK1	8
hsa05161	Hepatitis B	CCNA2，MAPK8，CASP3，MAPK1，BIRC5，JAK2，TNF，JAK1	8
hsa05164	Influenza A	CDK6，CDK4，CASP3，MAPK1，JAK2，TNF，JAK1，ICAM1	8
hsa05152	Tuberculosis	MAPK8，SYK，CASP3，TLR9，MAPK1，JAK2，TNF，JAK1	8
hsa05166	Human T-cell leukemia virus 1 infection	CCNA2，MAPK8，CDK4，LCK，MAPK1，TNF，JAK1，ICAM1	8
hsa05163	Human cytomegalovirus infection	CDK6，CDK4，CASP3，MDM2，MAPK1，PTGS2，TNF，JAK1	8
hsa05206	MicroRNAs in cancer	CDK6，HDAC1，CASP3，MDM2，ABL1，MAPK1，PTGS2，MCL1	8
hsa01232	Nucleotide metabolism	PNP，IMPDH2，ADK，HPRT1，TYMS，XDH，ADA	7
hsa04064	NF-κB signaling pathway	VCAM1，SYK，PARP1，LCK，PTGS2，TNF，ICAM1	7

相关基因

富集数

hsa01100

Metabolic pathways

hsa05200

Pathways in cancer

ALK，HDAC1，PTGS2，ESR1，IGF1R，CCNA2，MAPK8，CDK6，CDK4，CASP3，MDM2，ABL1，AGTR1，BIRC5，MAPK1，PPARG，JAK2，JAK1

hsa05417

Lipid and atherosclerosis

HSPA8，XBP1，MAPK8，VCAM1，CASP3，MMP3，MAPK1，PPARG，JAK2，SELE，TNF，ICAM1

hsa05167

Kaposi sarcoma-associated herpesvirus infection

MAPK8，CDK6，SYK，CDK4，CASP3，MAPK1，JAK2，PTGS2，PIK3CG，JAK1，ICAM1

hsa05169

Epstein-Barr virus infection

CCNA2，MAPK8，CDK6，SYK，HDAC1，CDK4，CASP3，MDM2，TNF，JAK1，ICAM1

hsa05203

Viral carcinogenesis

CCNA2，CDK6，SYK，HDAC1，CDK4，CASP3，MDM2，CDK1，MAPK1，JAK1，HDAC7

hsa04151

PI3K-Akt signaling pathway

CDK6，SYK，CDK4，MDM2，KDR，MAPK1，JAK2，PIK3CG，JAK1，IGF1R，MCL1

hsa04933

AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications

MAPK8，VCAM1，CDK4，CASP3，AGTR1，MAPK1，JAK2，SELE，TNF，ICAM1

hsa05165

Human papillomavirus infection

CCNA2，CDK6，HDAC1，CDK4，CASP3，MDM2，MAPK1，PTGS2，TNF，JAK1

hsa04668

TNF signaling pathway

MAPK8，VCAM1，CASP3，MMP3，MAPK1，PTGS2，SELE，TNF，ICAM1

hsa04110

Cell cycle

CCNA2，CDK7，CDK6，CCNH，HDAC1，CDK4，MDM2，CDK1，ABL1

hsa05145

Toxoplasmosis

HSPA8，MAPK8，CASP3，MAPK1，JAK2，TNF，PIK3CG，JAK1

hsa05161

Hepatitis B

CCNA2，MAPK8，CASP3，MAPK1，BIRC5，JAK2，TNF，JAK1

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Influenza A

CDK6，CDK4，CASP3，MAPK1，JAK2，TNF，JAK1，ICAM1

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Tuberculosis

MAPK8，SYK，CASP3，TLR9，MAPK1，JAK2，TNF，JAK1

hsa05166

Human T-cell leukemia virus 1 infection

CCNA2，MAPK8，CDK4，LCK，MAPK1，TNF，JAK1，ICAM1

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Human cytomegalovirus infection

CDK6，CDK4，CASP3，MDM2，MAPK1，PTGS2，TNF，JAK1

hsa05206

MicroRNAs in cancer

CDK6，HDAC1，CASP3，MDM2，ABL1，MAPK1，PTGS2，MCL1

hsa01232

Nucleotide metabolism

PNP，IMPDH2，ADK，HPRT1，TYMS，XDH，ADA

hsa04064

NF-κB signaling pathway

VCAM1，SYK，PARP1，LCK，PTGS2，TNF，ICAM1

化合物	GAPDH	TNF	ESR1	CASP3	PPARG	PTGS2
Inophyllum E	−10.1	−8.3	−8.8	−9.7	−9.7	−10.2
Moracin B	−7.7	−6.0	−7.0	−7.0	−6.6	−8.9
Moracin C	−9.7	−7.4	−7.4	−8.0	−7.2	−10.1
Moracin D	−9.3	−8.4	−8.2	−8.4	−8.3	−9.4
Moracin E	−8.2	−7.6	−7.9	−8.5	−8.1	−9.1
Moracin F	−8.6	−7.1	−7.3	−7.5	−7.1	−8.5
Moracin G	−7.7	−7.4	−8.4	−8.5	−7.8	−8.6
Moracin H	−7.7	−7.5	−7.8	−7.6	−7.6	−9.3
4-Prenylresveratrol	−8.9	−7.0	−7.6	−7.5	−6.9	−9.0
Oxysanguinarine	−9.1	−8.1	−8.9	−9.8	−8.4	−10.3
Quercetin	−10.2	−7.7	−7.5	−7.8	−7.8	−8.7
Kaempferol	−9.2	−7.6	−7.6	−7.4	−7.6	−9.1
Iristectorigenin A	−8.8	−7.1	−7.8	−7.8	−6.8	−8.6
Norartocarpetin	−10.0	−7.4	−7.3	−7.5	−7.6	−9.2
Tetramethoxyluteolin	−8.8	−7.5	−7.4	−8.2	−7.0	−8.7
Skimmin （8CI）	−9.7	−7.0	−8.3	−7.4	−7.3	−8.6

化合物

GAPDH

TNF

ESR1

CASP3

PPARG

PTGS2

Inophyllum E

−10.1

−8.3

−8.8

−9.7

−9.7

−10.2

Moracin B

−7.7

−6.0

−7.0

−6.6

−8.9

Moracin C

−9.7

−7.4

−8.0

−7.2

−10.1

Moracin D

−9.3

−8.4

−8.2

−8.4

−8.3

−9.4

Moracin E

−8.2

−7.6

−7.9

−8.5

−8.1

−9.1

Moracin F

−8.6

−7.1

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−7.5

−7.1

−8.5

Moracin G

−7.7

−7.4

−8.4

−8.5

−7.8

−8.6

Moracin H

−7.7

−7.5

−7.8

−7.6

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−8.9

−7.0

−7.6

−7.5

−6.9

−9.0

Oxysanguinarine

−9.1

−8.1

−8.9

−9.8

−8.4

−10.3

Quercetin

−10.2

−7.7

−7.5

−7.8

−8.7

Kaempferol

−9.2

−7.6

−7.4

−7.6

−9.1

Iristectorigenin A

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−7.8

−6.8

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Norartocarpetin

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−7.3

−7.5

−7.6

−9.2

Tetramethoxyluteolin

−8.8

−7.5

−7.4

−8.2

−7.0

−8.7

Skimmin （8CI）

−9.7

−7.0

−8.3

−7.4

−7.3

−8.6

化合物	GAPDH	TNF	ESR1	CASP3	PPARG	PTGS2
Inophyllum E	−10.1	−8.3	−8.8	−9.7	−9.7	−10.2
Moracin B	−7.7	−6.0	−7.0	−7.0	−6.6	−8.9
Moracin C	−9.7	−7.4	−7.4	−8.0	−7.2	−10.1
Moracin D	−9.3	−8.4	−8.2	−8.4	−8.3	−9.4
Moracin E	−8.2	−7.6	−7.9	−8.5	−8.1	−9.1
Moracin F	−8.6	−7.1	−7.3	−7.5	−7.1	−8.5
Moracin G	−7.7	−7.4	−8.4	−8.5	−7.8	−8.6
Moracin H	−7.7	−7.5	−7.8	−7.6	−7.6	−9.3
4-Prenylresveratrol	−8.9	−7.0	−7.6	−7.5	−6.9	−9.0
Oxysanguinarine	−9.1	−8.1	−8.9	−9.8	−8.4	−10.3
Quercetin	−10.2	−7.7	−7.5	−7.8	−7.8	−8.7
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Tetramethoxyluteolin	−8.8	−7.5	−7.4	−8.2	−7.0	−8.7
Skimmin （8CI）	−9.7	−7.0	−8.3	−7.4	−7.3	−8.6

化合物

GAPDH

TNF

ESR1

CASP3

PPARG

PTGS2

Inophyllum E

−10.1

−8.3

−8.8

−9.7

−9.7

−10.2

Moracin B

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−6.0

−7.0

−6.6

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Moracin C

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−10.1

Moracin D

−9.3

−8.4

−8.2

−8.4

−8.3

−9.4

Moracin E

−8.2

−7.6

−7.9

−8.5

−8.1

−9.1

Moracin F

−8.6

−7.1

−7.3

−7.5

−7.1

−8.5

Moracin G

−7.7

−7.4

−8.4

−8.5

−7.8

−8.6

Moracin H

−7.7

−7.5

−7.8

−7.6

−9.3

4-Prenylresveratrol

−8.9

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−7.5

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Oxysanguinarine

−9.1

−8.1

−8.9

−9.8

−8.4

−10.3

Quercetin

−10.2

−7.7

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Kaempferol

−9.2

−7.6

−7.4

−7.6

−9.1

Iristectorigenin A

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Norartocarpetin

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−9.2

Tetramethoxyluteolin

−8.8

−7.5

−7.4

−8.2

−7.0

−8.7

Skimmin （8CI）

−9.7

−7.0

−8.3

−7.4

−7.3

−8.6

基于网络药理学和体外降尿酸试验探究桑叶治疗高尿酸血症的作用机制

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杨星莹 , 胡昌雄 , 杨叶眉 , 李莎 , 李金见 , 杨文 , 李平平 ^*

食品工业科技 | 营养与保健 2026,47(11): 433-444

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食品工业科技 |营养与保健 2026 , 47 (11) : 433 -444

基于网络药理学和体外降尿酸试验探究桑叶治疗高尿酸血症的作用机制

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杨星莹（1995−），女，硕士，研究实习员，研究方向：天然产物挖掘与机制研究，E-mail：yangxy950823@163.com

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杨星莹, 胡昌雄, 杨叶眉, 李莎, 李金见, 杨文, 李平平^*

作者信息

云南省农业科学院蚕桑蜜蜂研究所，云南蒙自 661101

通讯作者:

李平平（1986−），男，博士，助理研究员，研究方向：桑树资源评价与利用，E-mail：liping-1200@163.com。

作者简介:

杨星莹（1995−），女，硕士，研究实习员，研究方向：天然产物挖掘与机制研究，E-mail：yangxy950823@163.com

Exploring the Mechanism of Mulberry Leaves in the Treatment of Hyperuricemia Based on Network Pharmacology and in Vitro Uric Acid Lowering Test

Xingying YANG, Changxiong HU, Yemei YANG, Sha LI, Jinjian LI, Wen YANG, Pingping LI^*

Affiliations

Sericulture and Apicultural Research Institute, Yunnan Academy of Agricultural Sciences, Mengzi 661101, China

出版时间: 2026-06-01 doi: 10.13386/j.issn1002-0306.2025060184

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摘要

收起

为探究药食同源桑叶治疗高尿酸血症的活性成分和作用机制，基于网络药理学和分子对接技术，系统评估桑叶治疗高尿酸血症的主要成分及靶点与通路，并构建体外实验进一步分析桑叶治疗高尿酸血症的成分与机制。结果表明，从269个桑叶有效成分中筛选出氧化血根碱（Oxysanguinarine）、桑辛素D（Moracin D）、红厚壳（种）内酯（Inophyllum E）等16个活性成分，得到与高尿酸血症相关的靶点80个，进一步筛选出3-磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）、肿瘤坏死因子（TNF）、雌激素受体1（ESR1）等15个核心靶点。基因本体（Gene ontology，GO）分析共获得321条生物进程条目、46条细胞组分条目、108条分子功能条目，京都基因和基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）分析获取到97条与高尿酸血症相关的信号通路，其中代谢通路与核酸代谢通路等发挥抗高尿酸血症作用。分子对接显示桑叶关键成分与前6的核心靶点结合能均≤−6 kcal/mol，其中Oxysanguinarine与ESR1、CASP3、PTGS2三个核心靶蛋白结合能最高。进一步在体外开展Oxysanguinarine治疗高尿酸血症的机制探究，Oxysanguinarine可以降低黄嘌呤氧化酶活性，通过调控尿酸盐转运蛋白1（URAT1）、三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2（ABCG2）等蛋白，增强HK-2和HEK-293T细胞尿酸排泄能力。本研究揭示了桑叶通过多靶点、多通路治疗高尿酸血症，为开展动物实验和桑叶开发降尿酸食品提供科学依据。

关键词

桑叶 / 高尿酸血症 / 网络药理学 / 分子对接 / 细胞实验 / 作用机制

Abstract

收起

Through network pharmacology and molecular docking technology, this study investigated the active components and mechanism of mulberry leaves, a food-medicine homologous plant, in treatment of hyperuricemia. The primary components, targets and pathways underwent systematic evaluation, moreover in vitro experiments were constructed to further analyze. The results demonstrated that a total of 16 active components associated with hyperuricemia, including Oxysanguinarine, Moricin D and Inophyllum E were identified through the screening of 269 active components derived from mulberry leaves. Subsequently, 80 targets related to hyperuricemia were identified. Furthermore, 15 core targets were screened out, respectively glyceraldehyde 3- phosphate dehydrogenase (GAPDH), tumor necrosis factor (TNF), estrogen receptor 1 (ESR1), etc. A total of 321 biological process entries, 46 cell components entries and 108 molecular function entries were received by conducting gene ontology (GO) analysis. Ninety-seven signal pathways related to hyperuricemia were obtained through kyoto encyclopedia of genes and genomes (KEGG) analysis, among which metabolic pathways and nucleic acid metabolic pathways played an anti-hyperuricemia role. Molecular docking indicated that the binding energies of the key components of mulberry leaves to the top 6 core targets were less than or equal to −6 kcal/mol, and the binding energies of Oxysanguinarine to the three core target proteins ESR1, CASP3 and PTGS2 were found to be the highest. Further research on the mechanism of Oxysanguinarine in treating hyperuricemia in vitro presented that this substance could reduce the activity of xanthine oxidase, and enhance the uric acid excretion ability of HK-2 and HEK-293T cells by regulating the proteins such as urate transporter 1 (URAT1) and adenosine triphosphate binding cassette transporter G2 (ABCG2). In summary, present investigation reveals that mulberry leaves are efficacious in the treatment of hyperuricemia through a multi-targets and multi-channels, which provides scientific basis for animal experiments and development of uric acid-reducing foods from mulberry leaves.

Key words

mulberry (Morus alba L.) leaf / hyperuricemia / network pharmacology / molecular docking / cell experiment / mechanisms of action

引用本文

杨星莹, 胡昌雄, 杨叶眉, 李莎, 李金见, 杨文, 李平平. 基于网络药理学和体外降尿酸试验探究桑叶治疗高尿酸血症的作用机制. 食品工业科技, 2026 , 47 (11) : 433 -444 . DOI: 10.13386/j.issn1002-0306.2025060184

Xingying YANG, Changxiong HU, Yemei YANG, Sha LI, Jinjian LI, Wen YANG, Pingping LI. Exploring the Mechanism of Mulberry Leaves in the Treatment of Hyperuricemia Based on Network Pharmacology and in Vitro Uric Acid Lowering Test[J]. Science and Technology of Food Industry, 2026 , 47 (11) : 433 -444 . DOI: 10.13386/j.issn1002-0306.2025060184

正文

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高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）是一种由人体内嘌呤代谢异常导致人体内尿酸水平升高引起的疾病，高尿酸血症还与糖尿病和高血压等疾病相关^[1]。近年来，HUA已成为仅次于2型糖尿病的第二大常见代谢性疾病，是痛风最重要的危险因素^[2]。HUA主要存在两种发病机制，一是尿酸生成过量，二是尿酸排泄能力降低，导致体内尿酸升高。此外，还有研究显示机体患有较多炎症反应也会增加高尿酸血症的患病概率^[3]。HUA会引起水溶性尿酸盐饱和，进而形成尿酸单体钠析出，在肾小管中形成肾结石，在关节中积累引发痛风^[4]。此外，HUA与高血压、糖尿病、慢性肾病和心血管疾病的发展密切相关，是一种涉及多学科、多种疾病的复杂疾病^[5−6]。高尿酸血症的治疗药物主要分为黄嘌呤氧化酶抑制剂、尿酸氧化酶类似物和尿酸盐转运蛋白1（URAT1）抑制剂。这三类药物主要是通过促进尿酸排泄和降低尿酸生成来治疗HUA，但这些药物均存在一定的副作用，在中医医学和食品研究方面也在积极开发治疗或辅助治疗高尿酸血症的药物和食品。

桑叶（Morus alba L.）是一种药食同源的食品，含有多种活性物质，具有抗炎、降脂、降糖、抗菌等功效^[7]。桑树种植面积广、来源丰富，如今随着养蚕业规模的缩减，大部分桑叶用于食品、药品原材料的加工。桑叶中含有大量多酚、黄酮、生物碱类物质，具有较高食用和营养价值^[7]。已有研究显示，利用高效液相色谱二极管检测法指纹图谱鉴定并定量了桑叶的已知生物活性成分，通过实验验证了桑叶抗高尿酸血症的活性，但实验中并未探明桑叶治疗高尿酸血症的物质和机制^[8]。桑叶及其提取物在多种代谢疾病治疗中的生物活性已得到证实，但关于桑叶治疗高尿酸血症及其降低尿酸的作用报道较少。随着“食品精准营养”概念的提出，食品中的营养因子被逐渐发掘，网络药理学在功能食品开发中的应用也逐渐深入。网络药理学依托系统生物学框架，通过对生物网络的拓扑学分析，在食品与药品的疾病干预研究中应用日趋深入。根据关键信号节点设计多靶点配体，是食品、中药、植物关键成分筛选、药效研究的重要手段，有效节省研发成本。本实验整合网络药理学与分子对接技术，解析桑叶治疗高尿酸血症的作用机制，并结合体外实验探讨桑叶降尿酸作用及其对尿酸代谢靶点的调控，以期为降尿酸功能食品开发提供理论支撑，同时也为挖掘桑叶新的药理作用提供思路。

1　材料与方法

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1.1　材料与仪器

氧化血根碱（Oxysanguinarine，Oxy，纯度大于97%）、黄嘌呤氧化酶、尿酸（Uric acid，UA）、别嘌醇、苯溴马隆（Benzbromarone，Ben）、噻唑蓝（thiazolyl blue tetrazolium bromide，MTT）、脱脂奶粉　上海源叶生物科技有限公司；二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）　北京索莱宝科技有限公司；HK-2、HEK-293T细胞　上海博尔森生物科技有限公司；DMEM高糖培养基　武汉赛维尔生物科技有限公司；尿酸含量检测试剂盒　北京盒子生工科技有限公司；GAPDH抗体、抗兔免疫球蛋白、抗鼠免疫球蛋白　Affinity Biosciences；URAT1、ABCG2、OAT4、OCT1、OCT2抗体　Cell Signaling Technology。

HF90二氧化碳气体培养箱　力康生物医疗科技控股有限公司；SW-CJ-1FD-II无菌超净台　苏州安泰空气技术有限公司；xMark全波长微孔板酶标读数仪　伯乐生命医学产品（上海）有限公司；Tanon-ESP 600垂直电泳仪、Tanon-5200Multi全自动化学发光仪　上海天能生命科学有限公司。

1.2　实验方法

1.2.1　桑叶化合物筛选及靶点筛选

在TCMSP平台（https://www.tcmsp-e.com/）搜索“桑叶”有效成分，以口服利用度（OB）≥30、类药性（DL）≥0.18为条件进行筛选。再用PubChem（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）获取化合物SMILES号，将化合物SMILES号导入SwissADME（http://www.swissadme.ch/index.php）平台进行胃肠道吸收（GI absorption）和类药性（Druglikeness）评估，以GI得分为“high”并且“Druglikeness”通过2个“Yes”为筛选标准^[9]。将筛选后的桑叶化合物通过PubChem获取化合物的2D结构SDF格式的文件。为准确获取化合物靶点信息，将化合物SMILES号分别导入SwissTarget Prediction数据库，获取化合物靶点信息，选取Probability*≥0.1的靶点^[10]。将化合物靶点输入UniProt数据库（https://www.uniprot.org/），得到人源基因的Gene Symbol。

1.2.2　高尿酸血症相关靶点筛选

以“hyperuricemia”为关键词，在GeneCards （https://www.genecards.org/）、OMIM （http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim）、Disgenet（https://www.disgenet.org/）数据库中获取与高尿酸血症相关的基因，将结果合并、去重，得到高尿酸血症相关靶点数据库。

1.2.3　核心靶点筛选及蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络的构建

将桑叶化合物与hyperuricemia的相关靶点输入微生信平台（http://www.bioinformatics.com.cn/），绘制Venn图数据得到交集靶点基因。将以上交集基因导入STRING（https://string-db.org/）数据库，以“Homo sapiens”为筛选条件，将结果保存为TSV文件并导入Cytoscape 3.8.0，利用CentiScape 2.2工具进行分析筛选绘制PPI网络，以Degree、Closeness和Betweenness的阈值为筛选条件得到核心靶点，阈值分别为14.8101265822784、0.00640848075585291、82.759493670886。用节点（Node）大小和颜色反映度值（Degree）大小，边（Edge）粗细反映结合分数大小，得到PPI网络图。

1.2.4　交集靶点的GO富集分析与KEGG通路富集分析

将桑叶化合物和高尿酸血症的交集靶点导入DAVID网站（http://david.ncifcrf.gov/），限定物种为“Homo sapiens”进行基因本体（Gene ontology，GO）[生物进程（Biological process，BP）、细胞组分（Cellular component，CC）和分子功能（Molecular function，MF）]富集分析以及京都基因和基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析，通过微生信平台进行可视化处理。

1.2.5　“成分-靶点-疾病-通路”网络图构建

将桑叶有效成分、交集靶点基因、疾病及富集基因数前20的通路基因导入Cytoscape 3.8.0，构建桑叶治疗高尿酸血症的“成分-靶点-疾病-通路”网络图，利用Network Analyzer工具筛选出与疾病靶点相互作用的化合物。

1.2.6　分子对接验证

将交集靶点中的核心靶点作为受体，采用Autodock Vina（v 1.5.7）对桑叶化合物和治疗高尿酸血症的关键靶点进行分子对接验证。通过RCSB数据库（RCSB PDB，http://www.rcsb.org/）下载靶蛋白的PDB文件，在Autodock Tools 1.5.7（ADT）中对蛋白质进行去水、加氢，制备PDBQT文件。在PubChem数据库下载桑叶化合物的2D结构，导入ADT中加氢处理后得到PDBQT文件。在ADT中设置对接口袋，通过Autodock Vina将遗传算法设置为50次进行运行，选取结合能最低的构象作为结果，再使用Pymol 2.6.0将对接结果可视化^[11]。

1.2.7　体外酶活实验

尿酸是人体代谢的终产物，查阅文献得知尿酸在295 nm波长处有最大吸光度，结合文献报道^[12]本反应体系进行细微调整。本反应体系共200 μL，分别由10 U/L的黄嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase，XOD）、0.1 mmol/L的黄嘌呤（Xanthine）、不同浓度的化合物和pH7.6的PBS组成。整个反应体系在96孔板中混匀，以XOD的加入启动反应。将反应体系置于37 ℃下，持续监测20 min（XOD在15 min内具有较高酶活性）反应体系的光密度。该反应体系酶活性（U）是用反应体系中1 min内XOD催化1 μmol黄嘌呤转化为尿酸所需的酶量表示，实验中以别嘌醇（Allopurinol）为参考，用以评价化合物对XOD活性的影响。反应需制作尿酸在290 nm处的标准曲线，将不同浓度尿酸稀释后检测吸光度，得到标准曲线公式（1），标准曲线决定系数R²=0.9998。将酶活反应体系所得吸光度代入公式（2）计算得到XOD酶活性，进而根据公式（3）得到XOD抑制率。

$\rm Y=7.02X+0.66 $

(1)

$ \rm{E}=\frac{{\mathrm{A}}_{2}-{\mathrm{A}}_{1}-0.66}{7.02\times \mathrm{t}} $

(2)

$ \mathrm{I}=\frac{{\mathrm{E}}_{2}-{\mathrm{E}}_{1}}{{\mathrm{E}}_{2}}\times 100 $

(3)

式中，Y为标准曲线在295 nm的吸光度，X为尿酸浓度，单位为mmol/L，7.02和0.66为方程反应系数；E代表XOD酶活性，单位为U/L，A₁为反应前的吸光值，A₂为反应后的吸光值，t为A₂吸光值所对应的时间，单位为min；I代表XOD酶活抑制率，单位为%，E₁为检测孔的酶活，E₂为标准孔的酶活。

1.2.8　细胞活力测试

参照Huang等^[13]的方法进行细胞活力测试，将HK2细胞和HEK-293T细胞调整为2×10⁴个/孔，用无血清培养基接种于96孔板中37 ℃恒温培养24 h。24 h后弃上清，用PBS溶液润洗两次，加入含有药物的无血清培养基37 ℃恒温培养24 h，每孔加入MTT（5 mg/mL）溶液20 μL，37 ℃避光孵育4 h，弃上清，每孔加入200 μL DMSO，振荡15 min混匀，在492 nm处检测吸光度评价细胞活力。

1.2.9　尿酸排泄细胞诱导

该尿酸排泄细胞模型参照孙可欣^[14]的方法优化后进行实验。将复苏且稳定传代3代以上的HK2和HEK-293T细胞调整细胞浓度为20万个/mL，向60 mm培养皿中接入5 mL即100 万个/皿，37 ℃恒温培养24 h。将细胞分为正常组、模型组（200 mg/L UA）、低剂量阳性对照组（200 mg/L UA+5 μmol/L Ben）、高剂量阳性对照组（200 mg/L UA+10 μmol/L Ben）、低剂量组（200 mg/L UA+1 μmol/L Oxy）、中剂量组（200 mg/L UA+5 μmol/L Oxy）、高剂量组（200 mg/L UA+10 μmol/L Oxy），培养24 h后收集上清检测尿酸含量，收集细胞蛋白进行免疫印迹实验。

1.2.10　细胞尿酸排泄能力检测

参照孙泽锐^[15]的实验方法进行细胞上清尿酸含量检测。培养结束后收集HK2细胞上清液，使用尿酸含量检测试剂盒进行尿酸含量检测，尿酸含量需立即检测。为保证实验准确性，本实验所用标曲均现做。

1.2.11　蛋白免疫印迹（western blot）实验

样品准备：将弃去上清液的细胞，正常组、模型组（200 mg/L UA）、高剂量阳性对照组（200 mg/L UA+10 μmol/L Ben）、中剂量组（200 mg/L UA+5 μmol/L Oxy）、高剂量组（200 mg/L UA+10 μmol/L Oxy）备用。由于尿酸排泄能力测试发现低剂量组尿酸排泄能力较差，因此选择中、高剂量组进行western blot实验。

蛋白免疫印迹主要步骤为：蛋白提取-BCA定量-蛋白制样-电泳-转膜-化学发光。蛋白提取：将弃上清的细胞用冰磷酸缓冲盐溶液（PBS）润洗2遍，加入150 μL高效RIPA裂解液（含2%蛋白酶抑制剂、1%PMSF、1%cocktail），冰上裂解30 min，4 ℃离心，收集上清于−80 ℃冰箱保存。BCA定量：用BCA蛋白浓度测定试剂盒定量，并计算蛋白浓度。蛋白制样：蛋白上样量30 μg，按照蛋白:5×上样缓冲液为4:1进行制样。混匀、离心后放入95 ℃金属浴10 min，待样品降至室温后可上样或于−80 ℃冰箱保存。电泳：配制8%分离胶和4%浓缩胶放置一夜，按顺序上样进行电泳。转膜：将分离胶与激活的PVDF膜贴合，放入转膜槽进行转膜。化学发光：将含蛋白的PVDF膜放入5%脱脂奶粉封闭液中室温封闭1 h，用1×TBST洗膜3次。铺一抗，4 ℃摇床孵育16 h。回收一抗，用1×TBST洗膜3次。二抗室温孵育1 h，1×TBST洗膜3次。进行化学发光显影，以GAPDH为对照，用Image J软件进行灰度分析。

1.3　数据处理

采用SPSS 17.0软件进行显著性分析[平均值±标准差（mean±SEM），one-way ANOVA]，*P<0.05为差异显著，**P<0.01为差异明显显著，***P<0.001为差异极显著。使用GraphPad Prism 8.0.2对实验数据进行可视化处理。使用Adobe Illustrator进行图形组合。每个实验重复3次。

2　结果与分析

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2.1　桑叶有效成分靶点及高尿酸血症疾病靶点筛选

通过TCMSP平台搜索桑叶中化合物，共获取到269个桑叶成分，经过筛选后选择符合条件的29个成分进行后续实验（附表1，详见本刊官网https://www.spgykj.com/文章的网络版），通过SwissADME平台筛选后得到16种桑叶有效成分Inophyllum E（红厚壳（种）内酯）、Moracin B（桑辛素B）、Moracin C（桑辛素C）、Moracin D（桑辛素D）、Moracin E（桑辛素E）、Moracin F（桑辛素F）、Moracin G（桑辛素G）、Moracin H（桑辛素H）、4-Prenylresveratrol、Oxysanguinarine（氧化血根碱）、Quercetin（槲皮素）、Kaempferol（山奈酚）、Iristectorigenin A（鸢尾甲黄素A）、Norartocarpetin、Tetramethoxyluteolin、Skimmin（8CI）（茵芋甙）。将16种有效成分导入SwissTarget Prediction数据库共获得860个对应靶点，去重合并后得到383个靶点。以“hyperuricemia”为关键词在GeneCards数据库中获取到1384个相关疾病靶点，在OMIM数据库中获取到3个相关疾病靶点，在Disgenet数据库中获取到16个相关疾病靶点。将3个数据库的靶点合并、去重后得到1387个靶点。

2.2　桑叶-高尿酸血症共同靶点分析及PPI网络构建

将结果2.1中桑叶有效成分和高尿酸血症相关靶点导入微生信平台，绘制Venn图（图1A），共得到80个交集靶点（附表2，详见本刊官网https://www.spgykj.com/文章的网络版）。通过CentiScape 2.2工具以Degree、Closeness和Betweenness的阈值进行可视化分析，从80个交集靶点中筛选出核心靶点（图1B），最终共得到15个核心靶点（图1C），由核心靶点PPI图（图1D）可知，GAPDH、TNF、PPARG、CASP3、ESR1、PTGS2等靶点在治疗高尿酸血症中或许存在关键作用，核心靶点信息见表1。其中3-磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）是糖酵解途径的关键酶，GAPDH主要通过糖酵解途径调控嘌呤合成和氧化应激途径参与高尿酸血症（HUA）的发病机制^[16]。肿瘤坏死因子（TNF）在炎症反应和代谢调控中发挥重要作用，TNF通过NF-κB激活产生NLRP3基因表达增强肾脏炎症表达，加剧高尿酸血症的进程^[17]。PTGS2也同样参与炎症反应，通过调控KF-κB通路、ROS/JNK信号和TNF-α来上调URAT1和GLUT9表达、下调ABCG2表达，造成体内尿酸水平升高进而导致高尿酸血症^[18]。CASP3基因是人4号染色体上的重要基因，主要调控细胞凋亡过程，与多种疾病机制相关，同时已有体外实验证明CASP3、BCL2等凋亡相关蛋白能够靶向ERK1/2信号通路抑制肾小管上皮细胞凋亡来降低高尿酸血症诱导的肾损伤^[19]。ESR1基因主要与人体多癌症疾病进程相关，ESR1可参与MAPK以及PI3K/Akt代谢途径^[20]。PPARG基因过度表达和活化会造成人体糖尿病、肥胖症、癌症、动脉粥样硬化等疾病，已有研究通过PPARG调节肠道菌群促进肠道尿酸排泄来改善高尿酸血症^[21]。综上所述，核心靶点中前6个靶点主要参与糖酵解途径、细胞凋亡、抗氧化应激、炎症反应、调节肠道菌群等过程，说明桑叶有效成分通过多靶点、多途径调节高尿酸血症。

2.3　交集靶点GO富集分析与KEGG通路富集分析

将桑叶有效成分治疗高尿酸血症的80个潜在靶点进行GO富集分析以确定潜在机制，共得到475条GO功能数据，其中321条与BP相关、46条与CC相关、108条与MF相关，将以上数据以富集分数（Enrichment）降序排列获取富集数前10的条目进行可视化处理（图2）。从BP分析，桑叶主要通过参与对外源性刺激的反应（response to xenobiotic stimulus）、RNA聚合酶转录的正负调节（positive regulation of transcription by RNA polymerase Ⅱ和negative regulation of transcription by RNA polymerase Ⅱ）、凋亡过程及其负调节（apoptotic process和negative regulation of apoptotic process）以及基因反应正调控（positive regulation of gene expression）等生物过程治疗高尿酸血症。从CC富集分析可看出桑叶治疗高尿酸血症潜在靶点主要富集在细胞质基质（cytosol）、细胞膜（plasma membrane）、细胞质（cytoplasm）、细胞核（nucleus）以及细胞外囊泡（extracellular exosome）等。从MF富集分析可以看出桑叶治疗高尿酸血症潜在分子功能主要富集在蛋白质结合（protein binding）、相同蛋白结合（identical protein binding）、ATP结合（ATP binding）、蛋白质同源二聚体化活性（protein homodimerization activity）、DNA结合（DNA binding）和酶结合（enzyme binding）等过程。以上结果显示桑叶有效成分可参与多种生物过程来调节高尿酸血症。

将桑叶治疗高尿酸血症的潜在靶点进行KEGG通路富集分析，共获取到97条信号通路，选取富集分数（Count）前20的通路进行可视化分析（图2D），通路详细信息见表2。桑叶主要通过代谢途径（Metabolic pathways）、癌症途径（Pathways in cancer）、脂质与动脉粥样硬化通路（Lipid and atherosclerosis）、TNF信号通路（TNF signaling pathway）、PI3K-Akt信号通路（PI3K-Akt signaling pathway）、核酸代谢途径（Nucleotide metabolism）以及NF-κB信号通路（NF-κB signaling pathway）等治疗高尿酸血症。

2.4　桑叶主要化合物治疗高尿酸血症的“成分-靶点-疾病-通路”网络构建

将桑叶的16个有效成分及其383个靶点、高尿酸血症KEGG富集分析的前20条通路及其205个靶点导入Cyt3.8.0软件构建“成分-靶点-疾病-通路”网络图（图3）。此网络经分析后由421个节点、1101条边组成，其中桑叶化合物与高尿酸血症相关通路存在57个共同靶点。结合表2可知，其中代谢途径（Metabolic pathways）共涉及23个共同基因，与高尿酸血症直接相关的有XDH（黄嘌呤脱氢酶）、HPRT1（次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1）、ADA（腺苷脱氢酶）。XDH催化次黄嘌呤生成黄嘌呤进而产生尿酸，是嘌呤代谢的最后两步，直接参与嘌呤代谢，是尿酸生成关键酶^[22]；HPRT1在嘌呤代谢中参与嘌呤回收工作，若HPRT缺乏不仅会增强内源性嘌呤合成，还会导致生成过量和积累^[22]；ADA能够催化腺苷不可逆水解脱氨生成肌苷，并最终生成尿酸严重影响尿酸代谢，因此抑制ADA酶活性是降低尿酸水平的有效方法^[23]。代谢途径中部分基因间接参与高尿酸血症，PNP（嘌呤核苷磷酸化酶）间接参与体内嘌呤分解代谢，PNP催化嘌呤核糖核苷（如腺苷、鸟苷）和脱氧核糖核苷（如脱氧腺苷、脱氧鸟苷）的分解反应，生成核糖磷酸/脱氧核糖磷酸和游离的嘌呤碱基（如腺嘌呤、鸟嘌呤），抑制PNP可以减少次黄嘌呤释放，从而有效降低尿酸盐生成^[24]；ALDH2（乙醛脱氢酶2）是体内乙醇代谢的关键酶，ALDH2将乙醇代谢为乙醛，随后被氧化为乙酸盐，乙酸盐代谢为乙酰辅酶A进入三羧酸循环转化为ATP和AMP，最终代谢为UA，是高尿酸血症的主要诱因^[25]。癌症途径（Pathways in cancer）共涉及18个共同基因，其中JAK1、JAK2、CDK4、CDK6、CASP3基因是细胞周期、细胞凋亡的关键基因，这些基因通过直接或间接调控细胞周期进程，参与高尿酸血症的发展^[26−27]；PTGS2在多种炎症反应中存在调控作用，通过p53/SLC7A11信号通路介导氧化损伤从而抑制细胞铁死亡^[28]，一项研究显示在高尿酸血症小鼠中PTGS2表达增强，是小鼠痛风诱发的主要因素^[29]，在痛风患者中发现PTGS2显著高于对照组，而CASP8和CD274的mRNA表达显著低于对照组^[30]。KEGG富集的前20条通路中，癌症途径（Pathways in cancer）和脂质与动脉粥样硬化通路（Lipid and atherosclerosis）都涉及PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）基因，它是调控脂质代谢、胰岛素敏感性和炎症反应的关键基因，在胰岛素抵抗患者中抑制PPARG活性能改善胰岛素抵抗并减少肾小管尿酸重吸收，进而降低血清尿酸水平^[31]。PI3K-Akt信号通路（PI3K-Akt signaling pathway）在促进肾小管上皮细胞的分化的同时，还能调控高尿酸血症引起的代谢异常以及炎症反应，PI3K-Akt信号通路还能影响胰岛素代谢造成高尿酸血症伴发的2型糖尿病^[32]。其中NFKBIA基因涉及14个高尿酸血症相关通路，该基因是NF-κB信号通路中的关键基因，可以促进炎症因子的产生和免疫细胞的活化，炎症会影响尿酸排泄是造成高尿酸血症的主要原因，尿酸排泄受阻导致血清尿酸浓度升高，使机体长期处于炎症状态，从而形成恶性循环^[17]，有研究显示通过调节NF-κB信号通路能缓解小鼠关节内微晶型尿酸钠导致的痛风症状^[33]。综上所述，高尿酸血症是涉及多通路的疾病，病理机制复杂，桑叶有效成分通过多途径、多通路治疗高尿酸血症。

2.5　分子对接技术预测桑叶主要化合物与关键靶点结合能力

以核心靶点PPI网络图中排名前6的关键靶蛋白为受体，以16种桑叶有效成分为配体，采用AutoDock Vina进行分子对接，通过结合能评价成分与靶蛋白的结合能力，具体结合信息见表3。根据结合自由能越低、受体与配体结合作用越强的原则^[34]，选取与靶蛋白自由结合能最低的化合物进行相互作用分析，靶蛋白与有效成分对接口袋和配体相互作用关系见图4和附图1（详见本刊官网https://www.spgykj.com/文章的网络版）。其中Quercetin与GAPDH的结合能达到−10.2 kcal/mol，Moracin D与TNF的结合能达到−8.4 kcal/mol，Inophyllum E与PPARG的结合能达到−9.7 kcal/mol。在结果分析时发现，Oxysanguinarine分别与核心靶蛋白中的ESR1、CASP3、PTGS2作用力最强，均能形成氢键作用力，结合能达到−8.9、−9.8和−10.3 kcal/mol。这种强有力的结合作用是由于Oxysanguinarine的羰基和羟基与ESR1的配体结合域中的残基ARG-515和LYS-520形成氢键，芳香环与ESR1之间存在pi-pi作用。Oxysanguinarine的羟基团与CASP3和PTGS2分别在TYR-197和GLN-327形成氢键稳定结构，且Oxysanguinarine与PTGS2形成氢键后竞争性抑制花生四烯酸的结合。上述的分子间作用力，对维持Oxysanguinarine与靶蛋白结合的稳定起关键作用。

2.6　Oxysanguinarine体外抑制黄嘌呤氧化酶活性

黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase，XOD）催化次黄嘌呤（Hypoxanthine）生成黄嘌呤（Xanthine，Xan），进而将黄嘌呤转化为尿酸（Uric Acid，UA）。XOD与代谢通路中XDH是同一种蛋白酶的不同构象，XDH主要存在于植物中，XOD主要存在于动物体内，二者均是嘌呤代谢的关键酶^[35]。通过抑制XOD活性减少尿酸生成，进而降低体内尿酸水平，是治疗HUA的重要手段。由分子对接实验显示Oxysanguinarine（Oxy）与核心靶蛋白中的ESR1、CASP3、PTGS2有较强的结合作用，因此选择Oxy为实验对象。通过体外酶活实验显示，Oxy能够显著抑制XOD酶活性。由图5A可知，XOD酶活性随着Oxy浓度的增加逐渐极显著降低（P<0.001），由图5B可知，XOD抑制率极显著增强（P<0.001），并呈剂量依赖性增加。本实验还设置了别嘌醇（Allopurinol）作为参照，由图5C、图5D可知，随着别嘌醇浓度增加，XOD酶活性逐渐降低并在别嘌醇浓度为0.01 mmol/L时有极显著差异（P<0.001），抑制率随浓度增加而增强。由此可见，本实验设置的体外抑制黄嘌呤氧化酶活性体系是可靠的。在实验结果中还发现，Oxy在2 mmol/L时对XOD酶活性抑制率达到100%，与一线药物别嘌醇1 mmol/L时的抑制率相同。因此Oxy具有抑制XOD酶活性的能力，是治疗高尿酸血症的潜在药物。

2.7　Oxysanguinarine促进HK-2细胞尿酸排泄

尿酸排泄不足是高尿酸血症的主要发病原因，因此检测Oxy对细胞尿酸的排泄能力，用UA诱导HK-2细胞进行尿酸排泄。为排除药物对细胞的毒性作用，采用MTT法检测细胞活力。由图6可知，与DMSO组相比，苯溴马隆和Oxy在浓度0.5、1、2.5、5、10 μmol/L时，对HK-2细胞无毒性，因此选择5、10 μmol/L进行后续实验。如图7A所示，Oxy能增加HK-2细胞上清液中的UA含量，且当浓度达到10 μmol/L时细胞上清中UA与模型组存在极显著差异（P<0.001）。同时Ben作为阳性对照也有同样的效果，因此HK-2细胞的尿酸排泄模型构建成功，且能证明Oxy促进HK-2细胞UA排泄作用。由Western blot实验（图7B）可明显看出URAT1、OAT4、ABCG2、OCT1、OCT2蛋白的表达趋势，蛋白灰度分析见图7C。与正常组相比，加入UA诱导剂后，尿酸重吸收蛋白OAT4（P<0.05）和尿酸盐转运体URAT1的表达增强，尿酸排泄蛋白ABCG2（P<0.05）、OCT1（P<0.01）、OCT2（P<0.01）的表达显著降低。加入Oxy后显著降低了URAT1和OAT4表达（P<0.05），同时对ABCG2、OCT1、OCT2表达极显著增强（P<0.001）。因此Oxy可以通过抑制URAT1表达，减少UA重吸收作用，进而增强ABCG2的UA排泄效果，有效调节HK-2细胞尿酸排泄功能。

2.8　Oxysanguinarine调控HEK-293T细胞尿酸转运体的表达

为了更全面地探究肾脏不同部位细胞尿酸排泄情况，从而更全面地模拟肾脏排泄，本文也对HEK-293T细胞的尿酸转运体的表达进行探究。由细胞毒性实验（图8）可知，Ben和Oxy对HEK-293T细胞无毒性作用（P>0.05），选择5、10 μmol/L进行实验。通过Western blot实验（图9A）可明显看出URAT1、OAT4、ABCG2、OCT1蛋白的表达趋势，蛋白灰度分析见图9B。实验发现不同浓度的Oxy可极显著下调URAT1和OAT4的表达（P<0.001），上调OCT1表达（P<0.05）。HEK-293T细胞中ABCG2表达呈现Oxy浓度为5 μmol/L时，ABCG2蛋白表达降低，但Oxy浓度提升至10 μmol/L时ABCG2表达增强。因此高浓度Oxy可以通过抑制URAT1和OAT4表达，增强ABCG2和OCT1表达（P<0.05）来调控HEK-293T细胞尿酸代谢。

3　讨论与结论

收起

HUA是一种体内尿酸代谢紊乱引发的疾病，随着生活水平的提高，人体摄入的高嘌呤类食物增多，例如肉汤、海产品、动物内脏、菌类、豆类制品等，长期摄入会增加患高尿酸血症的风险^[2]。由于人类缺乏尿酸酶，不能将尿酸（Uric Acid，UA）直接转化为尿囊素，因此UA是人体嘌呤代谢的最终产物。桑叶是一种药食两用植物，不仅安全性极高，还富含蛋白质、多糖、多酚、黄酮及碱类等物质而具有较高食用价值^[36−37]。在传统中医治疗领域，桑叶通常被用作治疗糖尿病、关节炎及风湿等疾病。现代医学研究显示，1-脱氧野尻霉素（1-DNJ）是最早在桑叶中定位的有效物质，对α糖苷酶有强烈抑制效果，能降低糖尿病患者餐后血糖^[38]。桑叶在治疗糖脂代谢、抗氧化、抗炎等方面有较好预防与治疗效果，但在治疗HUA方面机制不明确。

通过网络药理学实验，从TCMSP数据库中获取的桑叶有效成分中，有16个符合本实验筛选条件。经过分析共得到桑叶有效成分和HUA的80个交集靶点，分析交集靶点和富集通路后得出桑叶关键靶蛋白包括GAPDH、TNF、PPARG、CASP3、ESR1、PTGS2等，通过代谢途径、核酸代谢途径、癌症途径、TNF信号通路、PI3K-AKT信号通路、NF-κB信号通路等通路治疗HUA。代谢通路和核酸代谢通路是治疗HUA的关键通路，这两条通路的中XDH是黄嘌呤脱氢酶，植物中的XDH结构与动物中的XOD是同分异构体具有相同作用^[35]。XOD仅存在于哺乳动物中，因此文本在筛选关键靶点时仅在代谢通路和核酸代谢通路中筛选到了XDH，在体外实验时，对人体内XOD的酶活性进行测定^[39]。

根据分子对接情况选择与关键靶蛋白结合力最强的物质Oxy进行体外实验。HUA发病机制是由尿酸生成过多和尿酸排泄不足引发的，因此本文对Oxy治疗高尿酸血症的通路机制进行检测。首先建立了XOD酶活体系，实验显示Oxy可以抑制XOD活性。随后为了全面讨论桑叶的降尿酸机制，本实验在现有研究基础上，改进了体外尿酸排泄细胞模型，将外源尿酸浓度降低至不损伤细胞活性，能更准确地分析桑叶降尿酸机制。最后探究Oxy对细胞的尿酸排泄效果和尿酸转运蛋白的表达，在细胞水平更进一步证明桑叶有效成分的降尿酸作用。体内尿酸排泄需多蛋白协同作用，尿酸转运蛋白是一类在体内对尿酸进行转运、排泄、重吸收的蛋白家族^[22]。尿酸转运蛋白家族中，OAT1和OAT3蛋白参与UA从血液到肾小管的转运，在肾小管又通过URAT1和OAT4进行UA重吸收，极大增加UA排泄负担，最后由ABCG2将UA运输至肾小管及肠道进行排泄^[22]。Oxy通过降低URAT1和OAT4蛋白表达，同时增强ABCG2蛋白表达，实现促进尿酸排泄效果。其中URAT1（尿酸转运体1，由SLC22A12基因编码）能介导肾脏90% UA重吸收和分泌后重吸收^[40]，因此多种尿酸排泄药物以URAT1为治疗靶点。HEK-293T细胞是人肾上皮细胞，HK-2细胞是人肾小管上皮细胞，保留了肾脏上皮和近端肾小管上皮功能，因此采用两种不同的肾脏细胞HK-2和HEK-293T对肾脏不同部位的细胞进行探究。已有前人用HK-2细胞构建并进行实验，具有较强的体内实验指导意义^[15]。本实验通过构建体外尿酸排泄细胞，经过Oxy处理后两个细胞系对尿酸细胞有不同程度的促尿酸排泄作用。以上结果证明桑叶的降尿酸效果，但本实验仅进行了体外治疗HUA的机制探讨，尚未在动物体内进行验证。因此后续计划利用高尿酸血症小鼠继续评估桑叶治疗高尿酸血症的机制，为桑叶的开发与利用提供更全面的依据。本文的工作对桑叶开发降尿酸食品具有指导意义，为后期开展体内动物实验提供数据支撑。

综上所述，本文通过网络药理学对桑叶治疗高尿酸血症的潜在成分、靶点、通路进行筛选，筛选出了GAPDH、TNF、ESR1、CASP3等15个核心靶点，桑叶能通过代谢通路和核酸代谢通路等机制调控HUA。结合分子对接技术验证主要核心成分与疾病靶点的作用，筛选出了桑叶治疗高尿酸血症的关键成分Oxysanguinarine，并且对其开展了体外实验。实验结果显示，桑叶具有多靶点、多途径治疗高尿酸血症的作用，并且证明了桑叶有效成分Oxysanguinarine可以抑制体外黄嘌呤氧化酶活性，通过调控尿酸排泄蛋白表达，减少尿酸重吸收进而增加尿酸排泄效果，证明桑叶治疗高尿酸血症的潜在作用。本研究通过网络药理学与体外实验相结合，阐明桑叶治疗高尿酸血症的机制，为后期开展体内实验奠定基础，为桑叶开发为降尿酸食品提供理论依据同时增加了桑叶“老药新用”的价值。

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排序方式：

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2026年第47卷第11期

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doi: 10.13386/j.issn1002-0306.2025060184

接收时间：2025-06-18
首发时间：2026-10-22
出版时间：2026-06-01

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收稿日期：2025-06-18

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作者信息

云南省农业科学院蚕桑蜜蜂研究所，云南蒙自 661101

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李平平（1986−），男，博士，助理研究员，研究方向：桑树资源评价与利用，E-mail：liping-1200@163.com。

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT

靶基因	靶蛋白名称	度值
GAPDH	3-磷酸甘油醛脱氢酶	59
TNF	肿瘤坏死因子	44
ESR1	雌激素受体1	41
CASP3	半胱氨酸蛋白酶-3	40
PPARG	过氧化物酶体增殖物激活受体γ	33
PTGS2	山羊前列腺素G/H合酶2	32
PARP1	多聚ADP核糖聚合酶	32
MDM2	鼠双微体2	29
XDH	黄嘌呤脱氢酶	21
ABCG2	ATP结合转运蛋白G超家族成员2	18
AGTR1	1型血管紧张素Ⅱ受体	16
MAOA	单胺氧化酶A	16
HPRT1	次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶1	16
DPP4	二肽基肽酶-4	15
LCK	Src家族酪氨酸激酶	15

靶基因

靶蛋白名称

度值

GAPDH

3-磷酸甘油醛脱氢酶

TNF

肿瘤坏死因子

ESR1

雌激素受体1

CASP3

半胱氨酸蛋白酶-3

PPARG

过氧化物酶体增殖物激活受体γ

PTGS2

山羊前列腺素G/H合酶2

PARP1

多聚ADP核糖聚合酶

MDM2

鼠双微体2

XDH

黄嘌呤脱氢酶

ABCG2

ATP结合转运蛋白G超家族成员2

AGTR1

1型血管紧张素Ⅱ受体

MAOA

单胺氧化酶A

HPRT1

次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶1

DPP4

二肽基肽酶-4

LCK

Src家族酪氨酸激酶

代码	通路名称	相关基因	富集数
hsa01100	Metabolic pathways	MGAM，AHCY，MAOA，GAA，ADK，AKR1B1，PYGL，COMT，TYMS，PTGS2，PIK3CG，CYP17A1，DHFR，PNP，ALDH2，CYP11B2，CA2，IMPDH2，CD38，HPRT1，GAPDH，XDH，ADA	23
hsa05200	Pathways in cancer	ALK，HDAC1，PTGS2，ESR1，IGF1R，CCNA2，MAPK8，CDK6，CDK4，CASP3，MDM2，ABL1，AGTR1，BIRC5，MAPK1，PPARG，JAK2，JAK1	18
hsa05417	Lipid and atherosclerosis	HSPA8，XBP1，MAPK8，VCAM1，CASP3，MMP3，MAPK1，PPARG，JAK2，SELE，TNF，ICAM1	12
hsa05167	Kaposi sarcoma-associated herpesvirus infection	MAPK8，CDK6，SYK，CDK4，CASP3，MAPK1，JAK2，PTGS2，PIK3CG，JAK1，ICAM1	11
hsa05169	Epstein-Barr virus infection	CCNA2，MAPK8，CDK6，SYK，HDAC1，CDK4，CASP3，MDM2，TNF，JAK1，ICAM1	11
hsa05203	Viral carcinogenesis	CCNA2，CDK6，SYK，HDAC1，CDK4，CASP3，MDM2，CDK1，MAPK1，JAK1，HDAC7	11
hsa04151	PI3K-Akt signaling pathway	CDK6，SYK，CDK4，MDM2，KDR，MAPK1，JAK2，PIK3CG，JAK1，IGF1R，MCL1	11
hsa04933	AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications	MAPK8，VCAM1，CDK4，CASP3，AGTR1，MAPK1，JAK2，SELE，TNF，ICAM1	10
hsa05165	Human papillomavirus infection	CCNA2，CDK6，HDAC1，CDK4，CASP3，MDM2，MAPK1，PTGS2，TNF，JAK1	10
hsa04668	TNF signaling pathway	MAPK8，VCAM1，CASP3，MMP3，MAPK1，PTGS2，SELE，TNF，ICAM1	9
hsa04110	Cell cycle	CCNA2，CDK7，CDK6，CCNH，HDAC1，CDK4，MDM2，CDK1，ABL1	9
hsa05145	Toxoplasmosis	HSPA8，MAPK8，CASP3，MAPK1，JAK2，TNF，PIK3CG，JAK1	8
hsa05161	Hepatitis B	CCNA2，MAPK8，CASP3，MAPK1，BIRC5，JAK2，TNF，JAK1	8
hsa05164	Influenza A	CDK6，CDK4，CASP3，MAPK1，JAK2，TNF，JAK1，ICAM1	8
hsa05152	Tuberculosis	MAPK8，SYK，CASP3，TLR9，MAPK1，JAK2，TNF，JAK1	8
hsa05166	Human T-cell leukemia virus 1 infection	CCNA2，MAPK8，CDK4，LCK，MAPK1，TNF，JAK1，ICAM1	8
hsa05163	Human cytomegalovirus infection	CDK6，CDK4，CASP3，MDM2，MAPK1，PTGS2，TNF，JAK1	8
hsa05206	MicroRNAs in cancer	CDK6，HDAC1，CASP3，MDM2，ABL1，MAPK1，PTGS2，MCL1	8
hsa01232	Nucleotide metabolism	PNP，IMPDH2，ADK，HPRT1，TYMS，XDH，ADA	7
hsa04064	NF-κB signaling pathway	VCAM1，SYK，PARP1，LCK，PTGS2，TNF，ICAM1	7

代码

通路名称