特发性肺纤维化是一种纤维化疾病。目前其发病机制尚未被完全阐明，而且没有确切治疗效果的药物用于此疾病。抗体药物经过4个阶段的发展，以其自身优势正成为药物研发的新热点。目前，已有多款药物进入临床试验研究阶段。基于此，本文总结了针对特发性肺纤维化临床试验研究阶段的抗体药物，以期对抗体药物的发展进行总结，为抗体药物的研发提供一定的依据与思路。

心肌纤维化是多种心血管疾病的重要病理特征和改变，包括心肌梗死和心衰等。目前，心肌纤维化的分子机制尚不明确，且无有效的治疗药物。非编码RNAs是一类不具有编码蛋白能力的RNAs，可以在转录调控、转录后调控和表观遗传学水平影响基因的表达，参与细胞的生物学过程。非编码RNAs通过影响心脏成纤维细胞增殖和转化等过程参与心肌纤维化的调控，可作为心肌纤维化的潜在干预靶点和生物标记物，为心肌纤维化相关疾病的治疗提供新的策略和方法。本文旨在对非编码RNAs在心肌纤维化中的功能和机制的研究进展进行综述。

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种不可逆转的、死亡率较高的间质性疾病，发病率在全世界范围内呈逐渐增长趋势，严重危害人类的健康，给社会带来巨大的经济负担。目前，传统的治疗方法虽然能够减缓疾病的进展，但是无法有效控制病情。临床上两种针对IPF的药物吡非尼酮和尼达尼布也存在较多的不良反应。因此，探求让纤维化逆转和肺再生的新方法显得至关重要。干细胞的修复和再生能力对于IPF的治疗具有独特的优势。近年来，由干细胞生成的肺类器官的出现让纤维化肺再生的研究进入了一个全新的阶段，其结构和功能类似于活体器官，与亲代细胞具有相似的遗传特性，在研究肺组织的发育过程以及药物实验方面发挥了巨大作用，尤其是在再生医学方面，为研究者提供了一个良好的体外模型。本综述主要对目前干细胞及类器官在IPF修复和再生中的作用进行总结，希望能为临床治疗IPF提供参考。

S期激酶相关蛋白2（Skp2）是E3泛素连接酶的组成部分之一，其通过将K48与K63连接的泛素链连接到不同的底物上，起到诱导蛋白酶体介导的蛋白水解或调节标记底物发挥促进细胞增殖与迁移、抑制细胞凋亡与衰老等作用。Skp2是多种纤维化疾病潜在的药物作用靶标，在多种纤维化疾病中呈现高表达，且调控疾病的发生发展。本文在介绍Skp2的归属、结构、下游靶标以及细胞机制调控的基础上，重点阐述Skp2在多种纤维化疾病如肝纤维化、特发性肺纤维化、肾纤维化、角膜纤维化和心脏纤维化中的研究进展，以期为临床开发靶向Skp2的纤维化治疗药物提供新的研究思路。

肝纤维化是多种慢性肝病发展为肝硬化和肝癌所必须经历的共同病理过程。肝纤维化在发生、发展过程中受到多种细胞因子以及信号通路的调控。近年来，大量研究表明铁死亡（ferroptosis）与肝纤维化密切相关，与正常肝脏相比，发生纤维化的肝脏内铁离子水平和脂质过氧化程度显著增加。因此，铁死亡可能是肝纤维化疾病诊断、预防和治疗的潜在靶标。本文就近年来关于铁死亡在肝纤维化中的作用进行综述，以期为肝纤维化的治疗提供新的思路。

纤维化是导致器官损伤和衰竭的常见表现。根据美国相关统计资料显示，因纤维化疾病所引起的死亡占该国所有死亡人数的45%。因此，纤维化疾病受到世界范围内的广泛关注。作为体内调节能量代谢平衡的关键激酶—腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK），主要控制细胞从合成代谢到分解代谢的转化，并通过磷酸化其底物来恢复能量平衡，因此它成为糖尿病和其他代谢相关疾病的治疗核心；近期大量病理学研究显示纤维化组织中AMPK的表达与正常组织相比呈现明显下调，且激活AMPK可以改善多种纤维化病理进程（包括自噬功能障碍、氧化应激、成纤维细胞增殖、上皮-间质转化、成纤维细胞向肌成纤维细胞分化等）。因此，本综述将基于AMPK的结构和功能及其对纤维化疾病重要表型的作用展开讨论，为AMPK成为纤维化的重要防治靶点提供证据。

上皮间质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）是上皮细胞向间充质细胞转变的重编程过程。在这一过程中，上皮细胞失去其细胞极性和细胞间的黏附作用，获得类似于间充质细胞的更强的迁移和侵袭能力。在肺纤维化发病过程中，EMT是非常关键的步骤。部分肺上皮细胞通过EMT过程向肌成纤维细胞分化，促进肺纤维化发展。近年来，有大量研究表明非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）参与了肺上皮细胞的EMT过程，同时一些天然药物可以通过干预肺纤维化相关ncRNA的方式，对肺纤维化起到预防和治疗作用。本文总结了肺纤维化EMT过程中ncRNA的表达情况、发挥的生物学功能以及天然药物介导EMT相关ncRNA影响肺纤维化的研究进展，旨在为ncRNA的研究与天然药物新作用靶点探究提供新的思路。

本文旨在探讨异佛司可林（isoforskolin，ISOF）对博莱霉素（bleomycin，BLM）诱导小鼠肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）的影响，并初步探索其作用机制。本研究中动物福利和实验过程均遵循昆明医科大学动物伦理委员会的规定。实验分为假手术组、博莱霉素组（气管滴入BLM 5 mg·kg^-1）、阳性药物对照组（气管滴入BLM 5 mg·kg^-1 + 腹腔注射地塞米松磷酸钠2.5 mg·kg^-1）、异佛司可林2.5和10 mg·kg^-1组（气管滴入BLM 5 mg·kg^-1 + 灌胃给予异佛司可林2.5和10 mg·kg^-1）。给药方式为每日1次，连续给药28天。分别在实验第7天和28天处死小鼠，收集肺组织和支气管肺泡灌洗液标本。苏木精-伊红（hematoxylin-eosin，H&E）染色和Masson染色检测肺组织病理变化，碱水解法检测肺组织羟脯氨酸含量，ELISA法（enzyme-linked immunosorbent assay）检测支气管肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）和白细胞介素1β（interleukin 1β，IL-1β）水平。Western blot法检测肺组织转化生长因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）和结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）蛋白表达。实验结果显示，与博莱霉素组比较，异佛司可林10 mg·kg^-1组小鼠肺组织炎症和纤维化程度明显减轻，肺组织羟脯氨酸含量降低，气管灌洗收集肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中TNF-α和IL-1β水平下降，肺组织TGF-β1和CTGF蛋白表达下调，差异有统计学意义（P < 0.05）。结果表明，异佛司可林可通过抑制炎症细胞因子TNF-α和IL-1β释放，下调促纤维化因子TGF-β1和CTGF蛋白表达，通过抗炎与抗纤维化双重作用发挥抗肺纤维化作用。

本研究探讨了蓝萼甲素抑制转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）诱导的肺成纤维细胞向肺肌成纤维细胞转化的作用及其分子机制。应用Western blot法、细胞免疫荧光法、胶原胶收缩法等检测蓝萼甲素抑制TGF-β1诱导的肺成纤维细胞转化指标的变化情况；应用Western blot法、质粒转染法、激活剂等考察蓝萼甲素对TGF-β1诱导的肺成纤维细胞转化中Smad3、细胞外信号调节激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）（Ser9）三者的磷酸化水平与β-连环蛋白（β-catenin）表达情况及其调控作用。结果表明：蓝萼甲素能够显著降低肺成纤维细胞转化中α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）表达水平；明显减少细胞肌丝的形成以及肺成纤维细胞胶原胶的收缩能力；显著下调纤维黏连蛋白（fibronectin，FN）的生成；不影响Smad3及ERK1/2的磷酸化水平；显著下调GSK3β（Ser9）的磷酸化及β-catenin的表达水平；GSK3β（S9A）突变体能明显抑制肺成纤维细胞转化；β-catenin激活剂SKL2001可部分逆转蓝萼甲素抑制肺成纤维细胞转化的作用。上述结果提示，蓝萼甲素能显著抑制肺成纤维细胞转化，这与蓝萼甲素下调GSK3β/β-catenin信号通路相关。

基于网络药理学和动物实验研究桔梗抗肺纤维化的作用机制。通过TCMSP、Swiss Target Prediction等数据库预测桔梗的成分和作用靶点，并与通过GeneCards、OMIM、Disgenet、Drugbank数据库筛选出的肺纤维化的疾病靶点交集整合，获得桔梗治疗肺纤维化的潜在靶点。运用Cytoscape软件构建“药物-成分-靶点-疾病”的网络图和潜在靶点的相互作用关系，并联合String平台绘制PPI网络，同时进行拓扑学分析，基于R软件使用Bioconductor生物信息软件包对交集靶点进行GO和KEGG富集分析预测作用机制。采用动物实验对网络药理学分析结果进行验证，构建肺纤维化小鼠模型，进行病理染色、ELISA检测、肺功能检测、qRT-PCR及Western blot。桔梗8个潜在活性成分对应289个靶点，肺纤维化1 129个疾病靶点，得到药物-疾病共同靶点65个，GO富集分析共得到条目1 575个，KEGG富集分析得到146个条目，涉及磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B（PI3K-AKT）信号通路、肿瘤坏死因子（TNF）信号通路、白细胞介素-17（IL-17）信号通路等。动物实验结果表明，桔梗能改善肺纤维化小鼠的肺部炎症及胶原沉积。Western blot结果显示，桔梗治疗肺纤维化小鼠后，PI3K-AKT信号通路相关蛋白p-PI3K、p-AKT表达呈剂量依赖性下调，p-AKT的下调抑制了P21的表达，提示桔梗可能通过调控PI3K-AKT通路相关蛋白表达影响细胞衰老治疗肺纤维化小鼠。本文运用网络药理学揭示了桔梗抗肺纤维化的作用靶点和通路并进行了相关验证，为深入探讨桔梗抗肺纤维化的作用机制提供了依据。

“情志致病”是中医理论的重要组成部分，强烈的情志刺激会影响机体阴阳气血平衡，导致各种疾病的发生。柴胡疏肝散是治疗“肝气郁结”的经典名方，本研究旨在研究柴胡疏肝散对小鼠应激性肝损伤的保护作用及其可能的作用机制。实验方案经暨南大学动物实验伦理委员会批准，所有程序均严格按照动物使用和护理的伦理原则进行。实验采用急性拘束应激诱导小鼠急性肝损伤模型，使用柴胡疏肝散进行保护，检测小鼠肝损伤指标和脂质过氧化等相关指标。结果表明，柴胡疏肝散能显著改善急性拘束应激导致的小鼠肝损伤，降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平，改善小鼠肝脏组织病理学状况和炎性浸润等情况。进一步检测脂质过氧化和生物节律因子，发现柴胡疏肝散可降低脂质过氧化产物丙二醛和4-羟基-壬烯醛的水平，同时增加谷胱甘肽的水平，改善急性拘束应激小鼠肝脏的氧化应激水平，还可以降低生物节律因子BMAL1（brain and muscle Arnt-like protein-1）的表达，改善急性拘束应激引起的节律变化。本研究表明，柴胡疏肝散对急性拘束应激所致肝损伤的保护作用可能与其改善脂质过氧化以及调控生物节律因子等有关，为阐明柴胡疏肝散的疏肝解郁作用的科学内涵提供了实验基础，为疏肝解郁中药/复方辅助治疗肝损伤的应用和推广提供了实验依据。

肺纤维化是威胁人类健康的慢性呼吸系统炎性疾病。肺部组织局部的免疫微环境调控了纤维化疾病进程。本研究观察了甲磺司特抗肺纤维化疗效及其生物学机制。甲磺司特是辅助性T细胞2（T helper 2，Th2）细胞因子抑制剂，用于临床支气管哮喘的治疗，但其是否能用于慢性肺纤维化的治疗及抑制Th2细胞因子释放的生物学机制并不清晰。通过体内及体外研究发现，甲磺斯特可以显著抑制多次博莱霉素损伤所致慢性肺纤维化发病，改善肺功能，减少肺部胶原沉积。同时甲磺司特通过抑制Th2细胞分化，显著减少Th2型细胞因子释放，但并不影响辅助性T细胞1（T helper 1，Th1）细胞分化及Th1型细胞因子释放。进一步研究显示甲磺司特通过抑制信号传导及转录激活蛋白5（signal transducer and activator of transcription 5，STAT5）及哺乳动物雷帕霉素靶标（mammalian target of rapamycin，mTOR）的磷酸化，下调GATA结合蛋白3（GATA-binding protein 3，GATA3）的表达及活性抑制Th2细胞分化。肺部过表达GATA3可以翻转甲磺司特的抗肺纤维化疗效。本实验所有动物实验均通过中国医学科学院药物研究所伦理审查委员会审查。本研究不仅阐释了甲磺司特的药理学作用机制，还为临床抗肺纤维化药物治疗提供了新的选择。

肝纤维化是慢性肝损伤的常见瘢痕反应，细胞外基质的过度积累是其主要特征，其中肝星状细胞的过度激活是肝纤维化发生的关键步骤。苦蘵睡茄内酯提取物（the withanolide extract of Physalis angulata，WEP）是从中药苦蘵（Physalis angulata L.）中提取富集的部位，主要含有酸浆苦素型的睡茄内酯类化合物。本实验通过建立四氯化碳及胆总管结扎诱导的小鼠肝纤维化模型，以及转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）处理诱导的人肝星状细胞LX-2活化模型，结合不同浓度的WEP处理，研究WEP对肝纤维化的治疗作用，并探讨潜在的作用机制。本文中所有动物实验都获得中国药科大学伦理学委员会批准。动物实验结果显示，与模型组相比，WEP可降低血清中谷草转氨酶（aspartate transaminase，AST）和谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）水平，减轻肝损伤，显著降低胶原沉积，改善肝纤维化水平。WEP对LX-2细胞无明显细胞毒性，但可显著降低肝纤维化标志物Ⅰ型胶原α1（collagen type Ⅰ α 1 chain，COL1A1）及α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的mRNA和蛋白表达，抑制肝星状细胞活化。在体内外模型中，WEP可抑制yes相关蛋白（yes-associated protein，YAP）的表达及Smad家族蛋白2（Smad family member 2，Smad2）的磷酸化水平。综上，WEP可通过下调YAP和TGF-β/Smad通路抑制肝星状细胞活化，在体内外表现出良好的抗肝纤维化活性。

肝纤维化是多种慢性肝脏疾病的共有病理环节，并最终导致肝硬化甚至肝癌的发生。藏医药防治肝纤维化独具优势，其通过单一复方、时辰协同及辩证组合等特色用药方式发挥显著临床疗效。现代药理研究表明，多种藏药方剂及药材可通过抑制脂质过氧化、减少肝星状细胞活化与增殖和胶原代谢调节等方式发挥抗肝纤维化作用。通过归纳总结现有文献，从藏医病因病机、临床用药及药效机制等方面对藏药防治肝纤维化现代研究进展进行综述，以期为其临床合理应用与创新药物开发提供参考。

随着细菌耐药特别是革兰阴性细菌耐药趋势的不断上升，耐药细菌的感染已成为临床最难解决的问题之一。基于“特洛伊木马”策略设计的铁载体-抗生素偶联物，可以通过主动摄取穿过革兰阴性细菌的外膜，有望成为临床抗感染治疗的有力武器。本文回顾了近年来报道的铁载体-抗生素偶联物药物设计策略，并重点探讨了不同类型的抗生素在此策略中的使用。

随着质谱和蛋白组学技术的发展，人们对蛋白质翻译后甲基化修饰的研究也取得了长足进步，发现和鉴定了一大批甲基化识别相关蛋白。蛋白翻译后修饰中的甲基化主要发生于赖氨酸和精氨酸，其中赖氨酸可形成单甲基化、双甲基化和三甲基化，而精氨酸则可形成单甲基化、对称或不对称双甲基化。甲基化识别结构域可精确识别不同甲基化程度的赖氨酸或精氨酸，传递甲基化信号，调控下游多种细胞过程，包括基因表达调控、RNA剪接翻译、细胞周期调控等。随着研究的深入，人们发现这些识别蛋白的异常与肿瘤发生发展也密切相关，因而这些甲基化识别蛋白已成为小分子干预的潜在药物靶点。鉴于该领域发展迅猛，本文对多种蛋白甲基化识别结构域进行综述，简介各结构域中重要蛋白及其抑制剂的研究进展，希望能为后续的药物研发提供靶点选择和抑制剂设计的参考。

清除率反映药物分子在体循环中被提取和消除的快慢程度。通过化学结构修饰方法降低化合物的清除率有助于改善化合物在体内的药代动力学和药效学性质。本文介绍了清除率的概念和研究意义，体内清除率的常见预测方法，重点综述了改善清除率的先导化合物结构优化策略，主要包括：通过降低亲脂性、封闭代谢位点、骨架修饰、增加位阻等方法降低肝脏代谢转化清除率；通过提高亲脂性、降低极性表面积、生物电子等排等方法降低胆汁排泄清除率或肾脏排泄清除率；最后总结了药物分子立体构型对清除率的影响。

聚合物胶束已成为一种很有潜力的药物载体，然而部分单聚合物胶束往往存在一些性能缺陷，如载药量偏低、稳定性不佳和微环境响应能力弱等。采用两种或两种以上高分子聚合物自组装形成的混合聚合物胶束是解决这些问题的有效方法。本文尝试从聚合物混合胶束的分子间作用力、制备表征、性能优势和生物活性等方面进行综述，展示聚合物混合胶束的优势，分析存在的问题和不足，希望为抗肿瘤纳米胶束的发展提供借鉴。

在肿瘤发展的各个阶段普遍存在着糖基化异常，其中唾液酸（sialic acid，SA）修饰聚糖在不同类型的肿瘤细胞表面显著高表达，这些高度唾液酸化的肿瘤细胞通过与外周免疫细胞或内皮细胞上的SA结合受体唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素（sialic acid binding immunoglobulin-like lectins，Siglecs）或选择素（selectins）相互作用，促进肿瘤免疫抑制环境的形成并帮助肿瘤细胞获得转移潜能。因此，针对Siglecs或selectins与其配体间相互作用的肿瘤治疗策略正受到研究者们的广泛关注，这些治疗策略主要包括靶向SA结合受体的特异性抗体吉妥珠单抗（Mylotarg）或聚糖类物质、SA及其衍生物修饰的纳米药物递送系统等。本文综述了Siglecs或selectins参与的促进肿瘤发展和转移过程的具体机制，以及靶向SA结合受体的肿瘤治疗策略，并对这些治疗策略进行了理性评价与反思。

本文主要探究Fas相关死亡域蛋白（Fas-associated death domain protein，FADD）敲除后，化疗抗癌药物依托泊苷（etoposide，VP16）对非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）A549细胞在增殖、迁移和凋亡方面的影响。通过CRISPR/Cas9技术构建了FADD敲除A549（FADD KO A549）及其对照（control A549）细胞。采用CCK-8法检测不同浓度的依托泊苷对control A549细胞和FADD KO A549细胞活力的抑制作用；采用划痕实验检测两株细胞的迁移情况，比较依托泊苷对两株细胞迁移的抑制作用；采用流式细胞术检测两株细胞的凋亡情况，比较依托泊苷对二者凋亡的促进作用。Western blot检测增殖蛋白[c-Raf（raf proto-oncogene serine/threonine-protein kinase）和p-ERK（extracellular signal-regulated kinase of phosphorylation）]、凋亡蛋白[BCL2（B-cell lymphoma 2）、cleaved-caspase-3（cleaved cysteinyl aspartate specific proteinase 3）以及cleaved-caspase-9] 和迁移蛋白[MMP2（matrix metalloproteinase 2）] 的表达变化。结果显示，与control A549细胞相比，FADD KO A549细胞迁移和增殖能力减弱，凋亡增加，且对依托泊苷的敏感性增加；c-Raf、p-ERK、MMP2和BCL2蛋白减弱趋势显著；cleaved-caspase-3和cleaved-caspase-9蛋白增加趋势显著。结合GEPIA数据库得到的Kaplan-Meier（KM）生存曲线分析，初步判断在肺腺癌中FADD基因水平高的患者预后不良。本文提示，FADD可作为肺腺癌治疗潜在的生物标志物，为肺腺癌治疗提供个性化治疗方案。

利用高效液相色谱-二极管阵列检测器-蒸发光散射检测器（HPLC-DAD-ELSD）联用技术分析黄芪汤的化学成分，运用网络药理学研究黄芪汤治疗非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的多成分、多靶点、多途径作用机制。建立15批黄芪汤水煎液的指纹图谱，使用网络药理学筛选黄芪汤主要活性成分的作用靶点和通路，构建“成分-靶点-通路”网络，预测黄芪汤水煎液治疗NAFLD的作用机制。构建了由27个共有峰组成的黄芪汤水煎液高效液相指纹图谱，采用HPLC-DAD-ELSD技术分析黄芪汤主要化学成分。基因本体（gene ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析发现，黄芪汤可能主要通过甘草次酸、异甘草素、甘草酸、黄芪甲苷、甘草素和黄芪皂苷Ⅰ作用于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RAC-alpha serine/threonine-protein kinase，AKT1）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、血管内皮生长因子A（vascular endothelial cell growth factor A，VEGFA）、丝裂原活化蛋白激酶8（mitogen-activated protein kinase 8，MAPK8）和信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）潜在靶点，主要通过调节磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B、胰岛素抵抗、低氧诱导因子-1和肿瘤坏死因子等信号通路发挥作用。黄芪汤可能通过改善胰岛素抵抗、介导炎症反应、抗氧化应激损伤等机制治疗NAFLD。

利用生物信息技术检索非酒精性脂肪性肝纤维化基因芯片数据，筛选与非酒精性脂肪性肝纤维化相关差异表达基因及潜在治疗药物，为本病深入研究及治疗提供新思路。利用基因表达数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）检索“非酒精性脂肪肝纤维化”词条，下载GSE109345芯片数据，利用BioJupie分析平台筛选对照组及纤维化模型组差异表达基因，对所获得差异基因进行GO功能分析、KEGG通路分析、蛋白互作网络分析并作可视化处理；最终通过Connectivity Map（CMap）数据平台，预测对非酒精性脂肪性肝纤维化具有潜在治疗效果的化合物。共筛选到109个差异表达基因，包括70个上调基因和39个下调基因；功能分析显示差异基因主要参与蛋白激酶B信号转导、胞外区功能、小分子结合等功能；通路分析显示差异基因参与视黄醇代谢通路、类固醇激素合成通路、花生四烯酸代谢通路；蛋白互作网络分析与非酒精性脂肪性肝纤维化相关的基因主要为金属蛋白酶组织抑制因子-1（metallopeptidase inhibitor 1，TIMP1）、CC趋化因子配体2[chemokine（C-C motif）ligand 2，CCL2]、信号调节蛋白B1（recombinant signal regulatory protein beta 1，SIRPB1）、细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）等；CMap分析结果显示，吡格列酮、米多君和槟榔碱等化合物对非酒精性脂肪性肝纤维化具有潜在的治疗作用。通过筛选差异表达基因，明确在非酒精性脂肪性肝纤维化发展过程中相关基因及潜在治疗化合物，同时本研究为非酒精性脂肪性肝纤维化临床治疗和新药研发提供新思路和方案。

采用Toyopreal HW-40C、Sephadex LH-20、硅胶和半制备液相等多种色谱学技术从怀中1号鲜地黄中分离得到20个化合物。根据理化性质与波谱数据鉴定其结构，分别为3-methyl-2-（hydroxymethyl）-4H-pyrone-4-one（1）、3-氨基-2-吡啶乙醇（2）、（5'S）-2-oxo-N-phenylpyrrolidine-3-carboxamide（3）、焦谷氨酸甲酯（4）、吲唑（5）、尿苷（6）、腺苷（7）、rehmanalkaloid C（8）、1-（3-乙基苯基）-1，2-乙二醇（9）、（3-乙基苯基）-1，2-乙二醇（10）、2-羟甲基苯基-1-O-β-D-葡萄糖苷（11）、玉叶金花苷酸甲酯（12）、11-methylforsythide（13）、7-去氧栀子新苷（14）、1-O-α-L-鼠李糖苷（1→6）-β-D-吡喃葡萄糖苷（15）、6-deoxy-D-mannono-1，4-lactone（16）、富马酸单甲酯（17）、daphneresinol（18）、二氢槲皮素（19）、rhamnopyranosyl vaniloyl（20）。其中化合物1为新化合物，命名为3-methyl-2-（hydroxymethyl）-4H-pyrone-4-one，化合物2和3为新天然产物，化合物4、5、9~11、13、14以及16~19是从地黄属中首次分离得到的。

本研究设计合成了9个氨曲南羧酸酯前药，对其测定了不同种属动物血浆中的代谢稳定性，包括大鼠、小鼠、犬、猴和人血浆。结果表明，氨曲南羧酸酯对不同血浆酯酶的敏感性存在种属差异，在啮齿类动物血浆中的酶解速率远远高于非啮齿类；在人血浆中的酶解速率可能与化合物本身的ClogP值呈正相关。该研究结果为单环β内酰胺抗生素前药的研发提供了有益的指导。

本文以肉苁蓉多糖的得率以及质量分数为评价指标，通过单因素考察以及正交试验确定复合酶联合超声提取工艺的最适提取条件，从而得到一种简便、高效提取肉苁蓉多糖的方法。用此方法提取荒漠肉苁蓉、管花肉苁蓉、盐生肉苁蓉、沙苁蓉中的多糖，通过高分子排阻色谱-十八角度激光光散射仪配置示差检测器测定4种肉苁蓉多糖的平均分子质量、分布以及多糖的质量分数，分析4种肉苁蓉多糖间存在的差异。最终确定提取肉苁蓉多糖的最佳工艺参数为复合酶用量4%、复合酶配比（纤维素酶∶果胶酶）1∶3、超声功率350 W（40 kHz）、超声时间20 min、酶解温度50 ℃、pH值为6。在此提取工艺下重复提取3次平均得率为5.14%，质量分数为90.78%，综合指标为47.96%，RSD为1.51%，重现性较好。通过软件计算可知4种肉苁蓉类多糖均为球形结构，但其平均分子质量及其分布存在差异，优化后的复合酶联合超声提取工艺能够有效地增大肉苁蓉多糖的得率，是一种简单方便、经济环保的提取方法，为日后多糖的研究奠定了基础。

本研究为明确云南紫菀和臭蚤草的代谢物组异同及抑菌活性，以至正本清源、更有效利用药用植物资源。采用样品衍生化、气相色谱-质谱联用（GC-MS）技术对云南紫菀和臭蚤草的化学指纹进行非靶向代谢组学研究，并利用无监督的主成分分析（PCA）、有监督的偏最小二乘判别分析（PLS-DA）和正交偏最小二乘法判别分析（OPLS-DA）等多元统计分析方法，对云南紫菀和臭蚤草进行差异代谢物筛选，并通过相关性分析来衡量显著差异代谢物之间的相关密切程度，进而对差异代谢物进行代谢通路富集分析，以确定差异样品中代谢途径的变化机制。同时对云南紫菀和臭蚤草挥发油进行抑菌活性研究。结果共鉴定出包括氨基酸及其衍生物、苯丙素类、芳香族、苷类、核苷酸、黄酮类、生物碱类、糖类、维生素、有机酸、脂类、酯类、醇类等在内的384种代谢产物。对显著变化（P < 0.05，VIP > 1）的差异代谢物进行鉴定，共筛选出92种差异代谢物，它们在含量上存在显著差异。抑菌活性表明，云南紫菀和臭蚤草对5种临床致病菌具有较弱的抑菌作用。因此，本研究建立了一种基于柱前衍生与GC-MS代谢组学的方法比较云南紫菀和臭蚤草，为其基原鉴别及临床合理应用提供了科学依据。

本文拟构建“化学成分-疾病靶点”网络筛选复方酸枣仁汤治疗失眠的药效物质，并建立高效、快速的方法对其进行含量测定。采用液质联用技术鉴定了复方酸枣仁汤中的103个化合物，针对其中27个潜在药效物质进行网络药理学分析，选取成分度值最大的前6个成分：新芒果苷、芒果苷、洋川芎内酯Ⅰ、斯皮诺素、6'''-阿魏酰斯皮诺素、阿魏酸作为药效物质。建立UHPLC法对药效物质进行含量测定，采用Waters CORTECS T3（2.1 mm×150 mm，1.6 μm）色谱柱，流动相为0.1%磷酸水-乙腈，分析方法验证结果表明所建立的方法专属性好，各成分在考察范围内线性关系良好（r > 0.999 0），方法具有良好的灵敏度、精密度、准确度、耐用性和稳定性。结果表明该方法能够用于复方酸枣仁汤的药效物质的筛选和含量测定，为基于药效的中药质量评价提供了依据。

本研究基于多指标成分含量测定探索黄芩药材质量综合评价模式，采用高效液相色谱（HPLC）建立黄芩中8种黄酮类成分同时定量分析的方法，建立以黄芩苷为内参比物质的一测多评法（QAMS）；采用2，2'-联氨-双（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二胺盐（ABTS⁺）法测定不同批次黄芩药材抗氧化活性，并以这8种成分的含量与抗氧化活性效价进行灰色关联度分析，评价不同成分对黄芩药材抗氧化活性的贡献；比较不同产地、不同商品规格、不同采收年限黄芩药材的综合质量。结果表明，以黄芩苷为内参比物质测得的各指标成分相对校正因子系统适应性良好，QAMS法测定结果与外标法无显著差异；黄芩苷等8种指标成分与黄芩药材抗氧化活性关联性较强，灰色关联系数在0.772 4~0.808 6之间，其中黄芩苷、汉黄芩苷和粘毛黄芩素Ⅲ等的含量与药材抗氧化活性负相关，而黄芩素、汉黄芩素、千层纸素A、去甲汉黄芩素苷和千层纸素A-7-O-β-D葡萄糖醛酸苷等的含量则与药材抗氧化活性正相关。黄酮苷与黄酮苷元含量比值（G/A）结合药材性状特征可作为划分不同品类黄芩药材的评价指标。G/A小于10为枯芩，G/A大于10为子芩或含有枯心的子芩。本研究所建立的QAMS简便、准确，可用于黄芩8种黄酮类成分含量测定，结合ABTS⁺抗氧化活性与灰色关联度分析法建立了基于生物活性的黄芩质量综合评价模式，为建立符合中药自身特色的质量标准提供了新的思路和方法。

制备获得伊马替尼-草酸新盐型的3种晶型（Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ）和1种无定形（Ⅳ），利用粉末X射线衍射法、差示扫描量热法、热重分析法和红外光谱法对新盐多晶型进行表征，研究4种盐型间的转化规律，使用高效液相色谱法考察晶型Ⅱ的溶解性。结果表明，在室温下晶型Ⅱ稳定而晶型Ⅰ、Ⅲ及无定形Ⅳ不稳定。在室温下晶型Ⅰ可向晶型Ⅱ转化；在相对湿度90%时晶型Ⅰ、Ⅱ及无定形Ⅳ均可转化为晶型Ⅲ，在70 ℃下晶型Ⅲ可转化为无定形Ⅳ。伊马替尼与草酸成盐后可显著提高伊马替尼的溶解度，在pH 6.8缓冲溶液和纯水中晶型Ⅱ的平衡溶解度相较于伊马替尼原料药分别提高4.1和21.2倍。该研究为伊马替尼新盐型的开发和质量控制提供指导。

以茶皂素（tea saponin，TS）为稳定剂，制备橙皮苷纳米混悬剂（hesperidin nanosuspensions，HDN-NS），考察TS作为新型天然稳定剂的可行性及其稳定纳米混悬剂的机制，为橙皮苷绿色纳米制剂的开发提供参考。以高速剪切联合高压均质法制备HDN-NS，以平均粒径及多分散指数为评价指标，采用单因素实验考察药物浓度、剪切速度、剪切时间、均质压力和均质次数对HDN-NS的影响。单因素实验考察结果为：药物浓度为8.0 mg·mL^-1，剪切转速为16 000 r·min^-1，剪切时间为2 min，在35 MPa下均质6次，再在100 MPa下均质12次。通过pH、离子强度、zeta电位和TS的临界胶束浓度等因素考察，确定静电斥力在TS稳定纳米混悬剂的机制中发挥的作用。稳定机制考察结果说明，静电斥力参与了TS稳定HDN-NS的机制。由此可知，低浓度下的TS可显著降低HDN-NS的粒径，表明TS具有稳定纳米混悬剂的潜力，静电作用是TS稳定纳米混悬剂的机制之一。

克拉霉素是第二代大环内酯类抗生素。市售克拉霉素原料药为稳定晶型（晶型Ⅱ），其在压片过程存在压缩成型性差的问题。由于堆积方式不同，不同晶型的机械性质可能存在较大的差异性，本研究一方面从多晶型角度研究了克拉霉素晶型Ⅰ（亚稳晶型）与晶型Ⅱ压缩成型性的差异及产生差异的机制；另一方面从制剂学角度考察了常用填充剂对晶型Ⅱ压缩成型性的影响。结果表明，由于晶型Ⅰ晶体结构中存在滑移面，可增加颗粒塑性形变，从而表现出显著优于晶型Ⅱ的压缩成型性；微晶纤维素、预胶化淀粉和乳糖一水合物均可提高晶型Ⅱ压缩成型性，其中微晶纤维素改善效果最优。从晶型及填充剂两个角度提高克拉霉素可压性，为克拉霉素的固体制剂开发奠定基础。

MIKC型MADS-box基因家族在植物花发育中发挥重要作用。本研究利用生物信息学方法从基因组数据中对大麻（Cannabis sativa L.）MIKC型基因进行鉴定，并对基因序列特征、染色体定位、基因结构、系统发育树和组织表达模式等进行分析。结果表明，共鉴定出39个CsMADS基因，不均匀分布在9条染色体上，编码的氨基酸数目介于146~503，等电点为5.19~10.12，分子质量为16 739.35~57 070.56 Da；亚细胞定位预测显示CsMADS基因均定位在细胞核里；保守结构域表明CsMADS基因均含有MADS保守结构域；GO功能注释分类共注释到331个GO terms，主要集中在分子功能中，共聚类178个；系统进化树显示CsMADS基因分为14个亚类，按照ABCDE同源异型基因模型分类，能够分别与拟南芥（Arabidopsis thaliana）中SQUA/AP1、AP3、PI、GGM13、AG、SEP/AGL2等类亚家族聚成一类；CsMADS基因上游启动子区具有丰富的顺式作用元件，其中主要为光调控元件；实时荧光定量PCR验证了部分CsMADS在花和苞片中相对表达量较高，具有组织表达特异性。本研究对大麻基因组中的MIKC型MADS-box家族进行鉴定和分析，为进一步探究MIKC型基因在调控药用植物大麻生长发育以及培育优良品种等方面奠定理论基础。

WRKY是植物特有的一类转录因子，参与植物响应多种环境因子及生物胁迫的调控过程。为探究北柴胡WRKY家族成员WRKY70的基因功能，本研究从北柴胡转录组数据库中克隆到BcWRKY70基因开放阅读框（ORF），进行编码氨基酸序列及DNA启动子区域生物信息学分析，并用实时荧光定量PCR检测BcWRKY70在不同组织部位与不同激素处理下的表达模式。结果表明，北柴胡BcWRKY70基因ORF长948 bp，编码316个氨基酸，具有典型的WRKY结构域，不含信号肽，预测定位在细胞核中；系统进化分析显示BcWRKY70与棉花GhWRKY70亲缘关系最近。BcWRKY70基因启动子区包含响应干旱、茉莉酸甲酯、脱落酸等环境或激素因子的顺式元件。qRT-PCR结果显示BcWRKY70在北柴胡根中表达量最高，且能快速应答茉莉酸甲酯和脱落酸的诱导。这些结果为下一步研究BcWRKY70在北柴胡抗逆中的分子作用机制提供科学依据。

近年来，我国已经批准了多个生物类似药注册上市。在开展生物类似药药学研究与评价时，候选药与原研药的质量相似性是“生物类似药”药学研究的核心，也是其作为类似药开展注册临床试验及支持上市申请的基础和前提。但是，工业界与监管界在建立质量“相似性评价标准”面临诸多挑战，如：原研药物可获得批次有限；原研药物在其生命周期内可能发生质量漂移；不同厂家的关键质量属性的检测方法存在差异；用于评价标准制定的统计方法难于统一等。本文以曲妥珠单抗为例，系统整理了原研药生产企业及9家生物类似药生产企业累计的69批原研药数据并进行统计分析，结合产品关键质量属性的风险识别，拟定了曲妥珠单抗质量“相似性评价标准”。该标准经已披露的类似药质量数据验证了其合理性，以期为国内曲妥珠单抗生物类似药的药学开发与评价提供参考。