实验室检测

生产厂家	批号	晶型	2016 年高聚物 (%)	2017 年聚合物 (%)	增加值 (%)	加热后高聚物含量 (%)	比加热前增加 (%)
1	160318	C	0.34	0.55	0.21	1.29	0.74
1	151243	C	0.28	0.38	0.10	1.05	0.67
1	160305	C	0.30	0.52	0.22	1.32	0.80
1	150611	C	0.29	0.33	0.04	0.72	0.39
1	160178	A	0.20	0.27	0.07	0.52	0.25
1	160129	C	0.22	0.34	0.12	0.72	0.38
2	5101216AM	A	0.16	0.18	0.02	0.31	0.13
2	5111376AM	A	0.11	0.13	0.02	0.33	0.19
2	4110915AM	C	0.21	0.23	0.02	0.39	0.16
2	5080806AM	B	0.24	0.38	0.14	0.76	0.38
2	5040356AM	C	0.24	0.26	0.02	0.46	0.20
2	5111535AM	A	0.18	0.20	0.02	0.40	0.20
3	1511126	B	0.30	0.51	0.21	1.04	0.54
3	1603105	B	0.30	0.39	0.09	0.95	0.56
3	1511131	B	0.22	0.45	0.23	0.88	0.43
3	1603103	B	0.19	0.37	0.18	0.86	0.49
3	1511118	B	0.27	0.38	0.11	0.87	0.49
3	1511124	B	0.30	0.41	0.11	0.89	0.48
4	316022059	B	0.11	0.43	0.32	0.85	0.41
4	316061047	B	0.19	0.30	0.11	0.79	0.49
4	316012088	B	0.24	0.42	0.18	0.92	0.50
4	316061046	B	0.18	0.29	0.11	0.60	0.30
4	316061057	B	0.09	0.30	0.21	0.78	0.49
4	316061049	B	0.14	0.40	0.26	0.87	0.48
5	1560445	A	0.10	0.19	0.09	0.43	0.24
5	1560485	C	0.18	0.24	0.06	0.87	0.63
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5	15512105	C	0.18	0.29	0.11	0.92	0.63
罗氏芬	SH6154	A	0.42	0.45	0.03	0.76	0.30
罗氏芬	SH6167	A	0.43	0.46	0.03	0.75	0.29
罗氏芬	SH6196	A	0.32	0.37	0.05	0.58	0.21
罗氏芬	SH6197	A	0.33	0.37	0.04	0.61	0.25

生产厂家	批号	晶型	2016 年高聚物 (%)	2017 年聚合物 (%)	增加值 (%)	加热后高聚物含量 (%)	比加热前增加 (%)
1	160318	C	0.34	0.55	0.21	1.29	0.74
1	151243	C	0.28	0.38	0.10	1.05	0.67
1	160305	C	0.30	0.52	0.22	1.32	0.80
1	150611	C	0.29	0.33	0.04	0.72	0.39
1	160178	A	0.20	0.27	0.07	0.52	0.25
1	160129	C	0.22	0.34	0.12	0.72	0.38
2	5101216AM	A	0.16	0.18	0.02	0.31	0.13
2	5111376AM	A	0.11	0.13	0.02	0.33	0.19
2	4110915AM	C	0.21	0.23	0.02	0.39	0.16
2	5080806AM	B	0.24	0.38	0.14	0.76	0.38
2	5040356AM	C	0.24	0.26	0.02	0.46	0.20
2	5111535AM	A	0.18	0.20	0.02	0.40	0.20
3	1511126	B	0.30	0.51	0.21	1.04	0.54
3	1603105	B	0.30	0.39	0.09	0.95	0.56
3	1511131	B	0.22	0.45	0.23	0.88	0.43
3	1603103	B	0.19	0.37	0.18	0.86	0.49
3	1511118	B	0.27	0.38	0.11	0.87	0.49
3	1511124	B	0.30	0.41	0.11	0.89	0.48
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罗氏芬	SH6167	A	0.43	0.46	0.03	0.75	0.29
罗氏芬	SH6196	A	0.32	0.37	0.05	0.58	0.21
罗氏芬	SH6197	A	0.33	0.37	0.04	0.61	0.25

注射用头孢曲松钠晶型与质量关系研究

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郭娜 ¹ , 张雷 ²^,^*

实验室检测 | 评价与分析 2024,2(7): 104-107

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实验室检测 | 评价与分析 2024, 2(7): 104-107

注射用头孢曲松钠晶型与质量关系研究

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郭娜¹, 张雷²^,^*

作者信息

¹ 济南市食品药品检验检测中心济南 250102

² 山东省食品药品检验研究院济南 250101

郭娜,副主任药师,研究方向为药品检测。

张雷,主任药师,研究方向为药品检测。

通讯作者:

*张雷，主任药师，研究方向为药品检测。E-mail: zlta@163.com

Study on the relationship between the crystal form and quality of ceftriaxone sodium for injection

Na GUO¹, Lei ZHANG²^,^*

Affiliations

¹ Jinan Center for Food and Drug Control Jinan 250102 China

² Shandong Institute for Food and Drug Control Jinan 250101 China

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摘要

收起

目的探索头孢曲松钠晶型对注射用头孢曲松钠产品质量的影响。方法通过比较不同晶型产品长期及加速试验后高分子聚合物含量的变化,分析晶型与产品质量的关系及原因。结果头孢曲松钠不同晶型产品的质量稳定性存在差异。结论生产企业应注重产品生产工艺,选择较优的晶型以提高产品质量。

关键词

头孢曲松钠 / 晶型 / 高分子聚合物

Abstract

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Objective Exploring the influence of crystal form of ceftriaxone sodium on the quality of ceftriaxone sodium for injection products. Methods Analyze the relationship and reasons between crystal form and product quality by comparing the changes in polymer content of different crystal form products after long-term and accelerated testing. Results There are differences in the quality stability of different crystal forms of ceftriaxone sodium products. Conclusion Production enterprises should pay attention to the production process and choose the optimal crystal form to improve product quality

Key words

ceftriaxone sodium / crystal form / polymer

引用本文

郭娜, 张雷. 注射用头孢曲松钠晶型与质量关系研究. 实验室检测, 2024 , 2 (7) : 104 -107 .

Na GUO, Lei ZHANG. Study on the relationship between the crystal form and quality of ceftriaxone sodium for injection[J]. Laboratory Testing, 2024 , 2 (7) : 104 -107 .

正文

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0 引言

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头孢曲松钠 (Ceftriaxone Sodium), 又称头孢三嗪。由瑞士 Roche 公司在 20 世纪 80 年代推出的半合成第三代头孢菌素。是国家批准的临床应用头孢类抗生素制剂品种之一, 被列入国家基本用药目录。在临床中主要用于敏感菌感染的脑血症及生殖器感染等,已作为治疗淋病的第一线药物 ^{[ 1 - 2 ]} 。

薛晶等人通过粉末 $\mathrm{X}$ 射线衍射技术对注射用头孢曲松钠进行晶型分类,发现市售结晶型头孢曲松钠具有 I、II 和 III亚型 ^{[ 3 - 5 ]} 。药物的不同晶型可能存在着溶解性、堆密度、吸湿性、静电吸附等理化性质、稳定性等方面的差异, 甚至影响制剂终产品的有效性、安全性和稳定性 ^{[ 6 - 7 ]} 。笔者在薛晶等人研究的基础上通过扫描电镜技术 ^{[ 8 ]} 对注射用头孢曲松钠晶型进行进一步的研究。通过比较不同晶型产品长期及加速试验后高分子聚合物含量的变化, 发现注射用头孢曲松钠不同晶型产品的质量稳定性存在明显差异,进而为其生产中晶型的选择提供参考。

1 材料与方法

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1.1 仪器与试药D

扫描电镜分析:加速电压: ${8.0}\mathrm{{kV}}$ 。

样品制备:取头孢曲松钠样品约 $5\mathrm{{mg}}$ ,表层喷金,固定于样品台上,推入样品仓测定。

高分子聚合物含量测定采用《中国药典》2020 年版二部中头孢曲松钠检查项头孢曲松聚合物测定方法 ^{[ 9 ]} ,测定样品中的头孢曲松聚合物含量。

分别测定了注射用头孢曲松钠在 2016 年的高分子聚合物含量和 2017 年高分子聚合物含量 (长期试验), 以及产品未开封, 在 ${60}^{\circ }\mathrm{C}$ 环境下存放两周后的高分子聚合物含量 ( 热加速试验 )。

2 结果与分析

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2.1 注射用头孢曲松钠的晶型分类

对注射用头孢曲松钠采用扫描电镜技术,得到 $\mathrm{A}$ 、 $\mathrm{B}$ 和 $\mathrm{C}$ 三种晶型样品的扫描电镜照片 ( 图 1 )。

由图 1 可以直观看出, A、B 和 C 3 种晶型样品具有不同的微观晶体形态。

2.2 注射用头孢曲松钠的头孢曲松聚合物测定

采用《中国药典》2020 年版二部中头孢曲松钠检查项头孢曲松聚合物测定方法, 测定 5 个生产厂家共 34 批注射用头孢曲松钠样品中的头孢曲松聚合物的含量( 1 年长期存放和加速试验)。数据见表 1 , 结果比较见图 2 。

我们分析总结头孢曲松钠不同晶型与产品不同时期及条件下高聚物测定数据的关系得出以下结果:

A 晶型样品长期试验及热加速试验后的高聚物增加值 (平均值)均在三种晶型中处于最低水平。其原始平均值 (第一年即 2016 年)为 0.25%；绝对增加值分别为 0.04%(第二年即 2017 年)和 0.27%(热加速)；相对增加值分别为 16% 和 108%。

B 晶型样品长期试验高聚物含量增加最大, 热加速试验后高聚物含量增加各批次均匀, 平均幅度较大。其原始平均值为 0.21%；绝对增加值分别为 0.18%(第二年即 2017 年)和 0.64%(热加速)；相对增加值分别为 86% 和 305%。

晶型样品长期试验高聚物含量增加介于晶型和晶型之间, 热加速试验后高聚物含量增加幅度最大。其原始平均值 (第一年即 2016 年)为 0.23%；绝对增加值分别为 0.10%(第二年即 2017 年)和 0.62%(热加速)；相对增加值分别为 43% 和 270%。

从实验结果比较可知 $\mathrm{A}$ 晶型是三种晶型中长期及热加速试验中聚合物结果最稳定的优势晶型, 在长期和加速试验的高聚物增加值 (绝对及相对) 均显著低于另外两种晶型。 $\mathrm{B}$ 、 $\mathrm{C}$ 晶型热加速试验后总体高聚物水平相当,其平均高聚物含量均为 0.85%, 已经超过中国药典注射用头孢曲松钠高聚物含量限值 (0.8%)。

3 讨论

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(1) $\mathrm{A}\text{、}\mathrm{C}$ 晶型是结构非常相似的两个亚晶, $\mathrm{A}$ 晶型表现的形貌是较大的片层结构, $\mathrm{C}$ 晶型表现的形貌是较小的片层。 $\mathrm{B}$ 晶型是一个特殊的亚晶结构, 由于其暴露的主优势晶面的不同, 其表面能不同于另外两个晶型, 更易团聚形成球形外貌。

(2)在长期试验中产品高聚物含量增加主要在于产品优势晶型的区别, B 晶型更易于增加高聚物的含量。

(3)在热加速试验中,影响聚合物产生的主要因素是片层结构的大小。A 晶型因片层结构最大, 热加速试验后聚合物含量的增加值处于相对较低的水平, $\mathrm{B}$ 和 $\mathrm{C}$ 晶型因片层结构最小, 热加速试验后聚合物含量显著增加。

(4)热加速试验后 A 晶型产品的高聚物数值仍然小于 0.8% 的药典合格限度, 表现出良好的产品质量稳定性, 而 B 晶型和 C 晶型产品总体高聚物含量平均值均已超过 0.8% 的合格限度。说明在极端情况下 $\mathrm{B}$ 晶型和 $\mathrm{C}$ 晶型产品存在很大的风险,高分子聚合物含量会大幅升高,更容易导致过敏反应的发生。

(5)C 晶型中的部分产品高分子聚合物含量变化在长期试验及热加速实验中表现与 $\mathrm{A}$ 晶型产品极为相似,推测原因为虽然此类 $\mathrm{C}$ 晶型产品片层较小,但各个小片层之间相互 “融合”, 总体表现为类似于 $\mathrm{A}$ 晶型产品的大片层结构,故而其实验结果与 A 晶型产品极为类似。

(6)晶型不同也可能导致结晶水流失速度不同 ^{[ 10 ]} ,结晶水转变成游离水, 水活度增加导致聚合物含量的提高。

(7)罗氏芬及另外两个国产品牌本次抽样不同批次产品晶型一致, 其中罗氏芬均为 A 晶型; 而其他三个厂家的产品则出现不同批次晶型不一致的情况。

4 结论

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总结上述分析, 我们得到以下结论: 不同晶型产品存在药品质量稳定性的不同, 虽然注射用头孢曲松钠使用时溶于溶剂后使用, 此时没有晶型区别, 但在存储过程中却可因晶型不同而导致产品质量的差异。所以生产厂家应按照 GMP 要求严格规范生产,保持产品晶型的稳定性和一致性。按照一致性评价的思路对产品的质量和疗效进一步评价,确保产品的质量和稳定性。

参考文献

收起

文献

收起

参考文献引证文献

排序方式：

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2024年第2卷第7期

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首发时间：2025-07-29

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¹ 济南市食品药品检验检测中心济南 250102

² 山东省食品药品检验研究院济南 250101

通讯作者:

*张雷，主任药师，研究方向为药品检测。E-mail: zlta@163.com

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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