实验室检测

检测项目	01 批	02 批	03 批
0 月	3 月	6 月	0 月	3 月	6 月	0 月	3 月	6 月
外观真空度	符合规定符合规定	符合规定符合规定	符合规定符合规定	符合规定符合规定	符合规定符合规定	符合规定符合规定	符合规定符合规定	符合规定符合规定	符合规定符合规定
检测项目	01 批	02 批	03 批
0 月	3 月	6 月	0 月	3 月	6 月	0 月	3 月	6 月
复溶时间(min)	7	7	7	4	6	7	6	5	7
可见异物	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
渗透压摩尔浓度	747	718	718	735	696	702	710	706	708
稳定性试验	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
水分	1.8	2.4	2	1.7	1.9	1.8	1.7	1.8	1.7
pH 值	7.11	7.08	7.16	7.12	7.12	7.16	7.06	7.12	7.16
纯度	84.40%	86.30%	84.50%	89.60%	91.00%	91.20%	89.60%	90.50%	90.70%
人纤维蛋白原总量(g)	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6
凝固活力(s)	29	31	29	29	31	31	28	30	28
盐酸精氨酸(%)	3.8	3.7	3.7	3.7	3.8	3.7	3.6	3.8	3.8
枸橼酸离子(mmol/L)	45	48	49	48	48	49	43	47	49
无菌检查	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定

检测项目	01 批	02 批	03 批
0 月	3 月	6 月	0 月	3 月	6 月	0 月	3 月	6 月
外观真空度	符合规定符合规定	符合规定符合规定	符合规定符合规定	符合规定符合规定	符合规定符合规定	符合规定符合规定	符合规定符合规定	符合规定符合规定	符合规定符合规定
检测项目	01 批	02 批	03 批
0 月	3 月	6 月	0 月	3 月	6 月	0 月	3 月	6 月
复溶时间(min)	7	7	7	4	6	7	6	5	7
可见异物	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
渗透压摩尔浓度	747	718	718	735	696	702	710	706	708
稳定性试验	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
水分	1.8	2.4	2	1.7	1.9	1.8	1.7	1.8	1.7
pH 值	7.11	7.08	7.16	7.12	7.12	7.16	7.06	7.12	7.16
纯度	84.40%	86.30%	84.50%	89.60%	91.00%	91.20%	89.60%	90.50%	90.70%
人纤维蛋白原总量(g)	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6
凝固活力(s)	29	31	29	29	31	31	28	30	28
盐酸精氨酸(%)	3.8	3.7	3.7	3.7	3.8	3.7	3.6	3.8	3.8
枸橼酸离子(mmol/L)	45	48	49	48	48	49	43	47	49
无菌检查	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定

人纤维蛋白原与内包材的相容性研究

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黄璠 ¹^,²^,^* , 邓志华 ¹^,² , 黄焱 ¹^,² , 张丽铃 ¹^,²

实验室检测 | 评价与分析 2024,2(9): 119-121

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实验室检测 | 评价与分析 2024, 2(9): 119-121

人纤维蛋白原与内包材的相容性研究

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黄璠¹^,²^,^*, 邓志华¹^,², 黄焱¹^,², 张丽铃¹^,²

作者信息

¹ 广东丹霞生物制药有限公司韶关 512029

² 广东省血浆蛋白质工程技术研究中心韶关 512029

黄璠,硕士,工程师,研究方向:血液制品的研究与开发。

通讯作者:

*黄璠，硕士，工程师，研究方向：血液制品的研究与开发。E-mail: 309092816@qq.com

Study on the compatibility of human fibrinogen with inner packaging materials

Fan HUANG¹^,²^,^*, Zhi-Hua DENG¹^,², Yi HUANG¹^,², Li-Ling ZHANG¹^,²

Affiliations

¹ Guangdong Danxia Bio-pharmaceutical Co., Ltd. Shaoguan 512029 China

² Guangdong Plasma Protein Engineering Technology Research Center Shaoguan 512029 China

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摘要

收起

目的本研究通过加速试验进行人纤维蛋白原与内包材的相容性试验,探讨药物的稳定性,确定内包材是否对产品的质量产生影响,为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。方法使用供试品 3 批开展加速试验, 在温度 $\left({{25}\pm 2}\right){}^{\circ }\mathrm{C}$ 条件下正置和倒置放置 6 个月。在试验期间,于第 3 个月、6个月末分别取样,按加速稳定性重点考察项目(外观、真空度、复溶时间、可见异物、渗透压摩尔浓度、稳定性试验、水分、pH值、纯度、人纤维蛋白原总量、凝固活力、盐酸精氨酸、枸橼酸离子、无菌检查)进行检测,并与0 月结果进行比较。结果在(25+2) ${}^{\circ }\mathrm{C}$ 条件下放置 6个月后,相关迁移物均符合要求,各活性指标无明显变化,其他各生化检测指标符合《中华人民共和国药典》(2020年版三部)要求,各指标检测结果变化无显著性差异。结论选用的包装系统对人纤维蛋白原质量无不良影响,所选包装容器中的药品质量稳定、可控,能够保持其使用的安全性和有效性。内包材对制剂质量无明显影响,相容性良好。

关键词

人纤维蛋白原 / 内包材 / 相容性

Abstract

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Objective This study aims to conduct a compatibility testbetween human fibrinogen and inner packaging materials throughaccelerated testing, explore the stability of drugs, determine whetherinner packaging materials have an impact on product quality, and providenecessary information for formulation design, packaging, transportation,and storage. Methods Conduct accelerated testing using 3 batches of testsamples, and place them upright and inverted at a temperature of $\left({{25}\pm 2}\right){}^{\circ }\mathrm{C}$ for6months. During the experimental period, samples were taken at theend of the third and sixth months respectively, and tested according tothe accelerated stability key inspection items (appearance, vacuumdegree, reconstitution time, visible foreign matter, osmotic pressuremolar concentration, stability test, moisture, $\mathrm{{pH}}$ value, purity, total amountof human fibrinogen, coagulation activity, arginine hydrochloride,citrate ions, sterility test), and compared with the results of Month 0. Results After being stored at ${\left({25}\pm 2\right)}^{\circ }\mathrm{C}$ for6months, the relevant migration products met the requirements, andthere were no significant changes in the activity indicators. Otherbiochemical detection indicators met the requirements of the ChinesePharmacopoeia (2020 edition, Part III), and there were no significantdifferences in the changes of the detection results of each indicator. Conclusion The selected packaging system has no adverse effects on thequality of human fibrinogen, and the drug quality in the selectedpackaging container is stable and controllable, which can maintain itssafety and effectiveness in use. The inner packaging material has nosignificant impact on the quality of the formulation and has goodcompatibility.

Key words

human fibrinogen / internal packaging materials / compatibility

引用本文

黄璠, 邓志华, 黄焱, 张丽铃. 人纤维蛋白原与内包材的相容性研究. 实验室检测, 2024 , 2 (9) : 119 -121 .

Fan HUANG, Zhi-Hua DENG, Yi HUANG, Li-Ling ZHANG. Study on the compatibility of human fibrinogen with inner packaging materials[J]. Laboratory Testing, 2024 , 2 (9) : 119 -121 .

正文

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0 引言

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人纤维蛋白原(Human Fibrinogen, Fg)是血浆蛋白的主要成分之一,正常人血浆中含量约为 $2 \sim 4\mathrm{\;g}/\mathrm{L}$ ,是凝血系统中非常重要的蛋白质, 临床上广泛用于先天性纤维蛋白原减少或缺乏症；严重肝脏损伤；肝硬化；弥散性血管内凝血；产后大出血和因大手术、外伤或内出血等引起的纤维蛋白原缺乏而造成的凝血障碍 ^{[ 1 - 4 ]} 。药品包装材料是指直接接触药品的包装材料和容器, 通常玻璃和橡胶是较为常用的材料。包装材料与药物相容性试验的主要目的是保证药品的有效性、安全性、均一性, 并为选择合适的包装材料提供方法和依据。这种试验通过考察药品包装材料与药物之间是否发生迁移或吸附等现象, 进而影响药物质量 ^{[ 5 - 6 ]} 。本研究主要通过加速试验进行人纤维蛋白原与内包材的相容性研究, 以评价该药品所选用的内包材是否对药品的质量产生影响。

1 材料与方法

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1.1 材料

人纤维蛋白原为自制样品 $({0.5}\mathrm{\;g}/$ 瓶,复溶后体积为 ${25}\mathrm{\;{mL}}/$ 瓶)；直接和间接接触人纤维蛋白原的药包材信息见下: 中硼硅玻璃模制注射剂瓶,规格: ${50}\mathrm{\;{mL}}$ ,山东省药用玻璃股份有限公司。注射用冷冻干燥无菌粉末用卤化丁基橡胶塞(溴化 $)({20}\mathrm{\;{mm}}$ ,江苏华兰药用新材料股份有限公司)。薄层色谱成像系统, CAMAG,型号 Visualizer 2。扫描电子显微镜, HITACHI, 型号 TM4000Plus。ICP-MS, 安捷伦科技有限公司,型号 7850。气相质谱联用仪,安捷伦科技有限公司,型号 7890A-5975C。

1.2 实验方法

中硼硅玻璃模制注射剂瓶属于玻璃材质, 根据玻璃材质特性, 该包装组件的风险主要体现在脱片及元素的浸出物。该包装组件的可提取物参考《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)》 ^{[ 7 ]} 来进行试验。注射用冷冻干燥无菌粉末用卤化丁基橡胶塞(溴化)属于密封件,有机物浸出风险较高, 同时元素的风险结合玻璃材质一起对元素进行评估, 确定元素的浸出物追踪。该包装材质的提取参考《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则(试行)》 ^{[ 8 ]} 来进行可提取的评估, 对注射剂瓶和胶塞进行酸、碱、制剂、甲醇及 20% 乙醇的提取。根据《原料药物与制剂稳定性试验指导原则 ^{[ 9 ]} 对人纤维蛋白原和内包材开展相容性研究。使用供试品 3 批开展加速试验,在温度 ${\left({25}\pm 2\right)}^{\circ }\mathrm{C}$ 条件下正置和倒置放置 6 个月。在试验期间, 于第 3 个月、6 个月末分别取样, 按加速稳定性重点考察项目进行检测, 并与 0 个月结果进行比较。

1.3 中硼硅玻璃模制注射剂瓶的内表面检查

首先采用目视观察内外表面情况, 更进一步对注射剂瓶进行亚甲蓝染色,对肉眼不可见的腐蚀,但内表面已经发生变化的, 用亚甲蓝进行染色, 通过染色情况的对比, 进一步反映内表面情况。采用扫描电子显微镜, 从更微观的方式观测提取后的注射剂瓶内表面的情况, 结合以上的内表面检查情况, 对注射剂瓶的脱片做出初步判断。

1.4 元素的检测

采用电感耦合等离子体质谱仪 (ICP-MS) 进行元素检测, 等离子模式:常规,高频发生器输出功率:1550 W,等离子体气(氩气): ${15}\mathrm{\;L}/\mathrm{{min}}$ ,采样深度: ${10.0}\mathrm{\;{mm}}$ 。采集模式:质谱图,扫描质量数: ${}^{7}\mathrm{{Li}}$ 、 ${}^{11}\mathrm{B}$ 、 ${}^{24}\mathrm{{Mg}}$ 、 ${}^{27}\mathrm{{Al}}$ 、 ${}^{28}\mathrm{{Si}}$ 、 ${}^{39}\mathrm{K}$ 、 ${}^{47}\mathrm{{Ti}}$ 、 ${}^{51}\mathrm{V}$ 、 ${}^{52}\mathrm{{Cr}}$ 、 ${}^{55}\mathrm{{Mn}}$ 、 ${}^{56}\mathrm{{Fe}}$ 、 ${}^{59}\mathrm{{Co}}\text{、}{}^{60}\mathrm{{Ni}}\text{、}{}^{63}\mathrm{{Cu}}\text{、}{}^{66}\mathrm{{Zn}}\text{、}{}^{75}\mathrm{{As}}\text{、}{}^{95}\mathrm{{Mo}}\text{、}{}^{111}\mathrm{{Cd}}\text{、}{}^{118}\mathrm{{Sn}}\text{、}{}^{121}\mathrm{{Sb}}\text{、}{}^{137}\mathrm{{Ba}}$ 、 ${}^{195}\mathrm{{Pt}}$ 、 ${}^{201}\mathrm{{Hg}}$ 、 ${}^{208}\mathrm{{Pb}}$ 。自动进样,雾化气流量: ${1.05}\mathrm{\;L}/\mathrm{{min}}$ ; 样品引入速度: ${0.3}\mathrm{r}/\mathrm{s}$ ,样品引入时间: ${50}\mathrm{\;s}$ ,稳定时间: ${45}\mathrm{\;s}$ ,积分时间: ${0.3}\mathrm{\;s}$ ；内标元素 $\mathrm{N}/\mathrm{A}$ ；雾化器温度: ${2}^{\circ }\mathrm{C}$ 。

1.5 人纤维蛋白原重点指标的检测

注射剂瓶和胶塞浸出的物质释放的物质可能影响药品、渗透压,可能产生微粒或脱片,包装系统形变以及外观变化。基于风险评估结果, 主要对人纤维蛋白原的关键生化指标, 包括外观、真空度、复溶时间、可见异物、渗透压摩尔浓度、稳定性试验、水分、pH 值、纯度、人纤维蛋白原总量、凝固活力、盐酸精氨酸、枸橼酸离子、无菌检查,按照《中华人民共和国药典》( 2020 年版三部)[]“人纤维蛋白原”各通则要求进行检测。

2 结果与分析

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2.1 可提取物质的风险评估结果

根据玻璃材质特性, 主要风险为脱片风险导致制剂质量的改变以及带来使用的安全风险。从风险角度出发,在迁移样品检测中,同样进行注射剂瓶的外观、亚甲蓝染色及扫描电镜试验。通过内表面试验侧面评估玻璃材质与该制剂的相容性。另一个风险是元素类物质浸出风险,胶塞也有元素类物质浸出风险。采用电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)对至少 3 批迁移样品进行检测。考察元素浸出物水平,对结果进行安全性及相容性评估。

采用液相色谱 - 质谱法(LC-MS/MS)、气相色谱 - 质谱法 (GC-MS) 对提取液进一步筛查有机类物质, 对药包材的酸、碱、制剂、20% 乙醇溶液及甲醇,进行半定量筛查约 79 种物质,各提取液中的提取物检出浓度均为 30%AET 终值 (小分子挥发性有机物、半挥发性有机物、不挥发性有机物)或 50%AET 终值 (多环芳烃类及亚硝胺类化合物), 可认为该提取物导致的安全风险小,无需鉴定和其他研究。

2.2 迁移样品相容性

对人纤维蛋白原三批制剂 [ 时间点: 0 个月, 加速 3 个月 (正置)、加速 6 个月 (正置)] 进行中硼硅玻璃模制注射剂瓶的内表面检查, 外观、染色及扫描电镜均未发现中硼硅玻璃模制注射剂瓶的内表面有明显的侵蚀现象。迁移样品中各浸出物水平均低于各自的 30%AET 终值 (元素)。研究表明, 人纤维蛋白原三批制剂,规格: ${0.5}\mathrm{\;g}/$ 瓶,时间点:0个月,加速 3 个月 (正置 /倒置)、加速 6 个月(正置 / 倒置)与药包材相互作用的风险较低。人纤维蛋白原与中硼硅玻璃模制注射剂瓶、注射用冷冻干燥无菌粉末用卤化丁基橡胶塞(溴化)相容性良好。

2.3 人纤维蛋白原生化指标检测结果

制品在加速条件下存放 6 个月后, 于第 3 个月、第 6 个月末分别取样检测外观、真空度、复溶时间、可见异物、渗透压摩尔浓度、稳定性试验、水分、pH 值、纯度、人纤维蛋白原总量、凝固活力、盐酸精氨酸、枸橼酸离子、无菌检查,并与 0 个月结果进行比较。结果显示,各检测指标结果符合《中华人民共和国药典》( 2020 年版三部) 要求, 检测合格, 质量稳定, 各指标检测结果变化无显著性差异。检测结果见。

3 讨论与结论

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注射剂的药物与玻璃包装容器可发生物理化学反应。常见的反应有: 某些药物对酸、碱、金属离子等敏感。如果玻璃中的金属离子和/或镀膜成分迁移进入药液, 可催化药物发生某些降解反应, 导致溶液颜色加深、产生沉淀、出现可见异物, 药物降解速度加快等现象; 玻璃中的钠离子迁移后, 导致药液 $\mathrm{{pH}}$ 值发生变化,某些毒性较大的金属离子或阳离子基团迁移进入药液也会产生潜在的安全性风险。通常, 药用玻璃具有较好的物理、化学稳定性, 生物安全性相对较高。在为注射剂选择玻璃包装容器时, 需要关注玻璃容器的保护作用、相容性、安全性,以及与工艺的适用性等 ^{[ 7 ]} 。药品包装系统中直接接触药品的橡胶密封件。作为药品包装组件, 密封件一方面应满足包装系统对密封性的要求, 为药品提供保护并符合包装预期的使用功能; 另一方面还应与药品具有良好的相容性, 即不可引入存在安全性风险的浸出物, 或浸出物水平符合安全性要求, 且不会因为吸附药品中的有效成分或功能性辅料, 影响药品的质量、疗效和安全性。药品生产企业在选择包装密封件时应以其对药品的包装、储存、运输和使用中起到保护药品质量稳定、实现给药目的为原则, 在确认包装密封件时则应有与药品相容性研究结果的支持 ^{[ 8 ]} 。

人纤维蛋白原系由健康人血浆, 经分离、提纯, 并通过 S/D 法 [ 0.3% 磷酸三丁酯和 1% 聚山梨酯 80 于(25±1)℃作用和干热法作用 ] 两步病毒去除和灭活处理后,再经冻干制成的血浆蛋白制品。人纤维蛋白原临床上主要用于先天性纤维蛋白原减少或缺乏症；严重肝脏损伤；肝硬化；弥散性血管内凝血；产后大出血和因大手术、外伤或内出血等引起的纤维蛋白原缺乏而造成的凝血障碍。本研究使用供试品 3 批开展加速试验,在温度条件下正置和倒置放置 6 个月, 相关迁移物均符合要求, 各活性指标无明显变化,其他各生化检测指标符合《中华人民共和国药典》( 2020 年版三部)要求, 各指标检测结果变化无显著性差异。说明选用的包装系统对人纤维蛋白原质量无不良影响, 所选包装容器中的药品质量稳定、可控, 能够保持其使用的安全性和有效性。内包材对制剂质量无明显影响,相容性良好。

参考文献

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文献

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参考文献引证文献

排序方式：

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2024年第2卷第9期

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首发时间：2025-07-29

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¹ 广东丹霞生物制药有限公司韶关 512029

² 广东省血浆蛋白质工程技术研究中心韶关 512029

通讯作者:

*黄璠，硕士，工程师，研究方向：血液制品的研究与开发。E-mail: 309092816@qq.com

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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