实验室检测

步骤	温度	升温时间 /min	保持时间 /min
1	120	10	2
2	160	5	3
3	180	5	3
4	200	5	20

步骤	温度	升温时间 /min	保持时间 /min
1	120	10	2
2	160	5	3
3	180	5	3
4	200	5	20

浓度	溶液序号	本底 /ng	加入量	测得量	回收率 /%	RSD/%
低浓度	溶液 1	0	1155.75	1118.4	96.77	1.20
溶液 2	0	1155.75	1109.4	95.99
溶液 3	0	1155.75	1135.95	98.29
中浓度	溶液 1	0	3852.5	4015.775	104.24	1.49
溶液 2	0	3852.5	3917.725	101.69
溶液 3	0	3852.5	4024.675	104.47
高浓度	溶液 1	0	5778.75	6379.175	110.39	1.66
溶液 2	0	5778.75	6211.775	107.49
溶液 3	0	5778.75	6405.425	110.84

浓度	溶液序号	本底 /ng	加入量	测得量	回收率 /%	RSD/%
低浓度	溶液 1	0	1155.75	1118.4	96.77	1.20
溶液 2	0	1155.75	1109.4	95.99
溶液 3	0	1155.75	1135.95	98.29
中浓度	溶液 1	0	3852.5	4015.775	104.24	1.49
溶液 2	0	3852.5	3917.725	101.69
溶液 3	0	3852.5	4024.675	104.47
高浓度	溶液 1	0	5778.75	6379.175	110.39	1.66
溶液 2	0	5778.75	6211.775	107.49
溶液 3	0	5778.75	6405.425	110.84

电感耦合等离子体质谱法测定布洛肾素片中钯残留量

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杜武 ¹ , 张娟 ²^,^* , 李菲菲 ²

实验室检测 | 创新应用 2025,3(9): 28-30

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实验室检测 | 创新应用 2025, 3(9): 28-30

电感耦合等离子体质谱法测定布洛肾素片中钯残留量

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杜武¹, 张娟²^,^*, 李菲菲²

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杜武,硕士,主管药师,研究方向药物分析与药事管理

通讯作者:

^*张娟，硕士，副主任药师，研究方向药物分析与质量管理。E-mail: zhangjuan2601@163.com

Affiliations

出版时间: 2025-05-08 doi:

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摘要

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目的建立布洛肾素片中元素杂质钯的测定方法。方法以钢为内标,采用微波消解法处理样品,通过电感耦合等离子体质谱法测定布洛肾素片中元素杂质钯的含量,并验证方法的专属性、线性、检出限和定量限、准确度、精密度和溶液稳定性。结果钯在0~462.30 µg/L的质量浓度范围内,线性关系良好,r²=0.9994;检测限和定量限分别为0.104 µg/L和0.348 µg/L;三个浓度的回收率均在95.99%~110.84%之间(n=9),相对标准偏差(RSD)均不大于1.66%;重复性试验的RSD为1.42%,中间精密度的RSD为2.88%;溶液8h稳定,100% 的对照品溶液与100%加标溶液0、2、8h的RSD均不大于2.72%。三批次布洛肾素片的钯元素杂质均低于检出限,布洛肾素片中钯的含量符合ICHQ3D的要求。结论该方法快速,具有高灵敏度、良好的准确性和重复性,适用于布洛肾素片中钯元素杂质的测定。

关键词

布洛肾素片 / 元素杂质 / 钯 / 电感耦合等离子体质谱法 / 微波消解

引用本文

杜武, 张娟, 李菲菲. 电感耦合等离子体质谱法测定布洛肾素片中钯残留量. 实验室检测, 2025 , 3 (9) : 28 -30 .

. Laboratory Testing, 2025 , 3 (9) : 28 -30 .

正文

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0 引言

布洛肾素片是由美国辉瑞公司开发,2010 年上市,主要用于缓解普通感冒与流行感冒症状^[1]。布洛肾素片是布洛芬与盐酸去氧肾上腺素组成的复方药物, 在去氧肾上腺素中间体的合成中,钯碳$\left( {\mathrm{{Pd}}/\mathrm{C}}\right)$催化剂是脱苄基氢化还原步骤的关键试剂, 尤其在高效选择性断苄基保护基时具有不可替代性^[2-3],但存在带入药物制剂中的风险。因此, 布洛肾素片需要严格监控元素杂质钯 (Pd) 的残留, 以确保药品质量符合法规要求。依据元素的毒性和在药品中出现的概率, ICH-Q3D 按照风险等级从高到低将其分为 1 类、$2\mathrm{\;A}$类、$2\mathrm{\;B}$类、3类及其他类别^[4]。布洛肾素片中 1 类元素砷(As)、镉(Cd)、汞(Hg)、铅(Pb)；2A 类元素钒(V)、钴(Co)、镍(Ni)等 7 种元素杂质的测定方法较为成熟^[5], 钯(Pd)属于$2\mathrm{\;B}$类元素杂质,作为催化剂在布洛肾素片原料药生产过程中引入,需要进行风险评估与风险控制^[6]。布洛肾素片中钯元素的检测尚未见文献报道。原子吸收光谱法、$\mathrm{X} -$荧光光谱法、电感耦合等离子体发射光谱及电感耦合等离子体质谱 (ICP-MS) 常被用来检测元素杂质, 其中, ICP-MS 作为痕量元素分析的一种方法, 可同时检测多种元素, 具有灵敏度高、进样快、易分析等优点, 广泛应用于各种药物中元素杂质的检测${}^{\left\lbrack 7\text{-}9\right\rbrack }$。本文采用微波消解的样品前处理方式, 使用 ICP-MS 法检测布洛肾素片中$2\mathrm{\;B}$类元素杂质钯的含量,为布洛肾素片元素杂质研究提供了依据。

1 材料与方法

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1.1 仪器设备

安捷伦电感耦合等离子体质谱仪 (7800 型, 美国安捷伦公司)、电热板(EH45B,泰国莱博泰科公司)、CEM 微波消解仪 (MARS6型, 美国 CEM 公司)、电子天平 (万分之一, ML104 瑞士梅特勒公司)。

钯元素标准溶液 (标准值 1000 mg/L,唯一标识 237045,国家有色金属及电子材料分析测试中心)；铟元素标准溶液 (标准值 1000 mg/L,唯一标识 23A007, 国家有色金属及电子材料分析测试中心); 纯化水 (批号 20231008, 娃哈哈); 硝酸(批号 23011503, UP 级/68%, 晶瑞电子材料股份有限公司)；氢氟酸(电子级,水溶液体积分数 49%,麦克林)；布洛肾素片(批号 20230501、 20230701、20230702,规格均为布洛芬${200}\mathrm{{mg}}$ 、盐酸去氧肾上腺素 10 mg,某药品企业提供)。

1.2 ICP-MS 仪器条件

射频功率$\mathrm{{RF}}$ 为${1550}\mathrm{\;W}$ ,碰撞气流量为${4.3}\mathrm{\;{mL}}/\mathrm{{min}}$ , 蠕动泵转速为${0.10}\mathrm{r}/\mathrm{{min}}$ ,连续采样 3 次,检测使用$\mathrm{{He}}$ 模式。扫描/重复次数100次; 等离子体流速${15.0}\mathrm{\;L}/\mathrm{{min}}$ ; 辅助气流速为${0.90}\mathrm{\;L}/\mathrm{{min}}$ ,雾化气流速为${1.07}\mathrm{\;L}/\mathrm{{min}}$ 。

1.3 钯标准曲线溶液的配制

精密量取钯标准溶液$\left( {{1000}\mathrm{{mg}}/\mathrm{L}}\right) {1541\mu }\mathrm{L}$ 置于${100}\mathrm{\;{mL}}$ 容量瓶中,用溶剂 5% 的硝酸稀释至刻度,得浓度为${15410\mu }\mathrm{g}/\mathrm{L}$ 的钯元素储备液。分别将上述钯元素储备溶液$0\text{、}{0.2}\text{、}{0.5}\text{、}{1.0}\text{、}{1.5}\text{、}{2.0}\text{、}{3.0}\mathrm{\;{mL}}$ 置于${100}\mathrm{\;{mL}}$ 容量瓶中, 用 5% 硝酸稀释至刻度,得浓度分别为 0、30.82、77.05、 154.10、231.15、308.60、462.30μg/L 的系列标准元素溶液。

1.4 内标溶液

精密量取铟 (In) 单元素标准溶液$\left( {{1000}\mathrm{{mg}}/\mathrm{L}}\right) 1\mathrm{\;{mL}}$ ,置于${100}\mathrm{\;{mL}}$ 容量瓶中,用$5\%$ 硝酸溶液定容,再精密量取$5\mathrm{\;{mL}}$ 置于${50}\mathrm{\;{mL}}$ 容量瓶中,用$5\%$ 硝酸溶液定容至刻度线,制成$1\mathrm{{mg}}/\mathrm{L}$ 的内标溶液。使用$1\mathrm{{mg}}/\mathrm{L}$ 的铟作为在线内标溶液。

1.5 样品前处理

取供试品 10 片,称重,研细。称取细粉约${0.1}\mathrm{\;g}$ 至聚四氟乙烯消解管中,加入硝酸${6.0}\mathrm{\;{mL}}$ ,在赶酸板上于${120}^{ \circ }\mathrm{C}$ 预消解${30}\mathrm{\;{min}}$ 后,冷却至室温,再加入氢氟酸${1.0}\mathrm{\;{mL}}$ ,盖上内盖,旋紧外套,置微波消解仪中进行消解 (微波消解程序参见表 1)。消解完成后,逐步冷却至室温,在赶酸板上于${120}^{ \circ }\mathrm{C}$ 赶酸至约$1\mathrm{\;{mL}}$ ,冷却至室温, 转移至${25}\mathrm{\;{mL}}$ 量瓶中,用纯化水冲洗消解管内壁 3 次,洗液一并转移至同一塑料量瓶中, 再用纯化水稀释至刻度, 摇匀。平行制备 2 份, 同法制备试剂空白溶液。

1.6 测定方法

以${}^{115}\mathrm{{In}}$ 作为内标,测定时选取${}^{106}\mathrm{{Pd}}$ ,按浓度由小到大顺序依次插入样品管对标准溶液进行测定, 钯测定值与内标测定值的比值为纵坐标, 标准溶液浓度为横坐标, 绘制回归曲线。将样品管放入样品液。按照回归曲线测算出对应的浓度, 同时扣除空白样品的浓度, 得出供试品的浓度。

2 结果与分析

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2.1 专属性

以对照品空白溶液、供试品空白溶液、供试品溶液及 30% 加标供试品溶液按照 1.6 节下测定,记录钯元素响应值。对照品空白溶液、供试品空白溶液响应均低于 30% 限度对照品溶液浓度的$1/3$ ,表明样品空白溶液对测定结果干扰较小； 30% 加标供试品溶液回收率见 2.3 节,表明样品基质无较强干扰,本方法专属性好。

2.2 标准曲线、检出限和定量限的考察

将标准溶液与内标溶液同时进样, 以钯元素的质量浓度为横坐标(X)、钯与内标测量响应率为纵坐标(Y),绘制标准曲线, 计算得各成分的回归方程和线性范围, 结果显示钯金属元素在$0 \sim {462.30\mu }\mathrm{g}/\mathrm{L}$ 的浓度范围内,与响应值线性关系良好,线性方程为$Y = {0.0031X} + {7.2487} \times {10}^{-5}$ ,$\left( {{r}^{2} = {0.9994}}\right)$ 。将 1.5 节下的空白对照溶液按与待测样品相同的方法连续测定 11 次, 计算仪器的检出限与定量限,以空白对照溶液所产生信号响应值的 3 倍标准偏差除以斜率所对应的待测元素的浓度为检出限,10 倍标准偏差除以斜率所对应的待测元素的浓度为定量限。检出限为${0.104\mu }\mathrm{g}/\mathrm{L}$ ,检出浓度为${0.026\mu }\mathrm{g}/\mathrm{g}$ ; 定量限为${0.348\mu }\mathrm{g}/\mathrm{L}$ ,定量浓度为${0.087\mu }\mathrm{g}/\mathrm{g},{30}\%$ 限值浓度为${11.56\mu }\mathrm{g}/\mathrm{g}$ 。定量浓度远小于${30}\%$ 限值浓度的$1/3$ 。

2.3 加样回收率的试验

取研细混匀后的布洛肾素片剂粉末 9 份,每份约${0.1}\mathrm{\;g}$ ,精密称定,置于聚四氟乙烯消解内罐中,取其中三份作为低浓度水平准确度溶液溶液, 分别精密加入钯元素储备液${75.0\mu }\mathrm{L}$ 溶液；三份作为中浓度水平准确度溶液, 分别精密加入钯元素储备液${250.0\mu }\mathrm{L}$ ;三份作为高度水平准确度溶液分别精密加入钯元素储备液${375.0\mu }\mathrm{L}$ ,按 1.5 法制备供试品溶液, 测定样品中元素的含量, 计算钯元素的回收率见表 2, 各浓度的回收率为 95.99%~110.84%, 相对标准偏差 (RSD) 均$\leq {1.66}\%$ 。

2.4 精密度与重复性的试验

取钯中间浓度${154.10}\mathrm{{ng}}/\mathrm{{mL}}$ 的标准溶液,重复测定 6 次,测得浓度平均值为${150.2205\mu }\mathrm{g}/\mathrm{L},\mathrm{{RSD}}$ 为${2.01}\%$ ,表明精密度良好。取研细混匀后的布洛肾素片剂粉末 6 份, 每份约${0.1}\mathrm{\;g}$ ,精密称定,置于聚四氟乙烯消解内罐中,分别精密加入钯元素储备液${250.0\mu }\mathrm{L}$ ,测定钯元素的浓度, 考察重复性,钯元素测定结果的平均值为${160.1687\mu }\mathrm{g}/\mathrm{L}$ , RSD 为${1.42}\% \left( {n = 6}\right)$ ,本法重复性良好。

2.5 中间精密度试验

由不同分析员, 同 2.4 节方法制备 6 份重复性溶液, 测定钯元素的平均浓度为${161.7927\mu }\mathrm{g}/\mathrm{L},\mathrm{{RSD}}$ 为${3.93}\%$$\left( {n = 6}\right) ,6$ 份重复性溶液和 6 份中间精密度溶液的平均值为${160.9807\mu }\mathrm{g}/\mathrm{L}$ , RSD 为${2.88}\% \left( {n = {12}}\right)$ 。

2.6 溶液稳定性

取钯中间浓度${154.10\mu }\mathrm{g}/\mathrm{L}$ 的标准溶液,分别于 0、$2\text{、}8\mathrm{\;h}$ 进样,计算响应的 RSD 为${1.41}\% \left( {n = 3}\right)$ ; 取 1 份中间浓度加标溶液,分别于 0、2、8 h 进样,计算响应的 RSD 为${2.72}\% \left( {n = 3}\right)$ 。说明对照溶液和供试品溶液均能在$8\mathrm{\;h}$ 内稳定,该方法满足样品分析周期要求。

2.7 样品测定结果

经过测定 3 批次布洛肾素片中均未检出钯残留,检出限为 0.026μg/g。

3 讨论与结论

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3.1 限值计算

参考 ICH-Q3D 中 “元素杂质的每日允许暴露量 (PDE)”, 结合药品的日最大用药量计算可得元素限度值。计算方式如下:元素限度值 = PDE/日最大用药量。布洛肾素片的使用方式为口服,每日最大用药量为 6 片,研究批次 (批号 20230702 的平均片重为 0.4326 g)。$\mathrm{{Pd}}$ 的口服$\mathrm{{PDE}}$ 限值是${100\mu }\mathrm{g}$ 。故计算可得元素限值为${38.52\mu }\mathrm{g}/\mathrm{g}$ 。根据 1.5 方法计算限值浓度为${154.1\mu }\mathrm{g}/\mathrm{L}$ ,${30}\%$ 限值为${11.56\mu }\mathrm{g}/\mathrm{g},{30}\%$ 限值浓度为${46.23\mu }\mathrm{g}/\mathrm{L}$ 。

3.2 消解溶剂的选择

氢氟酸能够溶解硅基辅料、优化消解过程, 在实验中我们考察了不加氢氟酸和加入1、$2\mathrm{\;{mL}}$ 氢氟酸对布洛肾素片微波消解的影响, 不加氢氟酸时, 微波消解后供试品溶液中有固体残留,不能消解完全,$1\mathrm{\;{mL}}$ 氢氟酸足以让${100}\mathrm{{mg}}$ 布洛肾素片消解完全,因此最终选择了$1\mathrm{\;{mL}}$ 作为最终消解方法。需要注意使用氢氟酸后, 消解要彻底赶酸,防止残留氢氟酸腐蚀 ICP-MS 仪器或干扰信号。本方法不仅能用于原料药的检测而且可以用于制剂的检测, 更适用于复杂基质的消解。

3.3 样品测定结果

经过测定, 3 批次布洛肾素片中均未检出钯残留, 结果表明生产过程中钯催化剂去除彻底。2025 年版《中国药典》增加对元素杂质风险控制的有关要求, 妥善推进 ICH-Q3D 指导原则在药典的转化实施, 鼓励药品上市许可持有人运用风险管理的理念和方法, 对元素杂质进行风险识别、研判与控制^[10]。

本文建立的方法不仅可为布洛肾素片中元素杂质钯的研究提供可靠的参考, 并且可推广用于合成过程涉及钯催化剂的其他药物质量控制。

参考文献

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文献

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参考文献引证文献

排序方式：

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2025年第3卷第9期

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首发时间：2025-07-09
出版时间：2025-05-08

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^*张娟，硕士，副主任药师，研究方向药物分析与质量管理。E-mail: zhangjuan2601@163.com

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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