解放军医学杂志

表达变化	差异倍数	P	FDR
表达上调
	hsa-miR-205-5p	8.414	<0.001	<0.001
	hsa-miR-944	7.996	<0.001	<0.001
	hsa-miR-141-3p	6.442	<0.001	<0.001
	hsa-miR-203b-5p	6.440	0.001	<0.001
	hsa-miR-203b-3p	6.282	<0.001	<0.001
表达下调
	hsa-miR-204-5p	–5.434	<0.001	<0.001
	hsa-miR-133a-3p	–4.799	<0.001	<0.001
	hsa-miR-1-3p	–4.565	<0.001	<0.001
	hsa-miR-145-5p	–4.366	<0.001	<0.001
	hsa-miR-10b-5p	–3.854	<0.001	<0.001

表达变化	差异倍数	P	FDR
表达上调
	hsa-miR-205-5p	8.414	<0.001	<0.001
	hsa-miR-944	7.996	<0.001	<0.001
	hsa-miR-141-3p	6.442	<0.001	<0.001
	hsa-miR-203b-5p	6.440	0.001	<0.001
	hsa-miR-203b-3p	6.282	<0.001	<0.001
表达下调
	hsa-miR-204-5p	–5.434	<0.001	<0.001
	hsa-miR-133a-3p	–4.799	<0.001	<0.001
	hsa-miR-1-3p	–4.565	<0.001	<0.001
	hsa-miR-145-5p	–4.366	<0.001	<0.001
	hsa-miR-10b-5p	–3.854	<0.001	<0.001

miR-205在宫颈鳞癌中的表达及其对癌细胞迁移、侵袭能力的影响

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刘建兵 ¹^,² , 林晓雨 ² , 李文龙 ² , 王伟 ¹ , 王文豪 ¹ , 崔小华 ² , 郝建卿 ² , 李莉 ² , 郝敏 ¹^,^*

解放军医学杂志 | 基础研究 2022,47(7): 694-700

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解放军医学杂志 | 基础研究 2022, 47(7): 694-700

miR-205在宫颈鳞癌中的表达及其对癌细胞迁移、侵袭能力的影响

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刘建兵¹^,², 林晓雨², 李文龙², 王伟¹, 王文豪¹, 崔小华², 郝建卿², 李莉², 郝敏¹^,^*

作者信息

¹山西医科大学第二医院妇产科，山西太原 030001

²山西医科大学基础医学院医学细胞生物与遗传学教研室，山西太原 030001

刘建兵，理学博士，主要从事妇科肿瘤方面的研究

通讯作者:

郝敏，E-mail：2yuanhaomin@163.com

Effect of miR-205 expression in cervical squamous cell carcinoma on cancer cell migration and invasion

Jian-Bing Liu¹^,², Xiao-Yu Lin², Wen-Long Li², Wei Wang¹, Wen-Hao Wang¹, Xiao-Hua Cui², Jian-Qing Hao², Li Li², Min Hao¹^,^*

Affiliations

¹Departments of Obstetrics and Gynecology, the Second Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan, Shanxi 030001, China

²Department of Medical Cell Biology and Genetics, School of Basic Medical, Shanxi Medical University, Taiyuan, Shanxi 030001, China

出版时间: 2022-07-28 doi: 10.11855/j.issn.0577-7402.2022.07.0694

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摘要

收起

目的筛选宫颈癌中差异表达的微小RNA(miRNA，miR)，探讨关键miRNA对宫颈癌发生发展的作用及其机制。方法采用生物信息学方法分析并以差异倍数>2.5及P<0.01为条件筛选宫颈鳞癌中差异表达的miRNA；采用原位杂交和qRT-PCR分别检测miR-205及白细胞介素(IL)-32的表达；采用CCK-8法检测细胞增殖活力；应用Transwell模型评价细胞迁移及侵袭能力；利用Western blotting检测侵袭相关基质金属蛋白酶(MMP)-2及MMP-9蛋白的表达量。结果生物信息学分析获得宫颈鳞癌中差异表达的miRNA 106个，其中70个上调，36个下调；其中miR-205的表达量变化最大。原位杂交及qRT-PCR结果表明，miR-205在宫颈鳞癌细胞中的表达量明显高于癌旁组织(P<0.05)。miR-205可明显提升宫颈癌细胞的增殖、迁移及侵袭能力(P<0.05)。在宫颈癌细胞系HeLa及SiHa细胞中，过表达miR-205可增强IL-32的表达，降低miR-205表达则可抑制IL-32的表达(P<0.05)。荧光素酶报告基因检测结果显示，miR-205可与IL-32启动子作用提高靶基因的表达量(P<0.05)；降低miR-205及IL-32表达均可抑制细胞的侵袭能力(P<0.05)；IL-32表达降低能明显抑制侵袭相关蛋白MMP-2及MMP-9的表达(P<0.05)。结论宫颈鳞癌中miR-205表达量明显增高，可能通过上调IL-32的表达促进MMP-2及MMP-9的表达，最终促进宫颈癌细胞的增殖、迁移及侵袭。

关键词

宫颈肿瘤 / 癌，鳞状细胞 / miR-205 / 细胞增殖 / 细胞侵袭 / 细胞运动

Abstract

收起

Objective To identify the differentially expressed microRNA (miRNA, miR) in cervical squamous cell carcinoma (SCC) and explore the mechanism of critical miRNA on the occurrence and development of cervical cancer. Methods To identify differentially expressed miRNA, we employed bioinformatics methods to filter out miRNA under the conditions of |fold change(FC)|>2.5 and P<0.01. The RNA expressions of miR-205 and interleukin-32 (IL-32) were detected by in situ hybridization and qRT-PCR, respectively. We evaluated cell proliferation, migration, and invasion through CCK-8 and Transwell model. The protein level of matrix metalloproteinase-3 (MMP-2) and MMP-9 were quantified by Western blotting. Results Through bioinformatics analysis, we obtained 106 differentially expressed miRNA in cervical cancer, with 70 up-regulated and 36 down-regulated miRNAs. miR-205 was the most differentially expressed miRNA. We validated the overexpression of miR-205 in cervical squamous cell carcinoma by in situ hybridization and qRT-PCR (P<0.05). Overexpression of miR-205 could significantly promote the proliferation, migration, and invasion of cervical cancer cells (P<0.05). The overexpression or decreased expression of miR-205 can increase or inhibit the expression of IL-32 in cervical cancer cell lines HeLa and SiHa, and miR-205 can directly interact with the IL-32 promoter to increase the expression of target genes (P<0.05); the decreased expression of miR-205 and IL-32 inhibited the invasion of cells (P<0.05); moreover, the decreased expression of IL-32 could significantly inhibit the expression of the invasion-associated proteins MMP-2 and MMP-9 (P<0.05). Conclusion In cervical squamous cell carcinoma,miR-205 is dramatically up-regulated, potentially promoting the proliferation, migration, and invasion of cancer cells, which could further enhance the expression of MMP-2 and MMP-9 through IL-32 up-regulation, and ultimately improve the invasion ability of cervical cancer cells.

Key words

uterine cervical neoplasms / carcinoma, squamous cell / miR-205 / cell proliferation / cell invasion / cell movement

引用本文

刘建兵, 林晓雨, 李文龙, 王伟, 王文豪, 崔小华, 郝建卿, 李莉, 郝敏. miR-205在宫颈鳞癌中的表达及其对癌细胞迁移、侵袭能力的影响. 解放军医学杂志, 2022 , 47 (7) : 694 -700 . DOI: 10.11855/j.issn.0577-7402.2022.07.0694

Jian-Bing Liu, Xiao-Yu Lin, Wen-Long Li, Wei Wang, Wen-Hao Wang, Xiao-Hua Cui, Jian-Qing Hao, Li Li, Min Hao. Effect of miR-205 expression in cervical squamous cell carcinoma on cancer cell migration and invasion[J]. Medical Journal of Chinese People’s Liberation Army, 2022 , 47 (7) : 694 -700 . DOI: 10.11855/j.issn.0577-7402.2022.07.0694

正文

收起

宫颈癌是一种发病率和致死率均较高的妇科肿瘤^[1-2]。高危型人乳头瘤病毒的持续感染是公认的诱发宫颈癌变的主要因素^[3-4]。现有研究发现，Epstein-Bar病毒、阴道微生物菌群、叶酸缺乏及化学致癌物等因素均与宫颈癌的发生发展有关^{[3, 5-6]}。微小RNA(miRNA，miR)是一段由20~24个核苷酸组成的内源性非编码RNA，一般通过与靶基因结合后的相互作用而发挥调控功能，涉及30%以上的人类基因^[7-8]。目前发现宫颈癌中有近百种miRNA存在异常表达，如miR-27b、miR-196a、miR-21、miR-590等呈高表达^[9-12]，miR-506、miR-200b、miR-183、miR-125b等呈低表达^[13-16]。差异表达的miRNA通过广泛参与宫颈癌细胞的增殖、侵袭、转移、化疗耐药、放疗抵抗等过程，在宫颈癌的发生、发展及预后中发挥重要的作用^[17]，但目前能应用于临床诊断及作为治疗靶标的关键miRNA还很少。本研究拟筛选宫颈癌中异常表达的miRNA，并通过细胞及分子生物学方法鉴定关键miRNA的功能机制，以探讨宫颈癌发生发展的机制，并寻找可用于宫颈癌诊断及治疗的新靶标。

1 材料与方法

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1.1 样本信息及差异表达分析

从肿瘤基因图谱(The Cancer Genome Atlas，TCGA)数据库中下载宫颈鳞癌患者的临床信息及miRNA不同亚型表达量数据，包括254个肿瘤样本组织和3个邻近的非肿瘤样本组织，并在R软件中进行归一化处理。采用R软件中的“limma”包分析并筛选差异表达的miRNA，筛选标准为差异倍数>2.5及P<0.01。P值经错误发现率(FDR)校正。

1.2 宫颈鳞癌样本及癌细胞株

选取2021年6－9月在山西医科大学第二医院进行手术治疗的21例宫颈鳞癌患者。纳入标准：初次确诊为宫颈鳞癌；治疗前未进行化疗、放疗及免疫治疗等；接受宫颈癌切除术。收集手术切除的21例宫颈鳞癌组织及13例癌旁组织，将标本保存于4%多聚甲醛溶液及液氮中。本研究经山西医科大学伦理委员会审查通过(2021SLL044)。人宫颈癌细胞系HeLa及SiHa细胞购自中国医学科学院基础医学研究所细胞资源中心，培养于DMEM培养基(含10%FBS、1%双抗)中，于细胞培养箱(37 ℃、5% CO₂)中生长，备用。

1.3 细胞转染

对照(NC)组、miR-205组，miR-205抑制剂对照组，miR-205抑制剂组以及si-IL-32组细胞，分别利用Lipofectamine 2000转染NC序列(UCCUUCAUUCCACCGGAGUCUG)、miR-205 mimics序列(GACUCCGGUGGAAUGAAGGAUU)、miR-205 inhibitor NC序列(CAGUACUUUUGUGUAG UACAA)、miR-205 inhibitor序列(CAGACUCCGGUG GAAUGAAGGA)及IL-32 siRNA序列(GGCUUGAUU ACUCUCUAUATT)。

1.4 原位杂交法检测癌组织中miR-205的表达

采用原位杂交法检测癌组织中miR-205的表达，以癌旁组织作为对照。将人宫颈鳞癌组织用4%多聚甲醛溶液固定、石蜡包埋，切成4 µm厚的切片，蛋白酶K处理，室温下用醋酸酐、三乙醇胺溶液孵育10 min，加入地高辛标记的RNA探针[5'-CAG(+A)C(+T)CCGG(+T)GGAA(+T)GA(+A)GGA-Dig-3']，4 ℃孵育过夜。次日用含吐温-20的磷酸盐缓冲液冲洗，并用碱性磷酸酶显色液处理至显色，水洗残液，乙醇脱水，封片，拍照。

1.5 qRT-PCR法检测miR-205及IL-32的表达

提取总RNA，并要求其光密度(OD)₂₆₀/OD₂₈₀为1.8~2.0；将RNA进行反转录，得到模板cDNA；以cDNA为模板，构建PCR体系，采用两步法进行PCR扩增。引物序列如下。miR-205：反转引物RT-205 5'-GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAGGTATTC GCACTGGATACGACCAGACT-3'；扩增引物正向5'-AATTGTCCTTCATTCCACCGG-3'，反向5'-GTGC AGGGTCCGAGGT-3'；IL-32正向5'-TCTCAGTGGA GCTGGGTCAT-3'，反向5'-CCAACCCCTGAGCAGAA GTA-3'；U6正向5'-CGCTTCGGCAGCACATATAC-3'，反向5'-TTCACGAATTTGCGTGTCAT-3'；GAPDH正向5'-CGAGATCCCTCCAAAATCAA-3'，反向5'-TTCACACCCATGACGAACAT-3'。以人U6基因或GAPDH作为内参照，目的基因mRNA相对表达量=2^–ΔΔCt。ΔΔCt=(目的基因Ct－内参照基因Ct)_处理组－(目的基因Ct－内参照基因Ct)_对照组。

1.6 细胞增殖、迁移及侵袭能力检测

(1)细胞增殖检测：采用CCK-8法，取适量细胞，置于96孔板，每组重复5孔，分别于培养0 h和48 h每孔添加10 µl CCK-8溶液，孵育1 h，用酶标仪测定450 nm处的OD值，计算细胞活力。(2)细胞迁移及侵袭能力检测：采用Transwell模型，将Transwell小室放入预先每孔加有600 µl培养基(含10%血清)的24孔板内，在Transwell的内室(侵袭实验中的Transwell小室需提前铺Matrigel基质胶)加入适量细胞，培养一定时间后，取出小室，擦掉内室细胞，利用4%多聚甲醛溶液固定小室外细胞，伊红或结晶紫染色后，于显微镜下观察、计数、拍照。

1.7 miR-205对IL-32 mRNA表达的调节作用

在宫颈癌HeLa及SiHa细胞中，检测过表达或降低miR-205表达后IL-32的表达情况。比较IL-32启动子与miR-205序列，构建IL-32启动子报告载体，将IL-32启动子报告载体与NC或miR-205 mimics序列分别共转染于HeLa细胞中，采用双荧光素酶报告基因检测试剂盒(海肾萤光素酶基因为报告基因，萤火虫萤光素酶基因为内参照基因，美国Promega公司)检测相对荧光素酶活性。

1.8 Western

blotting法检测侵袭相关蛋白的表达将HeLa和SiHa细胞各分为对照组及si-IL-32组，提取细胞总蛋白，测定OD₅₆₂ _nm值，根据标准曲线法测得蛋白浓度。取30~50 µg蛋白样品，变性，SDS-PAGE凝胶电泳，转膜，用5%脱脂奶粉溶液封闭1 h，孵育一抗过夜；磷酸盐缓冲溶液冲洗3~5次，孵育二抗1 h；磷酸缓冲溶液冲洗3~5次，按化学发光试剂盒要求进行曝光显影(取溶液A、B各1 ml，避光条件下配制发光液，滴加适量发光液，使其与蛋白膜充分接触，反应1 min后，进入暗室显影、定影)。所用抗体如下：兔源MMP-2、MMP-9(1:1000，美国Proteintech公司)及兔源GAPDH(1:5000，美国Bioworld公司)。以GAPDH为内参，通过条带灰度分析计算蛋白相对表达量。

1.9 统计学处理

采用Excel 2007软件进行统计学分析。计量资料以$\bar{x}±s$表示，宫颈癌组和癌旁组的比较采用配对t检验，实验组与对照组间的比较采用两独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

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2.1 筛选宫颈鳞癌差异表达miRNA

生物信息学分析显示，宫颈鳞癌中具有表达差异的miRNA共106个，其中70个上调，36个下调。在差异表达的miRNA中，miR-205表达量变化最大，差异倍数为8.414(图1，表1)。

2.2 宫颈癌组织中miR-205的表达水平

在TCGA数据库中，与宫颈正常组织miR-205表达量(55.60±3.6)比较，宫颈鳞癌组织的miR-205表达量(12 122.59±9000.7)明显升高，差异有统计学意义(P<0.05，图2A)。原位杂交检测结果显示，miR-205在人宫颈鳞癌组织中呈阳性表达(蓝色)，而在癌旁组织中表达很弱，甚至不表达(图2B)。宫颈鳞癌临床标本癌组织的miR-205表达量明显高于癌旁组织[(1.86±0.19) vs. 1.00，P<0.05，图2C]。

2.3 过表达miR-205对宫颈癌HeLa细胞增殖、迁移及侵袭能力的影响

HeLa细胞转染实验结果显示，与对照组比较，miR-205组miR-205的表达水平明显升高(P<0.05，图3A)；CCK-8法检测结果显示，与对照组比较，miR-205组细胞活力明显升高(P<0.05，图3B)；Transwell法检测结果显示，与对照组比较，miR-205组能够迁移或侵袭过Transwell小室的细胞数量明显增多(P<0.01，图3C)。

2.4 miR-205对IL-32 mRNA表达的调节作用

与对照组比较，miR-205组miR-205表达量明显升高(P<0.05，图4A)；与miR-205抑制剂对照组比较，miR-205抑制剂组miR-205表达量明显降低(P<0.05，图4B)。与对照组比较，miR-205组IL-32 mRNA相对表达量明显升高(P<0.05，图4C)；与miR-205抑制剂对照组比较，miR-205抑制剂组IL-32 mRNA相对表达量明显降低(P<0.05，图4D)。在临床标本中，与癌旁组织比较，宫颈鳞癌组织中IL-32 mRNA相对表达量明显升高(P<0.05，图4E)。与IL-32启动子报告载体+NC组比较，IL-32启动子报告载体+miR-205组的相对荧光活性明显升高(P<0.05，图4F)。

2.5 miR-205和IL-32对宫颈癌细胞侵袭及侵袭相关蛋白MMP-2、MMP-9表达的影响

与对照组比较，si-IL-32组细胞IL-32 mRNA相对表达量明显降低(P<0.05，图5A、B)。Transwell法检测结果显示，降低miR-205表达后迁移过Transwell小室的细胞数量明显变少(P<0.05，图5C)；si-IL-32组能够侵袭过Transwell小室的细胞数量也明显少于对照组(P<0.05，图5D)。Western blotting检测结果显示，si-IL-32组MMP-2、MMP-9蛋白的相对表达量明显低于对照组(P<0.05，图6)。

3 讨论

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宫颈癌中有近百种miRNA存在异常表达，但目前能应用于临床诊断及作为治疗靶标的关键miRNA还很少。本研究经筛选获得了宫颈癌中共106个差异表达的miRNA，其中miR-205表达明显上调，且变化量最大。本研究发现，miR-205在宫颈癌组织中表达水平明显高于癌旁组织，提示miR-205可能对宫颈癌的发生发展起重要作用。miR-205是一个非常保守的非编码RNA分子，在多种癌症的发生发展中异常表达，在不同类型的癌症中，既可以充当致癌因子，又可以充当抑癌因子的角色^[18]。在宫颈癌的研究中，关于miR-205的功能也有不同报道。有研究发现，miR-205促进了宫颈癌细胞的增殖、迁移及侵袭^[19-21]，也有研究显示miR-205能够抑制宫颈癌细胞的增殖及侵袭^[22-23]。本研究证实，miR-205能促进宫颈癌细胞的增殖、迁移、侵袭，为阐明miR-205在宫颈癌中的作用提供了新证据。

人IL-32起初发现于活化的NK细胞及T细胞，主要表达于免疫细胞及上皮细胞，是一种促炎细胞因子^[24]。IL-32在多种类型的癌症中异常表达，能够通过促炎效应、抗病毒感染、促血管生成等方式及途径参与调控肿瘤的发生发展，但其在宫颈癌中的作用研究较少。既往发现IL-32对宫颈癌的发展具有抑制作用^[25-26]，但Lee等^[25]发现IL-32高表达与宫颈癌的进展显著相关，随着人乳头瘤病毒(HPV)持续感染，使炎症持续，可能会促进宫颈发生癌变。IL-32可诱导肿瘤坏死因子(TNF)-α等炎性因子的表达，进而促进炎症反应^[27]。Lee等^[25]证实，IL-32可促进IL-1β、TNF-α及IL-18等炎性因子的表达。本研究发现，miR-205可促进炎性因子IL-32的表达，进而增强MMP-2、MMP-9的表达，促进宫颈癌细胞的侵袭。有研究发现，miRNA与炎性因子能够相互作用：一方面，miRNA靶向炎症执行者，调节炎症反应；另一方面，炎症信号可改变miRNA的表达，进而调节炎性因子表达，破坏促肿瘤与抗肿瘤信号转导的平衡，进而在恶性转化中发挥重要的调控作用^[28]。上述结果提示，miR-205可能通过调控炎性因子IL-32的表达在宫颈癌的发生发展中发挥重要的促进作用。

经典理论认为，miRNA对靶基因具有负调控作用，但有研究发现miRNA在基因表达调控中也有正向调控的情况发生。Vasudevan等^[29]证实miRNA可从对基因表达的抑制作用转变为活化作用；Majid等^[30]发现，miR-205能够结合于IL-24及IL-32的启动子区，并诱导靶基因mRNA和蛋白的高表达；Kim等^[31]发现，口腔癌中miR-205能够直接上调IL-24的表达；Xiao等^[32]发现，位于细胞核内的miRNA可起到激活基因转录的作用；本课题组前期研究也发现，miR-205能够直接上调靶基因CHN1的表达^[21]。由此看来，miRNA对靶基因的调控机制除了经典的负调控以外，还可能有正调控作用。在miR-205的调控模式中已经多次发现正调控的现象，表明miR-205对靶基因调控机制较为复杂。本研究发现，在宫颈癌细胞中miR-205与IL-32 mRNA的表达变化一致，原位杂交实验显示miR-205可能在细胞核中高表达；本实验还证实miR-205可通过与IL-32启动子相互作用提高IL-32 mRNA的表达量。这为后续研究miR-205的复杂作用机制指明了方向，也再次证实了miR-205与IL-32的调控关系，但miR-205通过调控IL-32的表达影响宫颈癌发生发展的具体机制还需进一步深入研究。

综上所述，在宫颈鳞癌中存在异常表达的miRNA，其中miR-205明显高表达，可能通过上调IL-32的表达调节MMP-2和MMP-9的表达水平，从而促进癌细胞的增殖、迁移及侵袭。

基金

收起

国家自然科学基金(81972452)
山西省基础研究计划(20210302123320)
山西省重点研发计划(201803D31121)
山西省重点研发计划(201903D321152)
国家卫生和计划生育委员会公益性行业科研专项(201402010)

参考文献

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文献

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排序方式：

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2022年第47卷第7期

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doi: 10.11855/j.issn.0577-7402.2022.07.0694

接收时间：2021-10-26
首发时间：2025-12-16
出版时间：2022-07-28

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作者

出版历史

收稿日期：2021-10-26
录用日期：2022-04-29

基金

National Natural Science Foundation of China(81972452)

国家自然科学基金(81972452)

Shanxi Fundamental Research Program(20210302123320)

山西省基础研究计划(20210302123320)

Key Research and Development (R and D) Projects of Shanxi Province(201803D31121)

山西省重点研发计划(201803D31121)

Key Research and Development (R and D) Projects of Shanxi Province(201903D321152)

山西省重点研发计划(201903D321152)

Special Public Welfare Industry Research of National Health and Family Planning Commission of China(201402010)

国家卫生和计划生育委员会公益性行业科研专项(201402010)

作者信息

¹山西医科大学第二医院妇产科，山西太原 030001

²山西医科大学基础医学院医学细胞生物与遗传学教研室，山西太原 030001

通讯作者:

郝敏，E-mail：2yuanhaomin@163.com

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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