解放军医学杂志

miRNA	参与心力衰竭的病变	在心力衰竭中的变化	特殊变化时间点	靶基因或靶蛋白
miR-1^[12-13]	心肌肥大	↓		FABP3、PI3K
miR-23a^[14-15]	心肌肥大	↑		LPA1、MuRF1
miR-208a^[16-17]	心肌肥大	↑		MYH7、CHD9
miR-182^[7]	心肌肥大	↓		PDCD4、PACS2
miR-199a^[18-20]	心肌肥大	↑		PGC-α
miR-212/122^[21-22]	心肌肥大	↑		FoxO3
miR-132^[25-26]	心肌纤维化	↑		PTEN
miR-27a^[27-28]	心肌纤维化	↓		EGR3、Nrf2
miR-221/222^[29]	心肌纤维化	↓		SMAD2
miR-21^[30-32]	心肌纤维化	↑		PTEN、ERK、Spry1、Smad7
miR-133/30^[33]	心肌纤维化	↓		CTGF
miR-145^[34-35]	心肌纤维化	↓		β2AR、CaMKII
miR-29a^[39]	心肌纤维化心肌肥大	↑		SIRT1
miR-223^[40-41]	心肌纤维化心肌肥大	↑		RASA1 ARC
miR-19a/19b^[42-43]	心肌纤维化	动态调节	MI后第3天	SOCS1
	↑	MI后第4周	p-STAT3
心肌肥大	↓

miRNA	参与心力衰竭的病变	在心力衰竭中的变化	特殊变化时间点	靶基因或靶蛋白
miR-1^[12-13]	心肌肥大	↓		FABP3、PI3K
miR-23a^[14-15]	心肌肥大	↑		LPA1、MuRF1
miR-208a^[16-17]	心肌肥大	↑		MYH7、CHD9
miR-182^[7]	心肌肥大	↓		PDCD4、PACS2
miR-199a^[18-20]	心肌肥大	↑		PGC-α
miR-212/122^[21-22]	心肌肥大	↑		FoxO3
miR-132^[25-26]	心肌纤维化	↑		PTEN
miR-27a^[27-28]	心肌纤维化	↓		EGR3、Nrf2
miR-221/222^[29]	心肌纤维化	↓		SMAD2
miR-21^[30-32]	心肌纤维化	↑		PTEN、ERK、Spry1、Smad7
miR-133/30^[33]	心肌纤维化	↓		CTGF
miR-145^[34-35]	心肌纤维化	↓		β2AR、CaMKII
miR-29a^[39]	心肌纤维化心肌肥大	↑		SIRT1
miR-223^[40-41]	心肌纤维化心肌肥大	↑		RASA1 ARC
miR-19a/19b^[42-43]	心肌纤维化	动态调节	MI后第3天	SOCS1
	↑	MI后第4周	p-STAT3
心肌肥大	↓

药物名称	受试对象与疾病模型	受试剂量	给药方式	给药时间	miRNA	评价指标
卡维地洛^[8]	心力衰竭患者	6.25~12.5 mg/d	口服	3个月以上	miR-1	超声心动图
CDR132L^[45]	心力衰竭患者	0.32 mg/kg	第1、28天各一次静脉注射	4个月	miR-132	超声心动图NT-proBNP电生理参数
miR-19a/19b mimic^[42]	小鼠-冠状动脉左前降支(LAD)结扎	25~30 μl	心肌组织多点注射	一次	miR-19a miR-19b	ANF BNP β-MHC
agomir-1^[44]	小鼠-异丙肾上腺素	60 mg/(kg·d)	腹腔注射	28 d	miR-1a-3p	NT-proBNP
雷帕霉素^[18]	小鼠-miR-199a转基因	2 mg/kg	腹腔注射	1周	miR-199a	ANF BNP β-MHC SKA

药物名称	受试对象与疾病模型	受试剂量	给药方式	给药时间	miRNA	评价指标
卡维地洛^[8]	心力衰竭患者	6.25~12.5 mg/d	口服	3个月以上	miR-1	超声心动图
CDR132L^[45]	心力衰竭患者	0.32 mg/kg	第1、28天各一次静脉注射	4个月	miR-132	超声心动图NT-proBNP电生理参数
miR-19a/19b mimic^[42]	小鼠-冠状动脉左前降支(LAD)结扎	25~30 μl	心肌组织多点注射	一次	miR-19a miR-19b	ANF BNP β-MHC
agomir-1^[44]	小鼠-异丙肾上腺素	60 mg/(kg·d)	腹腔注射	28 d	miR-1a-3p	NT-proBNP
雷帕霉素^[18]	小鼠-miR-199a转基因	2 mg/kg	腹腔注射	1周	miR-199a	ANF BNP β-MHC SKA

药物名称	受试对象疾病/模型	受试剂量	给药方式	给药时间	miRNA	评价指标
益气活血中药^[40,52]	AMI合并心力衰竭及AMI患者	–	口服	7、14 d	miR-223	BNP
加味真武汤^[48]	阳虚水泛型冠心病心力衰竭患者	1剂/d	温服	24周	miR-133a	超声心动BNP
加味保元汤^[46]	大鼠-异丙肾上腺素	7.65 g/kg	灌胃	3个月	miR-1	超声心动BNP
心康冲剂^[30,50-51]	大鼠-阿霉素	0.6 g/ml、1.2 g/ml、2.4 g/ml	灌胃	8周	miR-21 miR-133	Masson染色 TUNEL染色
生脉方^[47]	大鼠-LAD结扎	–	灌胃	28 d	miR-200	超声心动
真武汤^[49]	大鼠-阿霉素	4.26 g/(kg·d)	灌胃	8周	miR-1 miR-133	超声心动 HE染色
参附注射液^[43,53]	大鼠-LAD结扎	0.75 ml/kg	腹腔注射	28 d	miR-133a miR-199a miR-19a	HWI LVMI HE染色
芪苈强心^[54]	大鼠-LAD结扎	0.5 g/(kg·d)	灌胃	6周	miR-21 miR-199a miR-132	超声心动
毛冬青^[55]	大鼠-腹主动脉缩窄	10 g/(kg·d)、20 g/(kg·d)	灌胃	2周	miR-133a	超声心动

药物名称	受试对象疾病/模型	受试剂量	给药方式	给药时间	miRNA	评价指标
益气活血中药^[40,52]	AMI合并心力衰竭及AMI患者	–	口服	7、14 d	miR-223	BNP
加味真武汤^[48]	阳虚水泛型冠心病心力衰竭患者	1剂/d	温服	24周	miR-133a	超声心动BNP
加味保元汤^[46]	大鼠-异丙肾上腺素	7.65 g/kg	灌胃	3个月	miR-1	超声心动BNP
心康冲剂^[30,50-51]	大鼠-阿霉素	0.6 g/ml、1.2 g/ml、2.4 g/ml	灌胃	8周	miR-21 miR-133	Masson染色 TUNEL染色
生脉方^[47]	大鼠-LAD结扎	–	灌胃	28 d	miR-200	超声心动
真武汤^[49]	大鼠-阿霉素	4.26 g/(kg·d)	灌胃	8周	miR-1 miR-133	超声心动 HE染色
参附注射液^[43,53]	大鼠-LAD结扎	0.75 ml/kg	腹腔注射	28 d	miR-133a miR-199a miR-19a	HWI LVMI HE染色
芪苈强心^[54]	大鼠-LAD结扎	0.5 g/(kg·d)	灌胃	6周	miR-21 miR-199a miR-132	超声心动
毛冬青^[55]	大鼠-腹主动脉缩窄	10 g/(kg·d)、20 g/(kg·d)	灌胃	2周	miR-133a	超声心动

microRNA在心力衰竭中的调控作用及中西药物干预研究进展

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黄露 , 胡增美 , 侯佳华 , 谭旺晓 , 王小莹 ^*

解放军医学杂志 | 综述 2023,48(3): 331-338

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解放军医学杂志 | 综述 2023, 48(3): 331-338

microRNA在心力衰竭中的调控作用及中西药物干预研究进展

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黄露, 胡增美, 侯佳华, 谭旺晓, 王小莹^*

作者信息

天津中医药大学中药学院，天津 301617

黄露，硕士研究生，主要从事中药药理方面的研究

通讯作者:

王小莹，E-mail：wxy@tjutcm.edu.cn

Regulatory role of miRNA in heart failure and research progress of intervention by traditional Chinese and western medicine

Lu Huang, Zeng-Mei Hu, Jia-Hua Hou, Wang-Xiao Tan, Xiao-Ying Wang^*

Affiliations

Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

出版时间: 2023-03-28 doi: 10.11855/j.issn.0577-7402.2023.03.0331

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摘要

收起

心力衰竭是各种心血管疾病的终末阶段，其病变过程复杂，受多种因素影响；随着人口老龄化的加剧，心力衰竭患病率呈上升趋势。microRNA可通过调控相关基因的表达，参与机体发育和疾病进程，在心力衰竭发展过程中扮演着重要角色，未来可能成为心力衰竭的标志物和治疗靶点。本文采用文献计量学方法，分析了近年来microRNA参与心力衰竭调控研究的热点与前沿，即microRNA参与心肌肥大与心肌纤维化的调控进而影响心力衰竭的发生发展；此外，还综述了采用中西药物通过调控miRNA改善心力衰竭的相关研究进展。

关键词

心力衰竭 / microRNA / 文献计量学 / 心肌肥大 / 心肌纤维化

Abstract

收起

Heart failure is the end stage of various cardiovascular diseases. Its pathological process is complex and regulated by many factors. With population aging intensifying, the prevalence rate of heart failure is increasing. MicroRNA (miRNA)participates in the development and growth of the body and plays an important role in the occurrence and development of heart failure. In addition, miRNA could be used as a marker and a target of treatment on heart failure. In this paper, CiteSpace was used to conduct bibliometric analysis on research on miRNA and heart failure, and keyword clustering and emergence was used to judge the research frontier in this field, that is, miRNA changes participate in the regulation of myocardial hypertrophy and myocardial fibrosis in the occurrence and development of heart failure. It is summarized research progress on traditional Chinese and Western medicine improving heart failure by regulating miRNA.

Key words

heart failure / microRNA / bibliometrics / myocardial hypertrophy / myocardial fibrosis

引用本文

黄露, 胡增美, 侯佳华, 谭旺晓, 王小莹. microRNA在心力衰竭中的调控作用及中西药物干预研究进展. 解放军医学杂志, 2023 , 48 (3) : 331 -338 . DOI: 10.11855/j.issn.0577-7402.2023.03.0331

Lu Huang, Zeng-Mei Hu, Jia-Hua Hou, Wang-Xiao Tan, Xiao-Ying Wang. Regulatory role of miRNA in heart failure and research progress of intervention by traditional Chinese and western medicine[J]. Medical Journal of Chinese People’s Liberation Army, 2023 , 48 (3) : 331 -338 . DOI: 10.11855/j.issn.0577-7402.2023.03.0331

正文

收起

心力衰竭是多种心血管疾病的终末阶段，常伴有心室重构、心肌肥大等^[1]。当前随着人口老龄化程度的加剧，心力衰竭的患病率呈上升趋势。据不完全统计，美国、德国的心力衰竭患病率分别为2.5%、4.0%，中国35岁以上成年人心力衰竭患病率达1.3%^[2]。另外，由于目前射血分数保留的心力衰竭还未被准确定义，因此，心力衰竭患者实际数量可能比目前所统计的更高^[3]。心力衰竭已成为影响人类健康的难题，然而，该病机制较为复杂，仍然需要更多的研究。microRNA（miRNA）是一类由内源基因编码的非编码小RNA分子，单链长度约为22个核苷酸，于20世纪90年代在线虫中被首次报告，后续研究显示其广泛存在于多种生物中，对基因表达具有调控作用。miRNA可通过与mRNA碱基互补配对，降解或抑制mRNA的翻译。单个miRNA可通过靶向同一信号通路上的多个基因影响机体发育过程、病变机制等。miRNA不仅在细胞核内发挥作用，还可通过外泌体运输到细胞外环境，实现细胞—细胞间的远距离通信^[4]。miRNA具有高度的组织特异性，而且在进化过程中，不同物种间存在高度的序列保守性，因此对其进行深入研究具有一定的意义^[5]。

1 miRNA与心力衰竭

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1.1 miRNA与心力衰竭相关研究的文献计量分析

采用可视化文献分析软件CiteSpace对miRNA与心力衰竭的相关研究进行文献计量分析，结果显示，出现频次较高的关键词有heart failure（874）、microRNA（792）、cardiac hypertrophy（458）cardiovascular disease（353）、myocardial infraction（282）、biomarker（240）、circulating microRNA（159），还有apoptosis、fibrosis等；聚类群结果显示有8类，分别为：#0 biomarker（生物标志物），#1 regeneration（再生），#2 myocardial fibrosis（心肌纤维化），#3 cardioprotection（心脏保护），#4 competing endogenous RNA（竞争性内源RNA），#5 diabetic cardiomyopathy（糖尿病性心肌病），#6 microRNA-1（miR-1）, #7 heart development（心脏发育）等。2000年以来miRNA与心力衰竭相关研究的关键词突现结果见图1。

关键词聚类结果提示，miRNA可能参与心脏发育、心力衰竭的发展机制，以及心脏的衰老过程等。核酸酶Dicer参与了miRNA前体（pre-miRNA）的生成，从而可促进miRNA的生成；有研究显示，敲除Dicer基因可抑制miRNA生成后导致的小鼠心脏重塑、纤维化等现象，提示miRNA参与了心脏的发育过程^[6]。文献计量分析结果还提示，miRNA可能与心力衰竭进程中心肌肥大、心肌纤维化的发生密切相关。因此，深入探究miRNA在心力衰竭过程中的作用具有重要意义。关键词突现结果显示，therapy（治疗）、cardiac resynchronization therapy（心脏再同步治疗）可能是近期该研究的前沿领域，目前处于爆发期，提示通过调控miRNA治疗心力衰竭可能是目前相关研究的热点。

1.2 miRNA调节心肌肥大

成熟的心肌细胞不具有增殖能力，当其受到损伤或处于超负荷状态时，会代偿性增大心肌细胞的体积，从而增加心脏重量和大小，以使壁应力正常化，维持静息时正常的心功能；但长期持续代偿性增大会导致心室扩张，进而影响心脏的收缩功能。miR-1占心脏组织中总miRNA表达量的40%，有临床研究显示，心力衰竭患者miR-1的表达水平降低，提示miR-1表达水平的变化与心力衰竭关系密切，具有作为心力衰竭生物标志物的潜在价值^[7-9]。此外，核酸酶Dicer的缺失可导致miR-1无法生成，促进心肌细胞肥大，产生心室壁变薄的不良重塑现象；Luo等^[10]的研究显示，Dicer基因敲除小鼠注射miR-1可抑制其心肌细胞肥大。以上结果提示，miR-1缺失或表达降低是导致心肌肥大的重要因素。主题词聚类结果也显示有大量文献对miR-1进行了深入研究。miR-1具有调控多个信号通路及相关蛋白表达的作用，其靶蛋白之一是与能量代谢相关并具有运输脂肪酸作用的脂肪酸结合蛋白3（FABP3）。FABP3与心力衰竭密切相关，有研究认为其可作为心力衰竭早期的生物标志物，miR-1与其呈负相关，即心肌受损后miR-1的抑制会导致FABP3蛋白表达升高^[11-12]。miR-1还能够调控PI3K/Akt信号通路，激活磷酸化蛋白激酶B（p-Akt），增强心脏功能，而SERCA2a转导能升高miR-1的水平表达，这些结果都提示miR-1可通过调控多个靶点来缓解心力衰竭^[13]。其他miRNA（如miR-23a）也可通过调控PI3K/Akt信号通路参与心肌肥大的调节过程。溶血磷脂酸（LPA）受体LPA1和LPA3是两种不同亚型的受体，LPA1可负向调控LPA诱导的心肌肥大，而LPA3则为正向调控。研究显示，miR-23a与LPA1的结构具有相同的序列，miR-23a在蛋白和基因水平对LPA1具有负调控作用，且LPA3可通过PI3K/Akt信号通路调控miR-23a和miR-1，并不受LPA1的影响^[14]；miR-23a还能显著调控一种抗细胞肥大的蛋白MuRF1^[15]。miR-208a具有心脏特异性，沉默miR-208a能减缓心肌肥大，并使β-重链肌球蛋白（MYH7）的表达显著降低，减少其对心脏的损伤作用^[16]。有研究显示，miR-208a可通过作用于色域螺旋酶DNA结合蛋白9（CHD9）进一步激活下游的Notch/NF-κB信号通路，从而促进细胞凋亡^[17]。下调miR-182会导致心肌肥大的发生，而过表达miR-182能上调人类程序性死亡细胞（PDCD4）和磷酸簇分类蛋白（PACS2），进而抑制心肌细胞凋亡，延缓心力衰竭的进程^[7]。上调miR-199a可激活mTOR信号通路，抑制细胞自噬，促进心肌肥大^[18]。另有研究显示，过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-1α）是miR-199a的直接下游靶点，而PGC-1α在能量调节代谢中起重要作用，其表达下调可导致心脏线粒体损伤和代谢缺陷，因此，miR-199a可通过线粒体代谢途径导致心肌细胞肥大^[19-20]。研究显示，miR-212/132、miR-122可促进FoxO3转录因子的表达，从而参与心力衰竭的进程^[21-22]。上述研究提示，在心力衰竭过程中，miRNA表达水平的改变是导致病理性心肌肥大的原因之一，miR-1、miR-208a、miR-199a、miR-212/132、miR-122上调和miR-182下调可通过靶向下游基因或蛋白导致病理性心肌肥大，参与心力衰竭的发展过程。

1.3 miRNA参与心肌纤维化

心肌细胞的缺血、受损或死亡均会导致心肌间质纤维化的发生，其中Ⅰ型胶原蛋白α₁链（Col1a1）和Ⅲ型胶原蛋白α₁链（Col3a1）是心肌间质纤维化的生物标志物^[23]，转化生长因子（TGF-β）作为纤维化介质也是心肌纤维化过程中的重要指标^[24]。miRNA的调控涉及肌成纤维细胞发生成纤维化反应，miR-132下调PTEN调控PTEN/PI3K/Akt信号通路^[25]，并通过调控该通路改善Col1a1、Col3a1、TGF-β和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达^[26]。Teng等^[27]的研究显示，miR-27a可通过促进早期生长反应基因3（EGR3）抑制TGF-β信号纤维传导和促纤维蛋白分泌；Xue等^[28]报告Nrf2也是miR-27a的靶基因，miR-27a可通过上调Nrf2的表达对心脏产生保护作用。miR-221/222家族由miR-221-3p和miR-222-3p组成，下调miR-221/222能抑制TGF-β介导的促纤维化信号Smad2和下游基因表达，抑制心肌纤维化^[29]。miR-21通过调节PTEN通路上调基质金属蛋白酶2（MMP2）的表达^[30]，激活ERK-MAP激酶信号通路并抑制Spry1而加剧心肌纤维化^[31]，但研究者认为它不是唯一的因素，提示同一个靶基因可能由多个miRNA调控；此外，miR-21还可通过Smad7调节TGF-β的表达^[32]。结缔组织生长因子（CTGF）也是心肌纤维化的诊断标志物，miR-133和miR-30可显著下调CTGF蛋白及其mRNA水平，抑制心肌纤维化^[33]。上调miR-145可抑制心肌纤维化，对心脏具有保护作用，临床研究也显示急性心肌梗死患者的血浆miR-145水平显著降低^[34]，有研究发现其可促进β2AR-GNAI3信号转导并抑制心力衰竭诱导的CaMKⅡ级联过度激活^[35]，还有研究显示miR-145-5p有望作为心力衰竭的预后标志物，ROC分析显示其诊断价值不低于心力衰竭的常用诊断指标脑钠肽（BNP）^[36]。总之，miR-132、miR-221/222家族、miR-21、miR-133和miR-30表达上调可促进心肌纤维化，而miR-145、miR-27a表达上调可抑制心肌纤维化、缓解心力衰竭。

1.4 部分miRNA同时参与心肌纤维化与心肌肥大

部分miRNA不仅参与心肌纤维化的发生，也参与了心肌肥大的发生。有研究显示，心肌纤维化患者与心肌肥大患者血浆中miR-29a的表达水平均显著升高，认为其可作为相关疾病的生物标志物^[37]；进一步研究显示，miR-29a可激活TGF-β信号通路，降低SIRT1的转录水平，通过调节SIRT1/AMPK/PGC1α信号通路导致线粒体功能障碍，诱导心肌细胞凋亡^[38]。此外，Oip5-as1作为miR-29a的竞争性内源RNA能够上调SIRT1，具有保护心功能、抑制心力衰竭的作用^[39]。还有研究显示，miR-223是心肌肥厚和心力衰竭的内源性调节因子，与下游靶点ARC呈负相关，敲低miR-223可显著减缓心肌肥大，而ARC过表达具有心脏保护作用^[40]；另一研究报告上调miR-223的表达水平可靶向调节RAS p21蛋白激活物1（RASA1），从而促进TGF-β、Col1a1和Col3a1的表达，加剧心肌纤维化，加速心力衰竭的发展^[41]。有趣的是，还有研究显示miRNA的表达随心力衰竭的发展表现为动态调节过程，miR-19a/19b在心肌梗死后3 d显著升高，但在第2周时与对照组比较差异不显著，在第4周时又显著升高，而给予miR-19a/19b模拟物后可显著降低Col1a1和Col3a1的表达，具有保护心功能的作用^[42]；另一研究显示在心肌肥大型心力衰竭中miR-19a-3p的表达显著降低^[43]。以上结果提示，心力衰竭的发生发展是一个复杂的过程，心肌肥大和心肌纤维化都是重要的病变过程，而miRNA在其中发挥了重要作用。表1、图2总结了miRNA通过调节心肌纤维化与心肌肥大参与心力衰竭的过程。

2 中西药物通过调节miRNA缓解心力衰竭

收起

miRNA水平的变化可影响心力衰竭的进程，靶向调节miRNA可作为缓解心力衰竭的有效途径。通过调控miRNA缓解心力衰竭是相关药物研发的一个新思路。

2.1 西药

部分miRNA抑制剂或模拟物能够缓解心力衰竭。例如，Gao等^[42]将miR-19a、miR-19b mimic注入小鼠心肌内，发现其可降低心肌梗死小鼠的死亡率，并保护小鼠心功能；He等^[44]报告miRNA agomir的性质相较于mimic更加稳定，在体内能够有效发挥miRNA作用，agomir-1用于异丙肾上腺素导致的心力衰竭小鼠能保护小鼠的心功能，缓解心力衰竭。Täubel等^[45]报告miR-132的抑制剂CDR132L能显著降低NT-proBNP，缓解心力衰竭。部分经典药物可调控miRNA并缓解心力衰竭。例如，Shirazi-Tehrani等^[8]进行的临床研究显示，卡维地洛在缓解心力衰竭的同时可显著回调miR-1，提示卡维地洛可能通过上调患者的miR-1缓解心力衰竭；Li等^[18]的研究显示，雷帕霉素能抑制miR-199a上调所致的心肌肥大，缓解心力衰竭。

2.2 中药

中药具有多成分、多靶点的特点，用于治疗心力衰竭有一定的研究价值，复方配伍可能有助于其发挥疗效。例如，白强^[46]的研究显示，加味保元汤可上调心力衰竭大鼠miR-1水平并缓解心力衰竭；梁欣莹^[47]报告生脉方和S型人参皂苷可显著调控miR-200-5p并通过激动SIRT1改善心力衰竭；何皓颋等^[48]和杨婷^[49]的研究显示，真武汤、加味真武汤可上调miR-133a并缓解阳虚水泛型冠心病心力衰竭；刘蓉芳等^[50-51]报告心康冲剂可上调miR-133，下调miR-21并显著下调caspase-3和caspase-9，进而减轻心肌细胞凋亡，缓解心力衰竭；刘宁^[52]的研究显示，益气活血中药包括芪参益气滴丸、芪苈强心胶囊可下调miR-223-3p的表达，激活RPS6KB1/HIF-1α信号通路，进而缓解心力衰竭；另有研究显示，参附注射液能上调miR-19a-3p，显著下调在心力衰竭中表达量升高的7种miRNA水平，其中包括miR-133a、miR-199a^[43,53]；汪菁峰等^[54]报告芪苈强心能够调控miR-21、miR-199a、miR-132，缓解心力衰竭。对上述复方的药物组成进行分析发现，丹参、黄芪多次在各复方中出现，后续可进一步研究药物单体成分发挥作用的途径。除了中药复方，单味药在治疗心力衰竭方面也值得深入研究，例如，黄习文等^[55]报告毛冬青能显著上调miR-133a的表达并缓解心力衰竭。综上，卡维地洛、雷帕霉素及中药复方心康冲剂、芪参益气滴丸等可通过调控miRNA缓解心力衰竭，其中心康冲剂能够多靶点调控miRNA、缓解心力衰竭。相较于部分西药采用腹腔注射的方式，中药通常采用口服方式给药，对于患者更为便捷。表2、3汇总了药物通过调节miRNA水平缓解心力衰竭的相关研究，包括给药方式、药效评价指标等。

3 总结与展望

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多种miRNA在心力衰竭的发生发展过程中充当着重要角色，有望作为生物标志物辅助心力衰竭的诊断及预后评估。基于已知的miRNA参与心力衰竭发展的作用机制，开发新的miRNA抑制剂或模拟物将为心力衰竭治疗药物的研发提供新的思路。然而，在心力衰竭发生过程中，一个靶标可能受多个miRNA调控，一个miRNA也可能调控多个靶标，因此，对于miRNA的研究仍然需要更加深入，同时需要更加精准地预测miRNA序列。中药具有多成分、多靶点的特征，可能有利于通过调控多个靶标缓解心力衰竭。因此，需要进一步探究中药治疗心力衰竭的作用途径与机制，以更好地发挥其特点。

基金

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天津市教委科研计划重点项目(2019ZD13)

参考文献

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文献

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排序方式：

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2023年第48卷第3期

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doi: 10.11855/j.issn.0577-7402.2023.03.0331

接收时间：2022-02-14
首发时间：2025-12-03
出版时间：2023-03-28

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作者

出版历史

收稿日期：2022-02-14
录用日期：2022-04-02

基金

Scientific Research Project of Tianjin Municipal Commission of Education(2019ZD13)

天津市教委科研计划重点项目(2019ZD13)

作者信息

天津中医药大学中药学院，天津 301617

通讯作者:

王小莹，E-mail：wxy@tjutcm.edu.cn

参考文献

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https://castjournals.cast.org.cn/joweb/jfjyxzz/CN/10.11855/j.issn.0577-7402.2023.03.0331

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT

miRNA	参与心力衰竭的病变	在心力衰竭中的变化	特殊变化时间点	靶基因或靶蛋白
miR-1^[12-13]	心肌肥大	↓		FABP3、PI3K
miR-23a^[14-15]	心肌肥大	↑		LPA1、MuRF1
miR-208a^[16-17]	心肌肥大	↑		MYH7、CHD9
miR-182^[7]	心肌肥大	↓		PDCD4、PACS2
miR-199a^[18-20]	心肌肥大	↑		PGC-α
miR-212/122^[21-22]	心肌肥大	↑		FoxO3
miR-132^[25-26]	心肌纤维化	↑		PTEN
miR-27a^[27-28]	心肌纤维化	↓		EGR3、Nrf2
miR-221/222^[29]	心肌纤维化	↓		SMAD2
miR-21^[30-32]	心肌纤维化	↑		PTEN、ERK、Spry1、Smad7
miR-133/30^[33]	心肌纤维化	↓		CTGF
miR-145^[34-35]	心肌纤维化	↓		β2AR、CaMKII
miR-29a^[39]	心肌纤维化心肌肥大	↑		SIRT1
miR-223^[40-41]	心肌纤维化心肌肥大	↑		RASA1 ARC
miR-19a/19b^[42-43]	心肌纤维化	动态调节	MI后第3天	SOCS1
	↑	MI后第4周	p-STAT3
心肌肥大	↓

miRNA

参与心力衰竭的病变

在心力衰竭中的变化

特殊变化时间点

靶基因或靶蛋白

miR-1^[12-13]

心肌肥大

↓

FABP3、PI3K

miR-23a^[14-15]

心肌肥大

↑

LPA1、MuRF1

miR-208a^[16-17]

心肌肥大

↑

MYH7、CHD9

miR-182^[7]

心肌肥大

↓

PDCD4、PACS2

miR-199a^[18-20]

心肌肥大

↑

PGC-α

miR-212/122^[21-22]

心肌肥大

↑

FoxO3

miR-132^[25-26]

心肌纤维化

↑

PTEN

miR-27a^[27-28]

心肌纤维化

↓

EGR3、Nrf2

miR-221/222^[29]

心肌纤维化

↓

SMAD2

miR-21^[30-32]

心肌纤维化

↑

PTEN、ERK、Spry1、Smad7

miR-133/30^[33]

心肌纤维化

↓

CTGF

miR-145^[34-35]

心肌纤维化

↓

β2AR、CaMKII

miR-29a^[39]

心肌纤维化
心肌肥大

↑

SIRT1

miR-223^[40-41]

心肌纤维化
心肌肥大

↑

RASA1 ARC

miR-19a/19b^[42-43]

心肌纤维化

动态调节

MI后第3天

SOCS1

↑

MI后第4周

p-STAT3

心肌肥大

↓

药物名称	受试对象与疾病模型	受试剂量	给药方式	给药时间	miRNA	评价指标
卡维地洛^[8]	心力衰竭患者	6.25~12.5 mg/d	口服	3个月以上	miR-1	超声心动图
CDR132L^[45]	心力衰竭患者	0.32 mg/kg	第1、28天各一次静脉注射	4个月	miR-132	超声心动图NT-proBNP电生理参数
miR-19a/19b mimic^[42]	小鼠-冠状动脉左前降支(LAD)结扎	25~30 μl	心肌组织多点注射	一次	miR-19a miR-19b	ANF BNP β-MHC
agomir-1^[44]	小鼠-异丙肾上腺素	60 mg/(kg·d)	腹腔注射	28 d	miR-1a-3p	NT-proBNP
雷帕霉素^[18]	小鼠-miR-199a转基因	2 mg/kg	腹腔注射	1周	miR-199a	ANF BNP β-MHC SKA

药物名称

受试对象与疾病模型

受试剂量

给药方式

给药时间

miRNA

评价指标

卡维地洛^[8]

心力衰竭患者

6.25~12.5 mg/d

口服

3个月以上

miR-1

超声心动图

CDR132L^[45]

心力衰竭患者

0.32 mg/kg

第1、28天各一次静脉注射

4个月

miR-132

超声心动图NT-proBNP电生理参数

miR-19a/19b mimic^[42]

小鼠-冠状动脉左前降支(LAD)结扎

25~30 μl

心肌组织多点注射

一次

miR-19a
miR-19b

ANF BNP β-MHC

agomir-1^[44]

小鼠-异丙肾上腺素

60 mg/(kg·d)

腹腔注射

28 d

miR-1a-3p

NT-proBNP

雷帕霉素^[18]

小鼠-miR-199a转基因

2 mg/kg

腹腔注射

1周

miR-199a

ANF BNP β-MHC SKA

药物名称	受试对象疾病/模型	受试剂量	给药方式	给药时间	miRNA	评价指标
益气活血中药^[40,52]	AMI合并心力衰竭及AMI患者	–	口服	7、14 d	miR-223	BNP
加味真武汤^[48]	阳虚水泛型冠心病心力衰竭患者	1剂/d	温服	24周	miR-133a	超声心动BNP
加味保元汤^[46]	大鼠-异丙肾上腺素	7.65 g/kg	灌胃	3个月	miR-1	超声心动BNP
心康冲剂^[30,50-51]	大鼠-阿霉素	0.6 g/ml、1.2 g/ml、2.4 g/ml	灌胃	8周	miR-21 miR-133	Masson染色 TUNEL染色
生脉方^[47]	大鼠-LAD结扎	–	灌胃	28 d	miR-200	超声心动
真武汤^[49]	大鼠-阿霉素	4.26 g/(kg·d)	灌胃	8周	miR-1 miR-133	超声心动 HE染色
参附注射液^[43,53]	大鼠-LAD结扎	0.75 ml/kg	腹腔注射	28 d	miR-133a miR-199a miR-19a	HWI LVMI HE染色
芪苈强心^[54]	大鼠-LAD结扎	0.5 g/(kg·d)	灌胃	6周	miR-21 miR-199a miR-132	超声心动
毛冬青^[55]	大鼠-腹主动脉缩窄	10 g/(kg·d)、20 g/(kg·d)	灌胃	2周	miR-133a	超声心动

药物名称

受试对象疾病/模型

受试剂量

给药方式

给药时间

miRNA

评价指标

益气活血中药^[40,52]

AMI合并心力衰竭及AMI患者

–

口服

7、14 d

miR-223

BNP

加味真武汤^[48]

阳虚水泛型冠心病心力衰竭患者

1剂/d

温服

24周

miR-133a

超声心动BNP

加味保元汤^[46]

大鼠-异丙肾上腺素

7.65 g/kg

灌胃

3个月

miR-1

超声心动BNP

心康冲剂^[30,50-51]

大鼠-阿霉素

0.6 g/ml、1.2 g/ml、2.4 g/ml

灌胃

8周

miR-21
miR-133

Masson染色
TUNEL染色

生脉方^[47]

大鼠-LAD结扎

–

灌胃

28 d

miR-200

超声心动

真武汤^[49]

大鼠-阿霉素

4.26 g/(kg·d)

灌胃

8周

miR-1
miR-133

超声心动
HE染色

参附注射液^[43,53]

大鼠-LAD结扎

0.75 ml/kg

腹腔注射

28 d

miR-133a
miR-199a
miR-19a

HWI
LVMI
HE染色

芪苈强心^[54]

大鼠-LAD结扎

0.5 g/(kg·d)

灌胃

6周

miR-21
miR-199a
miR-132

超声心动

毛冬青^[55]

大鼠-腹主动脉缩窄

10 g/(kg·d)、20 g/(kg·d)

灌胃

2周

miR-133a

超声心动