解放军医学杂志

分类	具体成员	分布位置及作用
HDACs
Ⅰa HDACs	HDAC1、2、3、8	分布在细胞核内，主要作用是抑制基因的转录^[14-19]
Ⅱa HDACs	HDAC4、5、6、7、9、10	主要存在于细胞核和细胞质中，该亚族成员的功能与细胞分化相关^[20-31]
Ⅲa HDACs	SITR1-7	其中SIRT1、6、7位于细胞核，SIRT2位于细胞质，SIRT3、4、5分布在线粒体中^[32-41]
Ⅳa HDACs	HDAC11	存在于细胞核中，因其与已知的HDAC家族仅有微小的同源性，故单独一类，具有去乙酰化酶活性^[42]
HDACis
Ⅰ异羟肟酸类	TSA、SAHA等	作用于所有Ⅰ类和Ⅱ类HDACs，参与NF-κB、Wnt/β-catenin、JNK/c-Jun等通路，促进增殖再生，成骨分化，抑制炎症^[15,43-56]
Ⅱ短链脂肪酸类	VPA等	参与p53通路，循环使用降低细胞增殖^[16,57-59]
Ⅲ苯甲酰胺类	MS-275等	Ⅰa HDACs的抑制活性较高，促进DSCs成骨/成牙本质分化^[60-63]
Ⅳ环肽类	FK228等	Ⅰa HDACs的抑制活性较高

分类	具体成员	分布位置及作用
HDACs
Ⅰa HDACs	HDAC1、2、3、8	分布在细胞核内，主要作用是抑制基因的转录^[14-19]
Ⅱa HDACs	HDAC4、5、6、7、9、10	主要存在于细胞核和细胞质中，该亚族成员的功能与细胞分化相关^[20-31]
Ⅲa HDACs	SITR1-7	其中SIRT1、6、7位于细胞核，SIRT2位于细胞质，SIRT3、4、5分布在线粒体中^[32-41]
Ⅳa HDACs	HDAC11	存在于细胞核中，因其与已知的HDAC家族仅有微小的同源性，故单独一类，具有去乙酰化酶活性^[42]
HDACis
Ⅰ异羟肟酸类	TSA、SAHA等	作用于所有Ⅰ类和Ⅱ类HDACs，参与NF-κB、Wnt/β-catenin、JNK/c-Jun等通路，促进增殖再生，成骨分化，抑制炎症^[15,43-56]
Ⅱ短链脂肪酸类	VPA等	参与p53通路，循环使用降低细胞增殖^[16,57-59]
Ⅲ苯甲酰胺类	MS-275等	Ⅰa HDACs的抑制活性较高，促进DSCs成骨/成牙本质分化^[60-63]
Ⅳ环肽类	FK228等	Ⅰa HDACs的抑制活性较高

组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂在牙源性干细胞成骨和成牙本质分化中的研究进展

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李东雨 ¹^,² , 朱小苗 ² , 赵继荣 ¹^,^* , 何文喜 ³^,^*

解放军医学杂志 | 综述 2024,49(4): 468-474

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解放军医学杂志 | 综述 2024, 49(4): 468-474

组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂在牙源性干细胞成骨和成牙本质分化中的研究进展

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李东雨¹^,², 朱小苗², 赵继荣¹^,^*, 何文喜³^,^*

作者信息

¹延安大学生命科学学院，陕西延安 716000

²军事口腔医学国家重点实验室/口腔疾病国家临床医学研究中心/陕西省口腔医学重点实验室/空军军医大学口腔医学院牙体牙髓病科，陕西西安 710032

³空军军医大学空军特色医学中心口腔科，北京 100142

李东雨，硕士研究生，主要从事生物化学与分子生物学方面的研究

通讯作者:

何文喜，E-mail：hewenxi@fmmu.edu.cn

赵继荣，E-mail：zjr520999@126.com

Research progress of histone deacetylase and its inhibitors in osteogenesis and odontogenic differentiation of odontogenic stem cells

Dong-Yu Li¹^,², Xiao-Miao Zhu², Ji-Rong Zhao¹^,^*, Wen-Xi He³^,^*

Affiliations

¹College of Life Sciences, Yan'an University, Yan'an, Shaanxi 716000, China

²State Key Laboratory of Military Stomatology/National Clinical Research Center for Oral Diseases/Key Laboratory of Stomatology of Shaanxi Province/Department of Dentistry and Endodontics, School of Stomatology, Air Force Medical University, Xi'an, Shaanxi 710032, China

³Department of Stomatology, Air Force Medical Center, Air Force Medical University, Beijing 100142, China

出版时间: 2024-04-28 doi: 10.11855/j.issn.0577-7402.2366.2023.0919

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摘要

收起

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)可使组蛋白去乙酰化，与DNA结合更加紧密，从而发挥抑制基因转录的作用。相反，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis)有利于染色质松弛，使各种转录因子与DNA特异性结合，发挥激活转录基因的作用。牙源性干细胞(DSCs)是人成体干细胞，此类细胞具有取材时损伤小和免疫排斥反应低等特点，在成骨、成牙本质等分化过程中是极其重要的种子细胞。大量研究表明，HDACs及HDACis两者在细胞分裂分化、信号转导、调控细胞炎症等多种生命过程中共同发挥作用。本文对组蛋白修饰中HDACs以及HDACis在DSCs成骨和成牙本质分化中的研究进展进行综述，旨在为研究HDACs及HDACis之间的相互作用，并有望对DSCs治疗牙齿及骨损伤的临床应用提供参考。

关键词

组蛋白去乙酰化酶 / 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 / 牙源性干细胞 / 分化

Abstract

收起

Histone deacetylases (HDACs) can deacetylate histones, leading to tighter DNA binding, and thereby playing a role in inhibiting gene transcription. On the contrary, histone deacetylase inhibitors (HDACis) can promote chromatin relaxation, enabling various transcription factors to bind specifically to DNA and activate transcription genes. Dental stem cells (DSCs) are human adult stem cells. These cells have the characteristics of less damage and low immune rejection during sampling, and are especially important seed cells in the process of osteogenesis, odontogenesis and other differentiation. A large number of experimental studies have shown that HDACs and HDACis together play important roles in cell division and differentiation, signal transduction, regulation of cellular inflammation and other life processes. This review summarizes the research progress of HDACs and HDACis in regulating osteogenic and odontogenic differentiation of DSCs, aiming to provide insights into the study of the interaction between HDACs and HDACis, and potentially guide clinical application of DSCs in the treatment of tooth and bone injury.

Key words

histone deacetylase / histone deacetylase inhibitors / odontogenic stem cells / differentiation

引用本文

李东雨, 朱小苗, 赵继荣, 何文喜. 组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂在牙源性干细胞成骨和成牙本质分化中的研究进展. 解放军医学杂志, 2024 , 49 (4) : 468 -474 . DOI: 10.11855/j.issn.0577-7402.2366.2023.0919

Dong-Yu Li, Xiao-Miao Zhu, Ji-Rong Zhao, Wen-Xi He. Research progress of histone deacetylase and its inhibitors in osteogenesis and odontogenic differentiation of odontogenic stem cells[J]. Medical Journal of Chinese People’s Liberation Army, 2024 , 49 (4) : 468 -474 . DOI: 10.11855/j.issn.0577-7402.2366.2023.0919

正文

收起

多数研究发现，牙源性干细胞(dental stem cells，DSCs)是来源于牙齿组织的间充质干细胞，可从因治疗需要而拔除的牙齿中获取^[1-2]。截至目前，已经分离并鉴定出6种不同类型的DSCs，包括牙髓干细胞(dental pulp stem cells，DPSCs)、脱落乳牙干细胞(stem cells from human exfoliated deciduous teeth，SHED)、牙周膜干细胞(periodontal ligament stem cells，PDLSCs)、根尖乳头干细胞(stem cells of apical papilla，SCAP)、牙囊干细胞(dental follicle stem cells，DFSCs)和牙龈间充质干细胞(gingival mesenchymal stem cells，GMSCs)等^[3]。DSCs经诱导后可分化为多种细胞类型^[4]，但具体的分化机制尚不清楚，DSCs的这种自我更新和多向分化能力为研究DSCs再生及分化的临床治疗打下了坚实的基础。表观遗传学是一种不改变细胞基因序列来调控基因表达的方式，目前包括4种机制，分别为染色质重塑、组蛋白修饰、非编码RNA表达和DNA甲基化^[5]。本文对组蛋白修饰中组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDACs；如HDAC1-11、SIRT1-7)及组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors，HDACis；如链脂肪酸、羟基氨基酸、环肽和苯甲酰胺)在DSCs成骨和成牙本质分化中的进展进行综述，旨在为DSCs治疗牙齿及骨损伤的临床应用提供参考。

1 HDACs及其抑制剂HDACis

收起

自1969年开始，Inoue等^[6-7]发现组蛋白的酶可以去除乙酰化，并从小牛胸腺中提取出HDACs。乙酰化主要受组蛋白乙酰转移酶(HATs)和HDACs两类关键酶的动态调节，其中，HATs通过将乙酰辅酶A的乙酰基转移至N末端内部赖氨酸残基的ε-氨基来催化组蛋白的赖氨酸乙酰化，乙酰基的加入改变了染色质结构和基因表达^[8]；HDACs可促进组蛋白的去乙酰化修饰来调节染色质的转录凝集，从而改变细胞生命过程，包括干细胞分化、细胞周期、凋亡、基因表达、血管生成及神经源性分化等^[9-12]。在成牙过程中，组蛋白乙酰化和去乙酰化在DSCs成牙分化中起着至关重要的作用^[13]。真核细胞HDACs目前已知有18种亚型，基于序列同源性可将其分为4类：Ⅰ类(HDAC1、2、3和8)、Ⅱ类(HDAC4、5、6、7、9和10)、Ⅲ类沉默信息调节因子(SITR)相关酶类、Ⅳ类(HDAC11)，其相关分布及作用见表1。

HDACis的发现早于其靶点的发现，1977年Riggs等^[64]发现，丁酸钠可引起培养细胞中组蛋白的可逆性高度乙酰化，随后越来越多的HDACis被发现，HDACis的化学成分包括短链脂肪酸、羟基氨基酸、环肽和苯甲酰胺，不同HDACis作用的靶点和抑制浓度大不相同^[59,65]。HDACis具有调节细胞功能的作用，部分抑制化合物已进入临床试验阶段，如曲古抑菌素A(TSA)、丁酸钠(NaB)、伏立诺他(vorinostat，SAHA)、苯丁酸酯及丙戊酸(VPA)^[66]等。多项体外实验发现，HDACis除发挥抗癌作用外，也广泛应用于其他类型的非恶性疾病^[67-69]。部分HDACis(如SAHA、VPA)小剂量即可诱导DSCs成牙本质及成骨分化^[59]。综上，HDACs和HDACis可相互调控来促进成牙本质及成骨基因的表达^[57]，潜在地奠定了牙与骨再生组织工程学的基础。

2 HDACs与DSCs分化的关系

收起

2.1 Ⅰ类HDACs

Ⅰ类HDACs一般具有与HDAC1类似的性质，具有很强的去乙酰化酶活性，在细胞内承担了最为主要的去乙酰化功能，主要定位于细胞核。有研究发现，POSS-P6-U2聚合物前体的双交联胶凝系统具有定向微结构和最佳力学性能，可在体外和体内控制PDLSCs的成骨能力，抑制HDAC1后，POSS-P6-U2双交联胶凝系统明显降低了PDLSCs的成骨能力^[14]。HDAC2可促进DPSCs的成骨分化。采用shRNA沉默HDAC2对成骨细胞相关标志物的表达可产生与丙戊酸处理相似的效果，即增加骨桥蛋白(OPN)和骨涎蛋白(BSP)的表达，降低骨钙素水平^[15]。另外，miR-193b-3p抑制了HDAC3的表达，并促进了组蛋白H3乙酰化，增加软骨特异性基因表达并增强人类软骨细胞中的软骨形成^[16]。Man等^[17]发现，细胞表观遗传学的修饰在调节分化中起着重要作用，用HDAC2、3选择性抑制剂MI192诱导表观遗传重编程，可促进HDPSC的成骨能力，促进骨再生。另有研究发现，牙髓细胞被诱导为成牙本质细胞时，Krüppel样因子4(KLF4)可通过影响人成牙本质基质蛋白1(DMP1)和Sp7启动子区域的组蛋白乙酰化，以及与HDAC3的相互作用来调节hDPSCs向牙本质细胞的分化^[18-19]。HDAC8对大鼠骨髓间充质干细胞成骨分化有抑制作用，在DSCs暂无文献报道。

2.2 Ⅱ类HDACs

Ⅱ类HDACs可组装成多蛋白复合体，参与转录重编程。与其他表观遗传修饰因子类似，Ⅱ类HDACs不识别DNA，而是通过与特殊转录因子相互作用，以序列依赖的方式在特定基因组区域招募DNA^[20]。

HDAC4和HDAC5可调控骨的形成。有研究建立了动物软骨缺损模型，miR-365过表达可直接抑制HDAC4，从而促进骨髓间充质干细胞(BMSCs)的软骨再生^[21]。此外，HDAC5在调节细胞类型特异性基因表达方面发挥着重要作用^[22]。HDAC5基因敲除小鼠的硬化素(SOST)水平明显升高，而SOST可抑制成骨细胞的骨形成，使骨小梁骨密度降低，提示HDAC5可通过直接调控骨细胞中SOST的基因表达而影响成骨形成^[23]。Huang等^[24]发现，miR-22可抑制其靶标HDAC6蛋白表达水平，后者在脂肪间充质干细胞的成脂分化和成骨分化中发挥了关键的调节作用。Ma等^[25]通过抑制HDAC6的表达、激活成骨相关蛋白Runt相关转录因子2(Runx2)的表达，可促进老年小鼠的成骨分化潜力，并改善老年性骨质疏松状况。目前，已经开发了一系列HDAC6选择性抑制剂如ACY-241、ACY-1215和KA2507等^[26-28]。HDAC7通过microRNA(miRNA)调控部分DSCs基因的表达，增加成骨标志物的表达。在hDPSCs中，成骨特性被Smad家族成员7(Smad7)、人源重组蛋白(Smurf1)和HDAC7介导，并增强了Runx2的表达^[29]。HDAC9沉默或表达升高改变了miRNA的表达，从而影响DSCs的增殖和分化。沉默HDAC9可使PDLSCs的增殖能力增强，使人牙周膜干细胞(hPDLSCs)在成骨分化过程中的iR-383-5p表达逐渐增高，从而使HDAC9 mRNA水平降低^[30]。HDAC9与miR-17可形成一个抑制环，抑制miR-17会加重处于炎症状态的PDLSC中钙化结节的丢失，并中断HDAC抑制剂在挽救成骨中的作用^[31]，提示HDAC9或许可对PDLSC的增殖和成骨分化发挥负向调控作用。

随着国内外学者对Ⅱ类HDAC的深入研究，HDAC通过调控多种干细胞在成骨分化中的作用机制逐渐清晰，为DSCs的成骨、成牙本质分化研究提供了基础。

2.3 Ⅲ类和Ⅳ类HDACs

近年来，大多数Ⅲ类和Ⅳ类HDACs的主要研究方向集中于SIRT，其中，哺乳动物SIRT2同源基因被鉴定为SIRT1-7，存在于多个亚细胞区段。

SIRT可通过miRNA改变部分DSCs的基因表达，从而调控成骨分化。PDLSCs中的miR-22-3p可通过沉默SIRT1的表达来调节PDLSCs的增殖和分化^[32]。此外，miR-152 SIRT7轴在hDPSCs的衰老调控中起关键作用，为提高hDPSCs的功能和治疗潜能提供了候选靶点。SIRT7为miR-152的靶点，在衰老的hDPSCs中其表达下调，而SIRT7过表达则可抑制miR-152诱导的衰老^[33]。

SIRT通过影响细胞周期和细胞增殖等来调控部分DSCs的基因表达。Zhang等^[34]发现，SIRT1的激活和抑制在调节细胞增殖方面具有高效功能，且SIRT1是PDLSCs和SCAP成骨分化的强大调节剂。有研究发现，SIRT1是神经元控制骨量的转录调节剂^[35]。Kim等^[36]发现，酪蛋白激酶2通过泛素特异蛋白酶4(ubiquitin-specificprotease，USP4)介导SIRT1的稳定来控制骨细胞中硬化蛋白的表达；骨细胞中酪蛋白激酶2调控亚基Csnk2b的缺失可导致骨量减少。此外，小鼠体内研究发现，SIRT通过影响膜内和软骨内骨化及骨吸收来影响骨骼发育，维持骨密度和骨强度^[37]。IGFBP7通过糖酵解线粒体电子传递链激活SIRT1脱乙酰酶的生物活性，减少p21的转录，最终阻止DPSCs的衰老，并促进组织再生^[38]。SIRT7通过细胞周期、细胞增殖和凋亡途径影响SCAPs的功能^[39]。

SIRT可通过NF-κB等通路影响部分DSCs基因的表达。KLF5可转录激活SIRT6，下调KLF5基因可通过介导NF-κB通路逆转SIRT6对脂多糖(LPS)诱导的PDLSCs增殖、炎症和成骨分化的影响^[40]。此外，Lin等^[41]证实，通过AMPK/ERK/SIRT1轴可增强hDPSCs的自我更新能力和增殖潜能。

作为第Ⅳ类HDACs中唯一的一种，有研究表明，HDAC11与转录机制有关，可调节中性粒细胞中炎症和迁移相关基因的表达^[42]，但目前尚未见在DSCs中的研究报道。以上研究结果提示，HDACs在成骨分化、组织再生中扮演重要的角色，而选择性调控HDACs对于干细胞组织工程学的意义仍需更深入地研究。

3 HDACis与DSCs分化的关系

收起

3.1 羟肟酸盐类

3.1.1 TSA

TSA是一种特异的HDAC class Ⅰ/Ⅱ抑制剂。TSA可通过控制炎性细胞因子的分泌来抑制炎症的产生。此外，一定浓度的TSA可促进DSCs的基质矿化能力和成骨相关蛋白的表达；还可加速体外矿物结节的形成，并增加牙本质涎磷蛋白、牙本质基质蛋白1、骨唾液蛋白和骨钙素基因的表达，而激活JNK/c-Jun通路是TSA依赖的hDPSCs增殖分化的必要条件，Smad3的特异性抑制剂则可抑制TSA从而影响hDPSCs的矿化^[43]。Luo等^[44]发现，用0.2、2、20、100、500 nmoL/L的TSA处理后，hDPSCs细胞数目增多，其中20 nmol/L TSA对hDPSCs的影响最大，大于100 nmoL/L TSA则可使hDPSCs的生长活性明显降低。TSA还可通过抑制HDACs明显促进hPDLSCs的成骨分化潜能^[45]。hPDLCs同时高表达I类HDACs (HDAC1、2、3)和Ⅱ类HDACs (HDAC4、6)；TSA除影响组蛋白外，还能诱导Runx2的过乙酰化，这可能是hPDLSCs促进成骨的重要机制^[46]。

体内实验也表明TSA对骨再生有很大的潜力，Sukpaita等^[47]通过小鼠颅骨缺损模型证实，荷载TSA的壳聚糖支架应用于受损骨质的修复时，可增强其成骨能力。Cong-Nhat等^[48]同样利用小鼠颅骨模型阐述了TSA与干细胞联合使用的可行性，将预处理的hPDLSCs与TSA共同孵育，通过共聚物支架植入体内后可促进体内的骨再生，提示HDACis复合材料将有望为成牙本质及成骨再生分化的临床应用提供新的方法。

3.1.2 SAHA

SAHA是一种HDACis，安全且可耐受，目前已大量应用于临床^[49]。SAHA在纳摩尔级浓度即可抑制HDAC1、HDAC2和HDAC3(Ⅰ型)及HDAC6(Ⅱ型)的酶活性，通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥作用。SAHA本身不能诱导碱性磷酸酶(ALP)活性，但可增强骨形态发生蛋白-2(BMP-2)诱导的ALP活性^[50]。在成骨诱导过程中，短期、低剂量的SAHA可通过调节基质金属蛋白酶通路及组织蛋白酶来促进DPSCs的骨向分化^[15]。此外，有研究发现，SAHA可协同N-(4-羟苯基)视黄酰胺的治疗功效，可明显降低大鼠C6和人T98G胶质母细胞瘤细胞的生存能力，被认为是体内治疗胶质母细胞瘤有前景的治疗策略^[51]。2006年，FDA批准了第一个用于癌症治疗的HDACis，即SAHA^[52]，随后FDA又批准了另外3种HDACis(帕比司他^[53]、罗米地辛^[54]和贝利司他^[55])。

小鼠骨缺损体内模型发现，SAHA可通过骨形态发生蛋白2(BMP-2)诱导破骨细胞生成^[50]。此外，SAHA作为免疫抑制剂，还可减轻外周血单个核细胞的炎症反应，以降低急性移植物抗宿主病(GVHD)的发病率^[56]。虽然SAHA已应用于临床癌症、抗移植免疫等治疗并取得一定效果，但对于其在干细胞疗法方面的研究较少，仍需大样本量的临床研究进行验证。

3.2 短链脂肪酸类

3.2.1 VPA

VPA是有效的HDACs抑制剂，可抑制HDAC1的活性，同时可诱导HDAC2的降解。VPA可促进部分DSCs的迁移、黏附及相关成骨蛋白的表达。有研究发现，当hDPSCs暴露于1 mmol/L VPA后，趋化因子和黏附分子水平即明显升高^[57]。VPA还通过抑制HDAC2增加骨桥蛋白和骨涎蛋白的表达，促进hDPSCs成骨矿化结节的形成^[15]。

此外，VPA在体外和体内对PDLSCs的增殖和分化具有不同的作用^[15]。VPA在细胞中的给药剂量和频率尤为重要。适宜浓度的VPA可促进DPSCs中的牙本质基质蛋白-1的表达而促进矿化，但当VPA浓度较高时，细胞中的凋亡标记蛋白caspase-3活性明显增强，并抑制细胞增殖^[58]。此外，由于VPA细胞毒性高，在体内移植的治疗过程中可使PDLSCs发生坏死，但以合适的频率给药则可提高成骨能力。Um等^[57]使用经VPA间断给药处理后的PDLSCs移植入裸鼠体内，可诱导PDLSCs产生更多的骨样组织。无论是体外研究还是体内应用，探究更精准的VPA药物应用策略极其重要，可为临床疾病的治疗提供理论依据。

3.2.2 丁酸盐

NaB同时可诱导多种细胞的凋亡情况。有研究发现，100 μmol/L NaB可促进成骨蛋白Runx2、osterix、OC和BSP的表达，并明显抑制LPS诱导的活性氧的产生和促炎细胞因子(IL-1β和TNF‑α)的表达^[59]。进一步研究证实，NaB抑制PDLSCs中的HDACs后可改善炎症损伤部位牙槽骨的骨吸收^[59]，提示NaB可作为DSCs再生的一种潜在的治疗药物。

3.3 苯甲酰胺类

恩替诺特(entinostat，MS-275)是苯甲酰胺类中的一种，且为可口服HDAC 1-3的抑制剂，具有逆转主要调节蛋白的协同活性的能力^[60]。有研究发现，MS-275在DPSCs分化过程中可促进牙本质基质蛋白1、ALP、牙本质涎磷蛋白和Runx2的表达，诱导其分化为成牙本质细胞样细胞，且MS-275细胞毒性较小^[61]。Sultana等^[62]发现，HDACis可上调牙源性或成骨相关基因的mRNA表达水平，进而促进牙髓细胞的矿化，1.0 μmol/L MS-275诱导MDPC-23细胞成牙本质分化和矿化的作用最强，提示HDACis可能用于牙髓的非手术治疗。目前，MS-275被用于多个临床疾病的治疗，被证实是牙本质-牙髓复合体内再生生物材料的新的治疗候选药物^[60-63]。

4 总结与展望

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HDACs及HDACis可参与细胞分裂分化、信号转导，细胞炎症的调控，以及成骨蛋白的表达等多种生命过程，是驱动干细胞分化成骨、成牙本质的重要表观因素，极大丰富了人们对干细胞分化进程的认识。作为一种不改变基因的表观遗传学方法，HDACs及HDACis在DSCs及骨组织中的作用很活跃，深入了解DSCs生命过程中的表观遗传调控，有助于研究DSCs分裂过程中的多向分化。

HDACs及HDACis目前已被广泛研究，但干细胞分化成牙本质及成骨分化形成过程中的影响因素众多，如炎性因子、支架材料应用、外泌体及miRNA均与其再生密切相关，任何促进牙本质生成及骨再生的因素都可能成为治疗DSCs再生的切入点，因此，HDACs及HDACis之间的相互作用是治疗牙齿及骨损伤再生的靶点。但是，目前只能在剂量上调控HDACs，而关于联合应用及精准给药方式的研究较少，且多局限于体外实验和动物模型^[8,13]。关于HDACis的作用仍存在争议，虽然体外研究表明HDACis可促进成骨分化^[47-48]，但McGee-Lawrence等^[70]的一项临床研究发现，在癌症治疗期间使用HDACis的患者骨密度明显降低，且HDACs抑制存在全身效应。因此，研发选择性的乙酰化抑制剂和靶向给药方法，将有望为成牙本质及骨再生分化的临床应用提供新的方法和研究思路。未来应对HDACs及HDACis进行大量配伍研究，联合多种药物治疗进行针对性实验，以期找到DSCs再生分化的具体方向及方法。

基金

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国家自然科学基金面上项目(81970932)
陕西自然科学基础研究计划-重点项目(2022JZ-42)

参考文献

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文献

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排序方式：

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2024年第49卷第4期

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文章信息

doi: 10.11855/j.issn.0577-7402.2366.2023.0919

接收时间：2022-11-23
首发时间：2025-11-23
出版时间：2024-04-28

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作者

出版历史

收稿日期：2022-11-23
录用日期：2023-03-09

基金

National Natural Science Foundation of China(81970932)

国家自然科学基金面上项目(81970932)

Shaanxi Natural Science Basic Research Program-Key Project(2022JZ-42)

陕西自然科学基础研究计划-重点项目(2022JZ-42)

作者信息

¹延安大学生命科学学院，陕西延安 716000

²军事口腔医学国家重点实验室/口腔疾病国家临床医学研究中心/陕西省口腔医学重点实验室/空军军医大学口腔医学院牙体牙髓病科，陕西西安 710032

³空军军医大学空军特色医学中心口腔科，北京 100142

通讯作者:

何文喜，E-mail：hewenxi@fmmu.edu.cn

赵继荣，E-mail：zjr520999@126.com

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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