中国新药与临床杂志

维泊妥珠单抗联合BR方案桥接异基因移植治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤1例

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杨华 , 李回军 , 何金辉 , 丘妙玲 , 张思婉 , 邱小玲 , 卓家才 , 安晓娟 , 王钧 , 朱知梅 , 王清 , 李宝

中国新药与临床杂志 | 合理用药 2024,43(1): 75-78

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中国新药与临床杂志 | 合理用药 2024, 43(1): 75-78

维泊妥珠单抗联合BR方案桥接异基因移植治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤1例

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杨华, 李回军, 何金辉, 丘妙玲, 张思婉, 邱小玲, 卓家才, 安晓娟, 王钧, 朱知梅, 王清, 李宝

作者信息

香港大学深圳医院血液科及骨髓移植实验室，广东深圳　518000

杨华，女，主任医师，博士，主要从事恶性血液病的化疗及造血干细胞移植治疗，E-mail：yananshen2006@163.com

通讯作者:

李宝，E-mail：lib@hku-szh.org

A case of recurrent and refractory diffuse large B-cell lymphoma by sequential allogeneic transplantation with polatuzumab vedotin combined with BR regimen chemotherapy

Hua YANG, Hui-jun LI, Jin-hui HE, Miao-ling QIU, Si-wan ZHANG, Xiao-ling QIU, Jia-cai ZHUO, Xiao-juan AN, Jun WANG, Zhi-mei ZHU, Qing WANG, Bao LI

Affiliations

Department of Hematology and Bone Marrow Transplantation Laboratory, the University of Hong Kong-Shenzhen Hospital, Shenzhen GUANGDONG 518000, China

出版时间: 2024-01-25 doi: 10.14109/j.cnki.xyylc.2024.01.14

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关键词

淋巴瘤，大B细胞，弥漫性 / 维泊妥珠单抗 / 造血干细胞移植

Key words

lymphoma, large B-cell, diffuse / polatuzumab vedotin / hematopoietic stem cell transplantation

引用本文

杨华, 李回军, 何金辉, 丘妙玲, 张思婉, 邱小玲, 卓家才, 安晓娟, 王钧, 朱知梅, 王清, 李宝. 维泊妥珠单抗联合BR方案桥接异基因移植治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤1例. 中国新药与临床杂志, 2024 , 43 (1) : 75 -78 . DOI: 10.14109/j.cnki.xyylc.2024.01.14

Hua YANG, Hui-jun LI, Jin-hui HE, Miao-ling QIU, Si-wan ZHANG, Xiao-ling QIU, Jia-cai ZHUO, Xiao-juan AN, Jun WANG, Zhi-mei ZHU, Qing WANG, Bao LI. A case of recurrent and refractory diffuse large B-cell lymphoma by sequential allogeneic transplantation with polatuzumab vedotin combined with BR regimen chemotherapy[J]. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies, 2024 , 43 (1) : 75 -78 . DOI: 10.14109/j.cnki.xyylc.2024.01.14

正文

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弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种侵袭性高且异质性强的疾病，在当前标准治疗方案下仍有30%~40%的患者复发，且复发之后再治疗达到完全缓解（CR）的概率非常低。目前复发难治性（R/R）DLBCL的治疗主要以靶向治疗、免疫治疗、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗、造血干细胞移植（异体、自体）为主。如何提高R/R DLBCL的CR率，进一步改善患者生存是当前面临的巨大挑战。

维泊妥珠单抗（polatuzumab vedotin，Pola）是一种新型的抗体偶联药物（ADC），2019年欧美批准其用于R/R DLBCL的治疗。Pola兼具了免疫治疗药物和化疗药物两方面的作用：一方面，其免疫治疗靶点CD79b在B细胞肿瘤细胞上的阳性表达率为96%以上，而正常组织如肌肉细胞、黏膜细胞等基本不表达，因此该药的靶向作用更加“精准”，治疗的毒副反应也更小，患者耐受性也更好^[1,2]。另一方面，其偶联的甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）是一种抗微管药物，通过抗体结合下的精准定位，可直达肿瘤细胞，因此对于淋巴瘤的“杀伤力”较其他的纯免疫治疗及小分子靶向药物选择性更高、靶向性更强。目前该药在中国内地尚未上市，本院依托“港澳药械通”政策从国外引进该药，使患者在中国内地率先得到应用。本文报道1例R/R DLBCL患者应用Pola联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（bendamustine and rituximab，BR）方案化疗缓解后序贯异基因造血干细胞移植成功的治疗过程，为R/R DLBCL的相关治疗策略提供临床参考。

患者，男性，29岁，2021年7月因“确诊DLBCL 4年余，多次治疗复发后为寻求新的治疗”于本院血液科门诊就诊。患者于2017年4月发现腹部肿块，5月行腹部肿块穿刺活检术，病理免疫组化染色显示：LCA部分（+），CD20（+），Bcl-6（弱+），CD10（-），Mum-1（弱+），CD3（-），CD2（-），CD30（-），MPO（-），EMA（-），MNF-16（-），SALL-4（-），Melan-A（-），Desmin（-），S-100（-），Ki-67约45%肿瘤细胞阳性。PET-CT检查示：膈肌上下淋巴结及腹膜后区、双侧髂血管旁多发肿大淋巴结，肠系膜上见多发结节状及条块病灶，最大为14.3 cm×6.6 cm×12.2 cm，标准摄取值（standardized uptake value）16.2。骨穿检查可见4%分类不明细胞。诊断为DLBCL［Ann-Arbor分期ⅣA期X（X代表大肿块），非生发中心（non-GCB）型，年龄调整的国际预后指数（aaIPI）3分，中-高危组］。2018年5月至9月行R-hyper CVAD A方案（利妥昔单抗760 mg ivgtt d0+环磷酰胺600 mg ivgtt q12h d1~3+美司钠900 mg ivgtt d1~4 +长春新碱2 mg ivgtt d4、11+多柔比星100 mg ivgtt d4 +地塞米松40.5 mg ivgtt d1~4、d11~14）2周期化疗，28 d为一个周期。R-hyper CVAD B方案（利妥昔单抗750 mg ivgtt d0+甲强龙40 mg ivgtt q12h d1~3+甲氨蝶呤2 000 mg ivgtt d1+阿糖胞苷6 000 mg ivgtt q12h d2~3）2周期化疗，28 d为一个周期。复查PET-CT，评估为CR。2018年10月16日行自体外周血造血干细胞动员及采集，共采集CD34⁺细胞3.48×10⁶·kg^-1，置液氮冻存。后续又行第5、6周期上述方案重复化疗。化疗期间患者均出现Ⅳ度骨髓抑制，曾出现铜绿假单胞菌及肺炎克雷伯菌败血症。共行鞘注7次，鞘注药物为甲氨蝶呤10 mg，联合阿糖胞苷50 mg及地塞米松5 mg，脑脊液检查均正常。12月30日，开始予NEAC方案［尼莫司汀575 mg ivgtt回输前6 d（d-6）+足叶乙甙386 mg ivgtt d-5~-2 +阿糖胞苷579 mg ivgtt d-5~-2 +环磷酰胺2 400 mg ivgtt d-5~-2］预处理，2019年1月5日自体外周血造血干细胞复苏后顺利回输，回输CD34⁺细胞3.48×10⁶·kg^-1，回输后16 d（+16 d）粒系及血小板均植入，曾经出现革兰阳性球菌败血症。患者移植后每3个月复查超声、血液乳酸脱氢酶、β2微球蛋白、红细胞沉降率、肝肾功能及血常规等均正常，每年复查PET-CT，均评估为CR。自体移植后2年3个月（2020年3月）患者颈部出现肿物，患者左颈部及腹腔腹膜后均出现多发高代谢肿块，提示淋巴瘤复发。颈部肿大淋巴结活检病理：CD20（+），Bcl-6（弱+），CD10（-）Mum-1（弱+），CD3（-），CD2（-），CD30（-），Ki-67（70%+）。诊断：DLBCL复发。给予二线R+ICE方案（利妥昔单抗700 mg ivgtt d0，异环磷酰胺3 200 mg ivgtt q8h d4 +美司钠解救+卡铂（800 mg ivgtt d4 +足叶乙甙192 mg ivgtt d3~5）治疗1周期，评估为疾病进展（PD）。2020年5月12日，患者在外院采集外周血淋巴细胞，5月26日予FC方案（氟达拉滨50 mg ivgtt d1~3+环磷酰胺200 mg ivgtt d1~3）预处理，完成CAR-T细胞回输。CAR-T治疗后患者一直口服伊布替尼560 mg po qd治疗，2020年7月12日复查PET-CT，评估为第2次CR。6个月后（2021年1月14日）患者出现第二次复发。此次患者因缓解时间短，未再取病理，直接入磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）双靶点抑制剂Ⅱ期临床试验，给予2周期PI3K临床试验药物化疗，28 d为一个周期。疗效评估为PD，PET-CT示腹膜后出现多发高代谢肿大淋巴结，最大直径3 cm×3 cm，提示PD。至此，患者自体外周血造血干细胞移植后第1次复发，CAR-T细胞免疫疗法治疗后第2次复发，经PI3K新药临床试验评估为PD。

2021年3月15日，患者接受ZR2方案（泽布替尼160 mg po bid d1~28 +来那度胺10 mg po qd d1~21 +利妥昔单抗700 mg ivgtt d1、8、15、22）3周期化疗，疗效评估为疾病稳定（SD）。2021年7月15日患者应用Pola ［生产厂家为BSP Pharmace-uticals S.P.A，进口药品注册号：粤药监许业-（2021）151号，规格为每瓶140 mg］140 mg ivgtt d2联合BR方案（苯达莫司汀173 mg ivgtt d2~3 +利妥昔单抗700 mg ivgtt d1）化疗3周期。2021年9月15日PET-CT示原腹膜后高代谢淋巴结消失。评估为第3次CR。在此过程中患者耐受性良好，仅出现Ⅱ度骨髓抑制，无败血症发生，未出现末梢神经炎、腹泻等并发症。2021年9月患者获中华骨髓库10/10全相合无关供者，在BUCY+ATG方案（白消安50 mg ivgtt q6h d-8~-5 +环磷酰胺3 720 mg ivgtt d-4~-3 +抗人胸腺淋巴细胞球蛋白500 mg ivgtt d-5~-2）预处理下，9月28日顺利完成异基因外周血造血干细胞回输，回输CD34⁺细胞2.41×10⁶·kg^-1。造血重建前出现肛周脓肿及Ⅲ级口腔黏膜炎，经对症治疗后好转。+16 d粒细胞植入，+19 d血小板植入。移植后每3个月评估一次嵌合体100%，PET-CT示持续CR状态，无急慢性移植物抗宿主病（GVHD）出现。移植后未给予巩固治疗，随访至2023年6月即异基因造血干细胞移植后一年半，评估仍为CR状态，生活质量好。

讨论

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本例患者为青年男性，诊断为R/R DLBCL，骨髓受累，non-GCB型，ⅣA期X（大肿块），aaIPI 3分，中-高危组，病程中采用了R-hyper CVAD A+B方案、自体外周血造血干细胞移植、伊布替尼、ZR2方案、CAR-T临床试验、PI3K临床试验、Pola单抗、无关供者全相合异基因造血干细胞移植等，在应用Pola联合BR方案化疗3周期后达到CR，截至2023年末已生存近7年。Pola作为ADC兼具了靶向治疗的选择性和化疗药物的细胞毒作用，在R/R DLBCL中不仅疗效优于免疫治疗，而且产生的毒副反应也小于化疗药物，兼具了免疫、化疗两方面的优点，是未来R/R DLBCL治疗领域疗效较好的药物。本例患者应用Pola联合BR方案治疗后出现Ⅱ度骨髓抑制，无发热，无败血症，无需输血，安全性及患者耐受性均良好。

Pola于2019年获美国食品和药物管理局（FDA）批准^[3]，与BR方案联用治疗R/R DLBCL成人患者。Pola联合BR方案是在BR方案的基础上，通过CD79b这个靶点结合产生免疫治疗作用，再引入MMAE发挥化疗作用。本例患者应用Pola联合BR方案治疗3周期后达到CR，为后续异基因移植的成功及长生存创造了条件。GO29365研究^[4]结果表明，Pola联合BR方案（联用组）较单用BR方案（BR组）在R/R DLBCL中获得了更高的CR率（40.0% vs. 17.5%，P=0.026）、无进展生存期（PFS，9.5个月vs. 3.7个月，P<0.001）和总生存期（OS，12.4个月vs. 4.7个月，P=0.002）。联用组2年PFS率和OS率为28.4%和38.2%，提示Pola联合BR方案杀伤肿瘤细胞的作用更强，治疗效果更好。与BR组相比，联用组3~4级中性粒细胞减少症（46.2% vs. 33.3%）、贫血（28.2% vs.17.9%）和血小板减少症（41% vs. 23.1%）发生率较高，但3~4级感染率相似（23.1% vs. 20.5%）。联用组中43.6%的患者发生周围神经病变，均为1~2级，无需特殊治疗^[5]。

R/R DLBCL的最新诊疗进展有如下几个方面：（1）以Pola为代表的ADC治疗效果好，副作用低，尤其适用于多线复发的DLBCL^[6]。（2）loncastuximab tesirine（Lonca）为人源化抗CD19的ADC，2021年FDA批准Lonca用于接受过二线或以上治疗的R/R DLBCL。Lonca单药治疗的客观缓解率（ORR）可达48.3%、中位缓解持续时间（mDOR）为10.3个月、mPFS为4.9个月、mOS为9.9个月；此外，Lonca对CAR-T细胞治疗后复发患者同样有效^[7]。（3）tafasitamab为靶向CD19的Fc结构域优化的新型人源化单克隆抗体，2020年在美国获批与来那度胺联合用于治疗R/R DLBCL成人患者；其联合来那度胺治疗R/R DLBCL的ORR可达57.5%，40%的患者可达CR^[8]。（4）XOP1抑制剂塞利尼索为首个口服选择性核输出蛋白抑制剂，2020年FDA批准其用于既往接受过二线及以上治疗的R/R DLBCL，2021年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐塞利尼索用于DLBCL的三线及后续治疗。SADAL研究结果表明，塞利尼索单药治疗可使部分R/R DLBCL患者获得深度、持久的疗效^[9]。（5）布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂tirabrutinib，其在MCD亚型（MYD88和CD78B突变）的DLBCL患者中疗效较好。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果表明，tirabrutinib单药治疗R/R原发中枢神经系统淋巴瘤，ORR可达64%，CR率可达34%，为DLBCL精准治疗提供了良好的参考^[10]。（6）CAR-T治疗：输注抗CD19 CAR-T细胞治疗R/R DLBCL可获得高反应率和持续缓解。多中心临床研究（ZUMA-1）的总缓解率为82%，CR率为54%^[11]。但是高昂的价格限制了其在临床的广泛应用。

一项Pola剂量递增的Ⅰ期临床试验在非霍奇金淋巴瘤（NHL）及慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中开展^[12]。34例NHL患者采用Pola单药治疗，剂量递增水平为0.1、0.25、0.5、1.0、1.8和2.4 mg·kg^-1。在R/R NHL患者中Ⅱ期临床研究推荐应用剂量2.4 mg·kg^-1作为单药或与利妥昔单抗联合应用。在R/R DLBCL治疗过程中，若Pola单药或仅联合利妥昔单抗治疗，建议按照2.4 mg·kg^-1应用。如果Pola联合BR方案治疗，建议按照药品说明书应用剂量1.8 mg·kg^-1，体重过重的患者注意应用矫正体重计算药物剂量。本例患者为联合用药，故Pola应用剂量为1.8 mg·kg^-1。

对于R/R DLBCL，在自体移植和CAR-T治疗后复发的，异基因移植可能是一种治愈该病的方法，尽管移植相关毒性大，但可能带来长久生存。BENTO等^[13]进行的回顾性研究纳入R/R DLBCL患者144例，中位年龄47岁，75%在自体移植后复发，异基因移植前CR率为58%，PR率为29%，PD率为13%。异基因移植后100 d CR率为62%，1年及4年的OS率为56%和38%。本例患者经历了自体移植后复发，CAR-T治疗后复发，新药临床试验用药后PD，选择Pola联合BR方案第3次达到CR，序贯异基因外周血造血干细胞移植的方法，过程顺利，随访一年半，无病生存，后续将持续长生存状态。

综上，Pola联合BR方案治疗R/R DLBCL，患者能够迅速达到CR，副作用较低，耐受性良好，为异基因造血干细胞移植创造了机会，为患者生存带来了希望。本例R/R DLBCL患者的成功诊治经过值得参考及借鉴。

参考文献

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文献

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排序方式：

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2024年第43卷第1期

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doi: 10.14109/j.cnki.xyylc.2024.01.14

接收时间：2022-06-13
首发时间：2026-03-19
出版时间：2024-01-25

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收稿日期：2022-06-13
录用日期：2023-09-28

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香港大学深圳医院血液科及骨髓移植实验室，广东深圳　518000

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李宝，E-mail：lib@hku-szh.org

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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