中国新药与临床杂志

组别	G0/G1	S	G2/M	细胞凋亡率	划痕愈合率
NC	58.25±1.43	25.17±0.65	16.58±0.31	8.67±0.24	52.24±2.36
Sal-L	63.35±1.47^b	22.08±0.43^b	14.57±0.27^b	15.58±0.69^b	44.35±2.11^b
Sal-M	68.64±1.56^be	19.39±0.35^be	11.97±0.15^be	21.14±1.03^be	37.78±1.62^be
Sal-H	78.81±1.73^beh	13.36±0.14^beh	7.83±0.10^beh	30.33±1.24^beh	25.58±1.22^beh
Jagged1	51.14±1.05^b	29.04±0.72^b	19.82±0.29^b	3.26±0.14^b	60.22±2.71^b
Sal+Jagged1	64.33±1.38^k	20.14±0.24^k	15.53±0.23^k	18.35±1.55^k	40.22±1.63^k

组别	G0/G1	S	G2/M	细胞凋亡率	划痕愈合率
NC	58.25±1.43	25.17±0.65	16.58±0.31	8.67±0.24	52.24±2.36
Sal-L	63.35±1.47^b	22.08±0.43^b	14.57±0.27^b	15.58±0.69^b	44.35±2.11^b
Sal-M	68.64±1.56^be	19.39±0.35^be	11.97±0.15^be	21.14±1.03^be	37.78±1.62^be
Sal-H	78.81±1.73^beh	13.36±0.14^beh	7.83±0.10^beh	30.33±1.24^beh	25.58±1.22^beh
Jagged1	51.14±1.05^b	29.04±0.72^b	19.82±0.29^b	3.26±0.14^b	60.22±2.71^b
Sal+Jagged1	64.33±1.38^k	20.14±0.24^k	15.53±0.23^k	18.35±1.55^k	40.22±1.63^k

组别	collagen-Ⅰ	collagen-Ⅲ	PCNA	MMP-2	Notch1	Hes1
NC	1.56±0.17	1.37±0.12	1.16±0.10	0.87±0.07	1.28±0.12	1.03±0.10
Sal-L	1.32±0.14^b	1.14±0.11^b	0.83±0.07^b	0.71±0.06^b	1.03±0.10^b	0.88±0.07^b
Sal-M	1.11±0.10^be	0.83±0.07^be	0.65±0.05^be	0.58±0.04^be	0.88±0.07^be	0.65±0.06^be
Sal-H	0.67±0.06^beh	0.42±0.04^beh	0.41±0.03^beh	0.39±0.03^beh	0.27±0.02^beh	0.32±0.02^beh
Jagged1	1.89±0.18^b	1.67±0.12^b	1.44±0.12^b	0.97±0.08^b	1.58±0.13^b	1.37±0.15^b
Sal+Jagged1	1.23±0.12^k	0.95±0.08^k	0.77±0.06^k	0.62±0.05^k	0.91±0.07^k	0.70±0.06^k

组别	collagen-Ⅰ	collagen-Ⅲ	PCNA	MMP-2	Notch1	Hes1
NC	1.56±0.17	1.37±0.12	1.16±0.10	0.87±0.07	1.28±0.12	1.03±0.10
Sal-L	1.32±0.14^b	1.14±0.11^b	0.83±0.07^b	0.71±0.06^b	1.03±0.10^b	0.88±0.07^b
Sal-M	1.11±0.10^be	0.83±0.07^be	0.65±0.05^be	0.58±0.04^be	0.88±0.07^be	0.65±0.06^be
Sal-H	0.67±0.06^beh	0.42±0.04^beh	0.41±0.03^beh	0.39±0.03^beh	0.27±0.02^beh	0.32±0.02^beh
Jagged1	1.89±0.18^b	1.67±0.12^b	1.44±0.12^b	0.97±0.08^b	1.58±0.13^b	1.37±0.15^b
Sal+Jagged1	1.23±0.12^k	0.95±0.08^k	0.77±0.06^k	0.62±0.05^k	0.91±0.07^k	0.70±0.06^k

红景天苷通过Notch1/Hes1通路调控人瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖、迁移和胶原合成

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蔡翔 , 李伶华 , 秦宗碧 , 邱百怡 , 何亚男

中国新药与临床杂志 | 论著 2024,43(9): 710-715

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中国新药与临床杂志 | 论著 2024, 43(9): 710-715

红景天苷通过Notch1/Hes1通路调控人瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖、迁移和胶原合成

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蔡翔, 李伶华, 秦宗碧, 邱百怡, 何亚男

作者信息

武汉市中医医院皮肤科，湖北武汉　430000

蔡翔，男，主治医师，硕士，主要从事皮肤病中医药治疗的研究，E-mail：caixiang1983c@163.com

Salidroside regulates cell proliferation, migration and collagen synthesis of human keloid fibroblasts through Notch1/Hes1 pathway

Xiang CAI, Ling-hua LI, Zong-bi QIN, Bai-yi QIU, Ya-nan HE

Affiliations

Department of Dermatology, Wuhan Hospital of Traditional Chinese Medicine, Wuhan HUBEI 430000, China

出版时间: 2024-09-25 doi: 10.14109/j.cnki.xyylc.2024.09.14

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摘要

收起

目的探讨红景天苷（Sal）调控Notch1/Hes1通路对人瘢痕疙瘩成纤维细胞（HKF）增殖、迁移和胶原合成的影响。方法取对数生长期的HKF，分为对照组（NC组），Sal-L、Sal-M、Sal-H（10、20、40 μmol·L^-1）组，Jagged1（Notch激活剂，5 mg·L^-1）组，Sal（40 μmol·L^-1）+Jagged1（5 mg·L^-1）组。MTT法检测细胞增殖能力，流式细胞术检测细胞周期和细胞凋亡，划痕实验检测细胞迁移，Western blot法检测细胞中胶原蛋白（collagen）-Ⅰ、collagen-Ⅲ、增殖细胞核抗原（PCNA）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、Notch1、Hes1蛋白表达。结果与NC组比较，Sal-L、Sal-M、Sal-H组细胞A值及S期、G2/M期细胞比例下降，划痕愈合率减小，collagen-Ⅰ、collagen-Ⅲ、PCNA、MMP-2、Notch1、Hes1蛋白表达降低，G0/G1期细胞比例、细胞凋亡率升高，且呈浓度依赖性（均P<0.05），而Jagged1组上述指标改变均相反。与Sal-H组比较，Sal+Jagged1组细胞A值、S期和G2/M期细胞比例、划痕愈合率增加，collagen-Ⅰ、collagen-Ⅲ、PCNA、MMP-2、Notch1、Hes1蛋白表达升高，G0/G1期细胞比例、细胞凋亡率降低（P<0.05）。结论 Sal可能通过抑制Notch1/Hes1通路抑制HKF增殖、迁移及胶原合成。

关键词

红景天苷 / 瘢痕疙瘩 / 细胞增殖 / 细胞迁移抑制 / Notch/Hes通路

Abstract

收起

AIM To investigate the effects of salidroside ( Sal) on the proliferation, migration and collagen synthesis of human keloid fibroblasts ( HKF) by regulating Notch1/Hes1 pathway. METHODS HKF in logarithmic growth period was divided into control group ( NC group), Sal-L, Sal-M, Sal-H ( 10, 20, 40 μmol·L^-1) group, Jagged1 group (Notch activator,5 mg·L^-1), Sal ( 40 μmol·L^-1) + Jagged1 (5 mg·L^-1) group. MTT assay was used to detect cell proliferation. Cell cycle and apoptosis were detected by flow cytometry. Cell migration was detected by scratch test, and Western blot was used to detect the expression of collagen-Ⅰ, collagen-Ⅲ, proliferating cell nuclear antigen ( PCNA), matrix metalloproteinase-2 (MMP-2), Notch1 and Hes1 proteins. RESULTS Compared with the NC group, the A value, the proportion of cells in S phase and G2/M phase decreased, scratch healing rate decreased, the protein expression of collagen-Ⅰ, collagen-Ⅲ, PCNA, MMP-2, Notch1 and Hes1 decreased in the Sal-L, Sal-M and Sal-H group, the proportion of cells in G0/G1 phase and the rate of apoptosis increased, in a dose-dependent manner ( P<0.05), while the Jagged1 group showed the opposite change of the above indexes. Compared with the Sal-H group, the A value, the proportion of cells in S phase and G2/M phase, scratch healing rate, the protein expression of collagen-Ⅰ, collagen-Ⅲ, PCNA, MMP-2, Notch1 and Hes1 increased, the proportion of cells in G0/G1 phase and the rate of apoptosis decreased in the Sal group ( P<0.05). CONCLUSION Sal may inhibit the proliferation, migration and collagen synthesis of HKF by inhibiting Notch1/Hes1 pathway.

Key words

salidroside / keloid / cell proliferation / cell migration inhibition / Notch/Hes pathway

引用本文

蔡翔, 李伶华, 秦宗碧, 邱百怡, 何亚男. 红景天苷通过Notch1/Hes1通路调控人瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖、迁移和胶原合成. 中国新药与临床杂志, 2024 , 43 (9) : 710 -715 . DOI: 10.14109/j.cnki.xyylc.2024.09.14

Xiang CAI, Ling-hua LI, Zong-bi QIN, Bai-yi QIU, Ya-nan HE. Salidroside regulates cell proliferation, migration and collagen synthesis of human keloid fibroblasts through Notch1/Hes1 pathway[J]. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies, 2024 , 43 (9) : 710 -715 . DOI: 10.14109/j.cnki.xyylc.2024.09.14

正文

收起

瘢痕疙瘩是人体皮肤损伤后胶原蛋白异常堆积而引起的一种纤维化疾病，主要与成纤维细胞过度增殖、迁移和细胞外胶原沉积有关^[1,2]。与正常或增生性瘢痕相比，瘢痕疙瘩组织具有超出创伤范围的过度生长特征，更容易侵犯邻近组织，无法自行消失，患者可能会有疼痛、瘙痒或烧灼感^[3]。瘢痕疙瘩存在多种治疗方法，包括手术、冷冻疗法、放射疗法和加压疗法，但治疗效果差，易复发^[4]。因此，开发新的药物抑制人瘢痕疙瘩成纤维细胞（human keloid fibroblasts，HKF）增殖、迁移及胶原合成具有重要意义。红景天苷（salidroside，Sal）是红景天的主要活性成分，具有抗肿瘤活性广泛、低毒、高效等优点^[5]。已有研究报道，Sal可抑制人肺癌细胞增殖和迁移^[6]。但Sal能否抑制HKF增殖、迁移及胶原合成尚不明确。相关研究显示，Notch1/Hes1通路中Notch1的激活可促进原发性HKF增殖和迁移^[7]。但Sal能否通过调控Notch1/Hes1通路影响HKF增殖、迁移和胶原合成尚未见报道。因此，本研究主要探究Sal对HKF增殖、迁移和胶原合成的影响以及其作用机制。

材料与方法

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药品和试剂

红景天苷（规格：20 mg，含量≥98%）购自北京伊塔生物科技有限公司，Notch激活剂Jagged1购自美国Med Chem Express（MCE）公司。CCK-8试剂盒购自无锡菩禾生物医药技术有限公司，细胞周期检测试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司，Annexin V-FITC/PI细胞凋亡试剂盒购自北京百奥莱博科技有限公司，兔源一抗胶原蛋白（collagen）-Ⅰ、collagen-Ⅲ、增殖细胞核抗原（PCNA）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、Notch1、Hes1、β-actin及过氧化物酶标记的羊抗兔IgG二抗均购自英国Abcam公司。

细胞培养及分组

HKF购自武汉普诺赛生命科技有限公司。将HKF在含有10%胎牛血清的DMEM培养基中培养，在37 ℃含5% CO₂的培养箱中孵育，当细胞生长至对数期（细胞密度达85%）时，进行传代，稳定传代3次后取对数生长期细胞进行实验。取对数生长期的HKF，将HKF分为Sal-L、Sal-M、Sal-H（10、20、40 μmol·L^-1）组，Jagged1（5 mg·L^-1）组，Sal（40 μmol·L^-1）+ Jagged1（5 mg·L^-1）组，分别对应浓度药物处理48 h^[8]，Jagged1组HKF用5 mg·L^-1 Jagged1处理48 h^[9]，另取正常培养的HKF作为对照组（NC）组。

MTT法检测细胞增殖

将各组细胞以1×10⁴个每孔的密度加入96孔板中，培养48 h后，向每孔加入5 mg·mL^-1 MTT 10 μL并孵育4 h。吸去上清液后，加入二甲基亚砜，置于恒温振荡箱中，37 ℃振荡10 min。利用酶标仪测量490 nm波长处每个孔的A值。

流式细胞术检测细胞周期及细胞凋亡

细胞周期的检测，将5.0×10⁴个细胞加入24孔板中，经PBS重悬后，将细胞转移至装有−20 ℃无水乙醇的EP管中，涡旋震荡后，置于−20 ℃过夜。离心、弃上清、PBS重悬细胞后，室温放置15 min。离心、弃上清、RNase A重悬细胞后，37 ℃孵育30 min。加PI 400 μL在4 ℃避光孵育30 min，利用流式细胞仪检测细胞周期。细胞凋亡检测：将5.0×10⁴个细胞加入24孔板中，用500 μL结合缓冲液重悬细胞后，加入Annexin V-FITC 10 μL室温避光孵育10 min，再加PI 5 μL室温避光孵育5 min，利用流式细胞仪检测细胞凋亡情况。

划痕实验检测细胞迁移

将细胞以每孔1×10⁶个的密度接种到6孔板中，当细胞汇合度达到100%时，将细胞培养基更换为无血清培养基，使用200 μL移液器吸头在细胞单层表面进行划痕，37 ℃、5% CO₂的条件下培养48 h。利用显微镜分别观察细胞在0、48 h的划痕面积。划痕愈合率（%）=（0 h的划痕面积−48 h划痕面积）/0 h的划痕面积。

Western blot法检测HKF中collagen-Ⅰ、collagen-Ⅲ、PCNA、MMP-2、Notch1、Hes1蛋白表达

RIPA裂解缓冲液用于裂解细胞并提取总蛋白，将蛋白质进行定量、电泳分离、转膜、封闭后，将膜与一抗collagen-Ⅰ（1∶2 000）、collagen-Ⅲ（1∶1 000）、PCNA（1∶2 000）、MMP-2（1∶2 000）、Notch1（1∶2 000）、Hes1（1∶2 000）、β-actin（1∶2 000）在4 ℃下过夜孵育，再将膜与二抗（1∶2 000）在室温下孵育1 h。使用ECL试剂使蛋白质条带可视化。Image J软件分析蛋白灰度值。

统计学分析

使用GraphPad Prism 7.0进行统计学分析，符合正态分布的数据以

表示。单因素方差分析用于多组数据间的比较，进一步两组间的比较采用SNK-q检验。P<0.05表示有显著差异。

结果

收起

细胞增殖活力

与NC组（0.86±0.07）比较，Sal-L、Sal-M、Sal-H组A值降低（分别为0.71±0.06、0.54±0.04、0.31±0.02），且呈浓度依赖性（P<0.05）；Jagged1组A值升高（0.97±0.03，P<0.05）。与Sal-H组比较，Sal+Jagged1组A值升高（0.64±0.05，P<0.05）。

细胞周期

与NC组比较，Sal-L、Sal-M、Sal-H组G0/G1期细胞比例升高，S期、G2/M期细胞比例降低，且呈浓度依赖性（P<0.05）；Jagged1组G0/G1期细胞比例降低，S期、G2/M期细胞比例升高（P<0.05）。与Sal-H组比较，Sal+Jagged1组G0/G1期细胞比例降低，S期、G2/M期细胞比例升高（P<0.05），见表1。

细胞凋亡

与NC组比较，Sal-L、Sal-M、Sal-H组细胞凋亡率升高，且呈浓度依赖性（P<0.05）；Jagged1组细胞凋亡率降低（P<0.05）。与Sal-H组比较，Sal+Jagged1组细胞凋亡率降低（P<0.05），见图1和表1。

细胞迁移

与NC组比较，Sal-L、Sal-M、Sal-H组细胞划痕愈合率降低，且呈浓度依赖性（P<0.05）；Jagged1组细胞划痕愈合率升高（P<0.05）。与Sal-H组比较，Sal+Jagged1组细胞划痕愈合率升高（P<0.05），见图2和表1。

collagen-Ⅰ、collagen-Ⅲ、PCNA、MMP-2、Notch1、Hes1蛋白表达

与NC组比较，Sal-L、Sal-M、Sal-H组细胞中collagen-Ⅰ、collagen-Ⅲ、PCNA、MMP-2、Notch1、Hes1蛋白表达降低，且呈浓度依赖性（P<0.05）；Jagged1组细胞中collagen-Ⅰ、collagen-Ⅲ、PCNA、MMP-2、Notch1、Hes1蛋白表达升高（P<0.05）。与Sal-H组比较，Sal+Jagged1组细胞中collagen-Ⅰ、collagen-Ⅲ、PCNA、MMP-2、Notch1、Hes1蛋白表达升高（P<0.05），见表2和图3。

讨论

收起

Sal具有多种生物和药理活性，包括抗炎、抗氧化和抗癌活性^[10]。据报道，Sal对肝癌HepG2细胞的增殖、迁移具有抑制作用^[11]；Sal可抑制血管紧张素Ⅱ诱导的血管外皮成纤维细胞增殖及胶原合成^[12]；Sal可诱导人胃癌细胞凋亡^[13]。而关于Sal对HKF增殖、迁移及胶原合成的影响鲜有报道。PCNA对细胞中的DNA复制至关重要，其表达水平越高，细胞增殖能力越强^[14]；MMP-2能够降解细胞外基质和基底组织，促进细胞的迁移能力^[15]。成纤维细胞的异常反应是瘢痕疙瘩形成过程中的关键因素。因此，过多的胶原蛋白和异常的细胞外基质沉积，可能是由成纤维细胞增殖增加引起的，是瘢痕疙瘩的明显特征^[16]。在瘢痕疙瘩的真皮层，collagen-Ⅰ、弹性蛋白和纤维连接蛋白的水平都有所增加^[17]。collagen-Ⅰ、collagen-Ⅲ属于促纤维化蛋白，其合成过多，可促进病理性瘢痕的形成^[18]。本研究结果显示，Sal可呈浓度依赖性地抑制HKF增殖、迁移及PCNA、MMP-2、collagen-Ⅰ、collagen-Ⅲ蛋白表达，并将细胞周期阻滞在G0/G1期，表明Sal可抑制HKF增殖、迁移及胶原合成，提示Sal可能成为治疗瘢痕疙瘩的潜在有效药物。

Notch可靶向其下游基因Hes1调控细胞的多种生物学行为^[19]。据报道，Notch信号通路相关蛋白Notch1及Hes1在胃肠道间质瘤患者组织中表达升高，并促进胃肠道间质瘤进展^[20]。Notch1、Hes1在中晚期胃癌患者中表达较高^[21]；抑制Notch信号通路可改善慢性阻塞性肺疾病大鼠气道胶原沉积^[22]。本研究结果显示，与NC组比较，Jagged1组细胞中Notch1、Hes1蛋白表达升高，细胞增殖、迁移能力增强，胶原合成增多，与上述研究一致，提示Notch1/Hes1通路确实参与了HKF增殖、迁移及胶原合成过程。此外，本研究还发现Sal可呈浓度依赖性地抑制HKF中Notch1、Hes1蛋白表达，推测Sal可能通过抑制Notch1/Hes1通路抑制HKF增殖、迁移及胶原合成。为了验证该推测，本研究在高剂量Sal作用的基础上再加上Notch激活剂Jagged1干预HKF，结果显示，Jagged1减弱了高剂量Sal对HKF增殖、迁移及胶原合成的抑制作用，进一步证明Sal可能通过抑制Notch1/Hes1通路抑制HKF增殖、迁移及胶原合成。

综上所述，Sal可能通过抑制Notch1/Hes1通路抑制HKF增殖、迁移及胶原合成。然而，本研究尚存在不足之处，本研究仅在体外实验上验证了Sal对HKF增殖、迁移及胶原合成的抑制作用及相应的机制，尚未进行体内实验研究，后期将会进行体内实验进一步探究来验证上述结论的正确性。

基金

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武汉市中医药科研项目(WZ22C75)

参考文献

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文献

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2024年第43卷第9期

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doi: 10.14109/j.cnki.xyylc.2024.09.14

接收时间：2024-03-28
首发时间：2026-03-18
出版时间：2024-09-25

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收稿日期：2024-03-28
录用日期：2024-06-27

基金

武汉市中医药科研项目(WZ22C75)

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武汉市中医医院皮肤科，湖北武汉　430000

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT

组别	G0/G1	S	G2/M	细胞凋亡率	划痕愈合率
NC	58.25±1.43	25.17±0.65	16.58±0.31	8.67±0.24	52.24±2.36
Sal-L	63.35±1.47^b	22.08±0.43^b	14.57±0.27^b	15.58±0.69^b	44.35±2.11^b
Sal-M	68.64±1.56^be	19.39±0.35^be	11.97±0.15^be	21.14±1.03^be	37.78±1.62^be
Sal-H	78.81±1.73^beh	13.36±0.14^beh	7.83±0.10^beh	30.33±1.24^beh	25.58±1.22^beh
Jagged1	51.14±1.05^b	29.04±0.72^b	19.82±0.29^b	3.26±0.14^b	60.22±2.71^b
Sal+Jagged1	64.33±1.38^k	20.14±0.24^k	15.53±0.23^k	18.35±1.55^k	40.22±1.63^k

组别

G0/G1

G2/M

细胞凋亡率

划痕愈合率

58.25±1.43

25.17±0.65

16.58±0.31

8.67±0.24

52.24±2.36

Sal-L

63.35±1.47^b

22.08±0.43^b

14.57±0.27^b

15.58±0.69^b

44.35±2.11^b

Sal-M

68.64±1.56^be

19.39±0.35^be

11.97±0.15^be

21.14±1.03^be

37.78±1.62^be

Sal-H

78.81±1.73^beh

13.36±0.14^beh

7.83±0.10^beh

30.33±1.24^beh

25.58±1.22^beh

Jagged1

51.14±1.05^b

29.04±0.72^b

19.82±0.29^b

3.26±0.14^b

60.22±2.71^b

Sal+Jagged1

64.33±1.38^k

20.14±0.24^k

15.53±0.23^k

18.35±1.55^k

40.22±1.63^k

组别	collagen-Ⅰ	collagen-Ⅲ	PCNA	MMP-2	Notch1	Hes1
NC	1.56±0.17	1.37±0.12	1.16±0.10	0.87±0.07	1.28±0.12	1.03±0.10
Sal-L	1.32±0.14^b	1.14±0.11^b	0.83±0.07^b	0.71±0.06^b	1.03±0.10^b	0.88±0.07^b
Sal-M	1.11±0.10^be	0.83±0.07^be	0.65±0.05^be	0.58±0.04^be	0.88±0.07^be	0.65±0.06^be
Sal-H	0.67±0.06^beh	0.42±0.04^beh	0.41±0.03^beh	0.39±0.03^beh	0.27±0.02^beh	0.32±0.02^beh
Jagged1	1.89±0.18^b	1.67±0.12^b	1.44±0.12^b	0.97±0.08^b	1.58±0.13^b	1.37±0.15^b
Sal+Jagged1	1.23±0.12^k	0.95±0.08^k	0.77±0.06^k	0.62±0.05^k	0.91±0.07^k	0.70±0.06^k

组别

collagen-Ⅰ

collagen-Ⅲ

PCNA

MMP-2

Notch1

Hes1

1.56±0.17

1.37±0.12

1.16±0.10

0.87±0.07

1.28±0.12

1.03±0.10

Sal-L

1.32±0.14^b

1.14±0.11^b

0.83±0.07^b

0.71±0.06^b

1.03±0.10^b

0.88±0.07^b

Sal-M

1.11±0.10^be

0.83±0.07^be

0.65±0.05^be

0.58±0.04^be

0.88±0.07^be

0.65±0.06^be

Sal-H

0.67±0.06^beh

0.42±0.04^beh

0.41±0.03^beh

0.39±0.03^beh

0.27±0.02^beh

0.32±0.02^beh

Jagged1

1.89±0.18^b

1.67±0.12^b

1.44±0.12^b

0.97±0.08^b

1.58±0.13^b

1.37±0.15^b

Sal+Jagged1

1.23±0.12^k

0.95±0.08^k

0.77±0.06^k

0.62±0.05^k

0.91±0.07^k

0.70±0.06^k