中国新药与临床杂志

国家/地区	递交要求	信息披露	有效性评估
欧盟	ARMM内容于RMP正文相关章节及附件递交	EMA官网发布的RMP或RMP概述包含了ARMM概要情况	应视情况定期开展有效性评估，评估节点可包括开始执行后（如12~18个月内）及药品再注册审评时
美国	针对无法通过常规措施控制严重风险的产品递交完整REMS材料	REMS官网发布完整REMS内容	须同时提交有效性评估时间表，评估节点应至少包括REMS提案批准后的18个月、3 年及7年
日本	ARMM内容于RMP正文相关章节及附件递交	PMDA官网发布RMP及ARMM教育材料	基于药品及其不良反应特征在可能的范围内进行评估

国家/地区	递交要求	信息披露	有效性评估
欧盟	ARMM内容于RMP正文相关章节及附件递交	EMA官网发布的RMP或RMP概述包含了ARMM概要情况	应视情况定期开展有效性评估，评估节点可包括开始执行后（如12~18个月内）及药品再注册审评时
美国	针对无法通过常规措施控制严重风险的产品递交完整REMS材料	REMS官网发布完整REMS内容	须同时提交有效性评估时间表，评估节点应至少包括REMS提案批准后的18个月、3 年及7年
日本	ARMM内容于RMP正文相关章节及附件递交	PMDA官网发布RMP及ARMM教育材料	基于药品及其不良反应特征在可能的范围内进行评估

药品器官/系统分类^*	含ARMM 的药品^△	涉及医务人员教育^△	涉及患者教育^△
L 抗肿瘤及免疫用药	36	26	20
J 抗感染药	2	2	1
S 感觉器官	2	1	1
R 呼吸系统	1	1	0
N 神经系统	1	1	0
C 心血管系统	1	1	0
A 消化道及代谢系统	1	1	1
B 血液及造血器官	1	0	0
M 肌肉骨骼系统	1	1	1
合计	46	34	24

药品器官/系统分类^*	含ARMM 的药品^△	涉及医务人员教育^△	涉及患者教育^△
L 抗肿瘤及免疫用药	36	26	20
J 抗感染药	2	2	1
S 感觉器官	2	1	1
R 呼吸系统	1	1	0
N 神经系统	1	1	0
C 心血管系统	1	1	0
A 消化道及代谢系统	1	1	1
B 血液及造血器官	1	0	0
M 肌肉骨骼系统	1	1	1
合计	46	34	24

欧美日上市后药品风险控制措施介绍及对我国的启示

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李静 ¹ , 唐雪 ¹ , 黄勇 ² , 王蔷 ¹

中国新药与临床杂志 | 政策与管理 2024,43(8): 587-594

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中国新药与临床杂志 | 政策与管理 2024, 43(8): 587-594

欧美日上市后药品风险控制措施介绍及对我国的启示

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李静¹, 唐雪¹, 黄勇², 王蔷¹

作者信息

^1.百时美施贵宝（中国）投资有限公司，上海 200040

^2.百时美施贵宝（日本），东京 100-0004

李静，女，硕士，主要从事药物警戒相关工作，E-mail: jing3219@163.com；

王蔷，女，硕士，百时美施贵宝全球患者安全部门亚太区负责人，主要从事药物警戒相关工作，E-mail: mirandaqwang@hotmail.com

通讯作者:

王蔷

Introduction of post marketing drug risk minimisation measures in Europe,USA, and Japan and enlightenment to China

Jing LI¹, Xue TANG¹, Yong HUANG², Qiang WANG¹

Affiliations

^1.Bristol-Myers Squibb (China) Investment Co., Ltd., SHANGHAI 200040, China

^2.Bristol Myers Squibb Japan, TOKYO 100-0004, Japan

出版时间: 2024-08-25 doi: 10.14109/j.cnki.xyylc.2024.08.05

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摘要

收起

在药物警戒工作中，风险控制措施（RMM）是将药品获益-风险比最大化的关键步骤。本文通过检索文献及查阅欧盟、美国、日本主要监管机构网站，对其RMM的法规要求及执行现状进行了梳理，发现欧美日均较早设立了相关法规指南并积累了一定的实践经验，且RMM的具体实施及监管强度因医疗体系的差异而存在区域间的不同,如日本与欧盟的特殊风险控制措施在美国以风险评估和减低策略的形式呈现等。笔者建议，我国应持续完善RMM相关法规和监管体系，药品上市许可持有人可在借鉴国外经验的同时，结合我国医疗体系现状，制订贴近实际情况的RMM执行方案，开展切实高效的RMM有效性评估，以保障患者用药安全。

关键词

上市后 / 风险控制措施 / 安全性 / 药物警戒

Abstract

收起

Risk minimisation measure （RMM） is a critical step to maximize the benefit-risk ratio of a medicinal product in pharmacovigilance activities. Through literature review and consulting the websites of major healthcare authorities in Europe Union, the USA, and Japan, this paper reviewed the RMM regulatory requirements and implementation status of these countries and regions. It was found that Europe, the USA, and Japan established relevant regulations earlier and accumulated valuable experience, and the specific implementation and supervision intensity of RMM varied among regions due to differences in medical systems. For example, additional risk minimization measures in Japan and the European Union are presented as risk evaluation and mitigation strategies in the USA. It is suggested that RMM-related regulations and supervision system should be continuously improved, and the marketing authorization holders in China should develop RMM implementation plans that conform to the actual conditions of China based on foreign experience and combined with the current situation of local medical system, and conduct feasible and efficient RMM effectiveness assessment to ensure patient medication safety.

Key words

post marketing / risk minimisation measure / safety / pharmacovigilance

引用本文

李静, 唐雪, 黄勇, 王蔷. 欧美日上市后药品风险控制措施介绍及对我国的启示. 中国新药与临床杂志, 2024 , 43 (8) : 587 -594 . DOI: 10.14109/j.cnki.xyylc.2024.08.05

Jing LI, Xue TANG, Yong HUANG, Qiang WANG. Introduction of post marketing drug risk minimisation measures in Europe,USA, and Japan and enlightenment to China[J]. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies, 2024 , 43 (8) : 587 -594 . DOI: 10.14109/j.cnki.xyylc.2024.08.05

正文

收起

上市后药品风险控制措施（risk minimisation measure，RMM），是一种旨在优化药品上市后有效使用的公共卫生干预措施，它是将药品获益-风险比最大化的关键步骤，也是药品风险管理计划（risk management plan，RMP）的重要组成部分。国际医学科学组织委员会第九工作组（Council for International Organizations of Medical Sciences Ⅸ，CIOMS Ⅸ）将RMM分为常规RMM和特殊风险控制措施（additional risk minimisation measure，ARMM） ^［1］。常规RMM通常包括修订药品说明书、标签、包装，改变药品包装规格、管理状态等基础方式。当常规RMM不足以将风险降低到可接受水平时，则应设置额外的RMM，包括但不限于医患教育材料和用药指南的派发、药品处方/流通渠道管理、用药登记和妊娠预防计划等^［2］。2019年，我国新修订的《药品管理法》第七章“药品上市后管理”明确规定，药品上市许可持有人（marketing authorisation holder，MAH）应当开展药品上市后不良反应监测，主动收集、跟踪分析疑似药品不良反应信息，对已识别风险的药品及时采取RMM。这些规定大大推动了我国上市后药品风险控制能力的建设。

从国际上看，目前世界各国药品风险管理相关法规指南主要参考国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）于2004年颁布的指导原则《E2E：药物警戒计划》（E2E: Pharmacovigilance Planning）^［3］，考虑到各区域的文化、临床实践、医疗体系存在较大差异，难以实施统一的RMM，因此E2E未对RMM的具体实施要求进行明确^［1］。各国/地区监管部门在ICH E2E的基础上，结合自身实际情况，通过颁布各自的法规指南明确其对RMM的具体要求。欧盟、美国和日本作为ICH创始监管机构成员，在E2E基本框架下建立了各自的药品风险管理体系并逐步完善，无论其法规框架还是实践经验，均对我国有较大的参考性。目前已有学者对部分ICH成员国的法规和具体实践案例进行了探讨研究，如：陈锦敏等^［4］以沙利度胺为例分析了美国药品RMM的实施要素，柳鹏程等^［5］介绍了美国异维A酸RMM的演变历史及具体方法，卫付茜等^［6］对美国食品和药物管理局（FDA）风险评估与减低策略（risk evaluation and mitigation strategies, REMS）的运行方式及实施现状进行了分析，田怡等^［7］对欧盟RMP的发展历程和实施要素等进行了研究。这些文献研究为我国MAH RMM的计划及执行提供了重要的参考资料，但综合梳理比较ICH主要成员RMM法规依据和实践现状的研究仍较缺乏。为此，本研究分析了欧盟、美国和日本RMM相关的法规要求及执行现状，探讨了我国MAH在RMM（尤其是超出我国药品处方、销售过程中必备的材料或环节范畴的ARMM方案^［8］）设计及执行中需要注意的问题，以期为我国MAH进一步实施RMM提供参考。

国外上市后药品RMM的法规和现状

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1　欧盟

1.1　欧盟上市后药品RMM的相关法规和现状

基于ICH E2E框架，欧盟于2005年发布了《人用药品风险管理体系指南》（Guideline on Risk Management Systems for Medicinal Products for Human Use）^［9］，并于次年发布其首个“风险管理计划模板”（template for european union risk management plan），其中便包含了RMM的相关章节^［10］。在最新的欧盟《药物警戒实践指南》（Good Pharmacovigilance Practices，GVP）中，常规RMM的实施可参阅GVP模块五“风险管理系统”^［11］。而ARMM的具体要求则须参考GVP模块十六“风险控制措施：工具及有效性指标的选择（修订版2）”^［12］。欧盟GVP指出，大多数产品的安全性问题通过常规的控制措施即可实现风险最小化，建议MAH在制定ARMM决策时，应重点考虑相应风险的发生频率、严重性、严重程度、对公共卫生的影响及可预防性。

1.2　欧盟风险控制具体措施

欧盟GVP中的常规RMM包括产品特性概要（summary of product characteristics，SmPC）、标签、供患者参考的药品说明书、包装规格以及药品管理状态。而ARMM则包括教育计划、药品获取限制以及其他控制措施。其中，教育计划是在常规措施以外针对药品的特定风险而准备的额外教育材料，其目的是通过积极影响医务人员和患者的行为来优化药物的使用方法，从而将风险降至最低。教育计划可以针对不同的人群，也包括了不同的载体形式，如纸质、视频、音频、网页或当面宣教等。药品获取限制主要指患者获取药品过程中除常规措施（即药品管理状态）以外的干预，如需要进行特定的临床检查、需要签署相关知情同意书、需要患者登记或仅在登记审核过的药房才能销售等。其他控制措施包括药品发放控制系统、妊娠预防计划，以及同医务人员的直接沟通等。药品发放控制系统，是指追踪登记药品分销链的各个阶段直到处方或药房发药步骤的一系列措施，主要针对部分特殊管制药品。妊娠预防计划，是结合了常规及额外控制措施的一系列举措，主要针对部分有已知或潜在致畸风险的药品。同医务人员的直接沟通则是一种沟通干预，通常由MAH或相关部门将重要信息直接发送给医务人员以告知其所需采取的行动。

1.3　欧盟ARMM的有效性评估

ARMM有效性评估是欧盟GVP模块十六的另一个重点。GVP建议，可从流程指标（材料是否送达目标人群，目标人群临床认知、临床行为的评估）及结局指标（如不良反应的发生频率及严重程度等）两个维度对ARMM进行定期评价。在评估指标的选择上，安全性结局为风险控制是否成功的最终评价指标，但在某些特殊情况下，如患者暴露不充分、不良事件极为罕见时，可通过谨慎解读流程指标数据来评估ARMM的有效性。

2　美国

2.1　美国上市后药品RMM的相关法规和现状

同样，基于ICH E2E指导原则，FDA在2005年发布了《风险最小化行动计划的制定和应用指南》（Development and Use of Risk Minimization Action Plan，RiskMap），为企业制定、实施及评估风险控制措施提供了具体的指导^［13］。2007年，《食品药品管理法修订法案》（Food and Drug Administration Amendments Act，FDAAA）颁布，增补了《联邦食品、药品和化妆品法》（Federal Food Drug and Cosmetic Act，FD&CA）505-1条^［14］，授权FDA在某些情况下可要求企业将REMS作为新药申请材料的一部分进行提交，以确保药品的获益大于其风险^［15］，此后，REMS替代RiskMap成为目前美国RMM的核心载体。但REMS的递交仅是针对无法通过常规措施控制严重风险的少数产品，并非所有产品都需向FDA递交REMS。另外，FD&CA还要求，如果原研药实施了REMS，则符合505（j）章节规定的仿制药也应当跟进原研药的REMS，并加入单一共享系统REMS，这种原研药和仿制药申请人可通用的基础配套设施或体系可有效减轻实施REMS为医疗体系带来的负担^［16］。在材料的可及性方面，REMS官网可查询FDA批准的所有REMS材料，且FDA的REMS报表平台（REMS Public Dashboard）也会定期更新REMS信息，公众可实时查阅所有REMS的最新动态情况^［17］。

2.2　美国REMS的控制措施

根据FDA 2023年1月发布的《REMS文件技术一致性指南》（REMS Document Technical Conformance Guide），REMS内容包括用药指南、供患者参考的药品说明书、沟通计划、对可能造成严重滥用/过量使用风险的药品予以的特定包装规格和安全弃用的相关设置、用药安全保障措施（elements to assure safe use，ETASU）、执行系统以及评估时间表等^［18,19］。其中，用药指南作为FDA批准的药品产品信息的一部分，通常在向患者发放药品时提供给患者，以避免发生严重不良事件，仅小部分用药指南被包括在REMS中。供患者参考的药品说明书包括了如何服药、药物的严重副作用及常见副作用等信息^［20］。沟通计划是指生产商直接与医疗卫生人员、药剂师、护士等相关人员进行的沟通，内容包括该药品相关的特定严重风险信息以及为降低风险需采取的措施等。当教育材料、沟通计划等措施仍不足以降低风险时，FDA可要求企业将ETASU纳入REMS。ETASU包括处方医生、发药药房及相关人员的培训/认证，要求药品仅在特定医疗机构内（如医院）发放给患者，要求药品仅发放给有证据或其他文件（如实验室检查结果）证明可安全使用药品的患者，用药患者应该进行的监测和登记注册等。如有ETASU,企业需要开发相应的执行系统，如特定的网站、电话中心或电子数据库，以监测、评估、改善ETASU的执行。

2.3　美国REMS的有效性评估

FD&CA 505-1规定，提交REMS的产品，企业还需提交一份有效性评估时间表，评估节点应至少包括REMS提案批准后的18个月、3年及7年。在评价指标上，FDA于2019年发布了《REMS评估：计划与报告的行业指南（草案）》［REMS Assessment: Planning and Reporting— Guidance for Industry（Draft Guidance）］以指导MAH通过流程及结局两个维度评价REMS，内容包括教育材料的发放和沟通情况、REMS执行和运营情况、相关医患对REMS内容的认知水平、安全用药注意事项，以及安全性相关的健康结局或其替代指标等^［21］。

3　日本

3.1　日本上市后药品RMM的相关法规和现状

同为ICH成员国的日本于2012年发布了《药品风险管理计划指南》（Risk Management Plan Guidance）^［22］。与欧盟GVP相似，日本在安全性讨论事项和药物警戒计划的基础上增加了RMM，分为针对所有药品的常规措施以及根据药品特性额外设定的追加措施，且上述措施会随药品上市后安全性调查进展进行动态更新。自2013年4月起，日本的制药企业被要求在新药申请等情况下向日本药品及医药器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）提交RMP。PMDA通过信息公布、教育材料上标注RMP标志、订阅PMDA发布信息等方式，推动医务工作者充分参与RMP的执行，倡导医务人员与企业进行合作，进而确保药品的正确使用。

3.2　日本风险控制具体措施

日本的RMM同样分为常规措施和根据药品特性开展的追加措施。常规措施是指制作药品说明书和面向患者的用药指南；追加措施包括向医务人员、患者提供额外的信息，限定药品的使用条件以及对标签、容器及包装进行设计以防止药品误用等。在提供给医务人员的信息方面，MAH不仅要准备相应的教育材料以确保医务人员了解如何正确用药，对于涉及需谨慎用药的安全性问题，也应及时发布其在上市后药物警戒监测活动中的相关信息。限定药物的使用条件则类似于美国的ETASU，包括：通过培训、注册登记等方式确保处方医生有足够的经验和专业度；对于某些药品设立特定的用药管理系统；对于需要精准选择人群以确保疗效及安全性的药品，应结合患者的病史、用药史及合并用药等因素设立一定的使用条件，必要时应在用药前确认患者是否符合条件；给药前经与患者知情同意沟通并行特定检查后才可发放药品等。

3.3　日本ARMM的有效性评估

对于ARMM的有效性，日本厚生劳动省提出应基于药品及其不良反应特征在可能的范围内进行评估，如评估风险最小化活动的执行状况及措施实施前后不良反应的发生情况等^［23］。

4　不同监管机构的侧重点差异

纵观欧美日的RMM相关法规，日本在RMP/ARMM的递交形式和要求上更接近于欧盟，其ARMM作为RMP的要素之一呈现；而FDA未强制要求申请人在提交上市申请时将风险分析、药物警戒计划和RMM整合到同一文件中^［24］，但其ARMM以REMS的形式呈现。在有效性评估方面，3个监管机构均认可从流程指标和结局指标两个维度考察ARMM的执行效果，且FDA尤其强调有效性评估计划，并明确了评估节点的最低要求。在材料的可及性方面，日本及美国均可在监管部门的官网获得包括教育材料在内的ARMM素材，而欧盟因存在各个成员国的差异，ARMM完整素材无法在欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）官网获得。欧美日上市后药品ARMM相关法规比较见表1。

欧美日ARMM执行现状及效果评估

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尽管ARMM的核心策略都是通过额外的干预措施降低药品带来的风险，但各个国家/区域实际的ARMM会受到不同监管机构的要求，以及不同医疗体系、保险体系甚至是文化背景差异的影响。

本研究在EMA发布产品RMP信息的网站（https://www.ema.europa.eu/）中收集了2018年1月1日—2023年1月9日首次发布的RMP或其摘要（以下统称为RMP）进行分析。剔除重复商品名的RMP后，最终获得783份RMP，其中有223份（28.5%）RMP纳入了ARMM；在223份ARMM中，65.0%（145/223）的RMP包含了医务人员教育材料，78.9%（176/223）的RMP包含了患者教育材料，还有10份（4.5%）RMP提及妊娠预防计划（其中9个为免疫调节类药物）。

美国FDA自2007年以来，共审批通过了300余项REMS，截至2023年1月24日，FDA REMS官网显示仍生效的REMS共计60份。REMS失效的原因主要包括经评估不再需要、不同产品的REMS已合并至同一共享系统中、相关产品已经撤市等。目前仍生效的REMS中，有56份（93.3%）具备ETASU。所有曾获批的97个ETASU中，有70份ETASU包括了处方者培训，分别有64份及63份包括了处方者或药品发放者认证，有47份包括了患者登记。

日本自2013年起要求制药企业需要在新药申请等情况下向PMDA递交RMP。截至2023年1月9日，PMDA公布的全部651份产品的RMP中，有441份（67.7%）执行了ARMM，其中364份（82.5%）包含了医务人员教育材料，272份（61.7%）包含了患者教育材料^［25］，且日本针对患者的教育材料在设计上图文并茂，非常注重患者的可读性。

自ARMM被启用后，已有诸多研究者通过线上/线下调研、医保数据分析等方式，从流程指标及结局指标两个维度探讨了其实施效果，研究结果较为多样。如，有研究表明，发放教育材料可有效提高医患对于产品关键安全性信息的认知^［26］；也有研究表明，在产品上市后，因医生可通过ARMM以外的多种途径获得产品的安全性知识，额外的教育材料并未起到进一步提高医生认知的作用，因而终止了ARMM的执行^［27］；还有研究发现，正在执行的ARMM无法完全达到其初设目标，需进一步优化^［28］。上述研究均为针对欧美ARMM的调查，鲜有学者对日本ARMM执行的有效性展开评估。

我国上市后药品RMM的法规及执行现状

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1　我国药品RMM的法规要求

我国于2017年加入ICH，国家药品监督管理局药品审评中心（Center for Drug Evaluation, CDE）也于2018年发表了《抗肿瘤药物上市申请时风险管理计划撰写的格式与内容要求》，为MAH提供了首个RMP中文模板。我国2019年新修订的《药品管理法》明确规定，MAH应当开展药品上市后不良反应监测，主动收集、跟踪分析疑似药品不良反应信息，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施。2021年12月生效的《药物警戒质量管理规范》（GVP）第六章“风险控制”中，亦对RMM和风险沟通作出了详实的要求，上市后药品RMM正式被我国纳入部门规章进行管理^［29］。我国GVP明确提出，对于已识别的安全风险，MAH应当综合考虑药品的风险特征、药品的可替代性、社会经济因素等，采取适宜的风险控制措施。2022年1月6日，CDE以ICH E2E为基准，发布了《“临床风险管理计划”撰写指导原则（试行）》，为MAH的药品上市申请提供了更适用于我国的RMP模板，也明确了RMM相关材料的递交要求^［2］。但对于我国上市后药品RMP、RMM的动态变更和管理措施的相关法规、指南还未见发布。

2　我国风险控制具体措施

我国GVP明确规定，常规RMM包括修订药品说明书、标签、包装，改变药品包装规格、药品管理状态等；ARMM则包括开展医务人员和患者的沟通和教育、药品使用环节的限制、患者登记等。若采取药品使用环节的限制等RMM，MAH应当向所在地省级药品监督管理部门报告。

3　我国ARMM的有效性评估

在有效性方面，GVP第九十条规定，MAH应当对RMM的执行情况和实施效果进行评估，并根据评估结论决定是否采取进一步行动，但目前我国法规在ARMM的有效性评估方面尚无详细要求或指导。

4　我国药品RMM执行现状

本研究在CDE官网中检索承办日期为2018年1月1日—2023年1月9日的产品上市申请技术审评报告，剔除同一企业的同一药品后，获得报告351份，提取报告的RMP摘要或RMM相关章节，最终识别出46个产品的ARMM，详见表2。

由表2可见，上市申请技术审评报告中有ARMM的药品以抗肿瘤及免疫用药为主（占78.3%，36/46），而近年来我国获批新药中抗肿瘤及免疫用药占比未及总数的一半^［30］，提示该类药物执行ARMM的占比相对较高，这可能与此类药物自身的药理机制相关。检索到的ARMM中，面向医务人员的措施主要包括制定教育或培训计划，制作并发放治疗指南、药物手册、致医生信及护士教育材料等；面向患者的ARMM措施主要为制作并发放患者教育手册及患者警示卡等。除教育项目外，检索到的ARMM亦包含少数药品使用环节的限制、妊娠预防计划等特殊措施。另外，因本研究收集到的数据有限，以及处方药材料管理的特殊性，且一般我国药品的ARMM教育材料不会发布在公开网站，尚无法全面了解我国ARMM的具体实施细节。从MAH的角度来看，目前我国执行ARMM的法律主体呈现多元化态势，包括跨国企业的中国分支机构、传统的本地制药企业和新兴的初创公司等，不同类别的企业对药品风险管理的认知定位、ARMM策略制定时考量的侧重点也各有不同。

在ARMM有效性评估方面，我国尚在起步阶段，目前尚无特定的法规给予详细指导，也鲜见相关文献发表。

国外经验对于我国药品风险控制工作的启示

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我国目前刚完成药物警戒体系框架的初步搭建，RMM相关工作可在立足我国国情的基础上，借鉴国外的成功经验。笔者认为可以重点关注以下几个方面：

1　持续完善RMM相关法规和监管体系

从前文可以看出，欧美日针对RMM及其载体RMP的相关法规进行了不断的增补更新，其相对成熟的监管体系能够确保RMP正确、及时地递交并被及时审阅及审批。我国目前仅在GVP中给出了框架性指导以及新药上市申请时RMP的递交要求，上市后RMP/RMM递交、更新和评估的法规要求尚不清晰，可能导致RMM工作在药品上市后出现断层，或无法保障执行质量，流于表面。此外，监管机构如何针对不同类型和不同发展阶段的企业来进行RMM的指导和监督，也是亟需考虑的问题。例如，跨国企业的分支机构可能面临如何将总部方案落地于当地市场的问题，而传统企业和初创公司的难点则可能是药物警戒体系的完善、产品风险的甄别以及RMM的策划。

2　借鉴欧美日的多年执行经验

即便各国的法规环境、文化背景均各有所异，欧美日积累多年的RMM/ARMM执行经验仍值得我国企业进一步挖掘学习，扬长避短。例如，在仿制药ARMM的执行中，我国可参考美国的REMS共享系统，探索本土仿制药企业与原研药共用同一套ARMM体系的可能性，以提升执行效率，方便医务人员及患者，降低ARMM对医疗体系的负担。在ARMM教育材料的制作上，日本药企对于患者教育材料可读性的注重也值得我国企业参考，例如对于老年人群，在制作ARMM材料时可适当加大字体，或采用图像化的表达方式等。

3　ARMM的制定应贴近我国实际情况

各国ARMM的方案制定因医疗环境、监管部门观念立场的不同而存在较大差异。美国REMS虽然数量有限，但倾向于采用可及性干预等更直接的措施。例如，用于治疗成人精神分裂症的双羟萘酸奥氮平（商品名：Zyprexa Relprevv）可引起注射后谵妄镇静综合征的严重不良反应，临床研究表明，该药引发的注射后谵妄镇静综合征通常出现在注射3 h内。为了降低该不良反应的风险，FDA要求该药的制造商设立REMS，确保药品仅在经过认证的医疗机构中给药，且患者注射后需在这些机构中至少观察3 h，以便在发生不良事件时能得到必要的救治^［31］。相较于美国，日本ARMM的总体数量虽远远多于REMS，但其在工具的选择上更倾向于发放教育材料。我国医患人数众多，药品处方、付费和流通模式以及各种创新药可及性项目多样化，这些因素都可能影响ARMM在实际医疗环境中的可行性和有效性。例如，如何经济、有效地覆盖庞大的医务人员群体，如何保障在线购药途径和创新药可及性项目中ARMM的执行，如何借助日新月异的数字化平台来提高ARMM执行效果，如何确保目标人群能有效阅读教育材料进而促进其行为的改变等，都需要企业在策略制定过程中全盘考虑，才能制订出真正行之有效的方案。

4　开展切实高效的有效性评估

ARMM的有效性评估可为方案的更新调整提供客观依据。2021年，FDA联合学术机构对其2014—2018年间批准的23项REMS进行了回顾，结果发现，REMS的有效性评估均侧重于流程指标，而较少聚焦于安全结局^［32］。近年来，我国的健康医疗大数据发展迅速，但MAH利用健康大数据开展ARMM有效性评估的研究工作仍处于探索阶段。此外，启用ARMM有效性评估时，还需充分考量评估方法的可行性。已有欧美学者的研究提示，线上调研参与者的回复率低下，难以获得有效分析数据^［33,34］，对于繁忙的中国医务工作者，线上调研可能更难推进，必要时MAH可考虑联合第三方公司进行独立的线下调研项目以获得充分可信的数据，进而对ARMM的有效性作出客观评价并根据结果适时调整方案。

未来，期望在我国GVP的框架背景下，药品风险管理相关的法规政策能在考量到本土制药企业多元化的情况下日渐完善。对于MAH而言，符合监管要求仅仅是患者安全工作的起点，借鉴国外执行经验的同时结合我国医疗体系特征、制定合理且可落地的RMM/ARMM执行方案、探索ARMM的有效性评估模式都应成为MAH药品风险控制相关工作中的重点，以切实保障患者用药安全。

参考文献

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文献

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参考文献引证文献

排序方式：

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2024年第43卷第8期

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文章信息

doi: 10.14109/j.cnki.xyylc.2024.08.05

接收时间：2023-03-08
首发时间：2026-03-13
出版时间：2024-08-25

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收稿日期：2023-03-08
录用日期：2024-05-14

基金

作者信息

^1.百时美施贵宝（中国）投资有限公司，上海 200040

^2.百时美施贵宝（日本），东京 100-0004

通讯作者:

王蔷

参考文献

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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国家/地区	递交要求	信息披露	有效性评估
欧盟	ARMM内容于RMP正文相关章节及附件递交	EMA官网发布的RMP或RMP概述包含了ARMM概要情况	应视情况定期开展有效性评估，评估节点可包括开始执行后（如12~18个月内）及药品再注册审评时
美国	针对无法通过常规措施控制严重风险的产品递交完整REMS材料	REMS官网发布完整REMS内容	须同时提交有效性评估时间表，评估节点应至少包括REMS提案批准后的18个月、3 年及7年
日本	ARMM内容于RMP正文相关章节及附件递交	PMDA官网发布RMP及ARMM教育材料	基于药品及其不良反应特征在可能的范围内进行评估

国家/地区

递交要求

信息披露

有效性评估

欧盟

ARMM内容于RMP正文相关章节及
附件递交

EMA官网发布的RMP或RMP概
述包含了ARMM概要情况

应视情况定期开展有效性评估，评估节点可
包括开始执行后（如12~18个月内）及药
品再注册审评时

美国

针对无法通过常规措施控制严重风险
的产品递交完整REMS材料

REMS官网发布完整REMS内容

须同时提交有效性评估时间表，评估节点应
至少包括REMS提案批准后的18个月、3
年及7年

日本

ARMM内容于RMP正文相关章节及
附件递交

PMDA官网发布RMP及ARMM教
育材料

基于药品及其不良反应特征在可能的范围内
进行评估

药品器官/系统分类^*	含ARMM 的药品^△	涉及医务人员教育^△	涉及患者教育^△
L 抗肿瘤及免疫用药	36	26	20
J 抗感染药	2	2	1
S 感觉器官	2	1	1
R 呼吸系统	1	1	0
N 神经系统	1	1	0
C 心血管系统	1	1	0
A 消化道及代谢系统	1	1	1
B 血液及造血器官	1	0	0
M 肌肉骨骼系统	1	1	1
合计	46	34	24

药品器官/系统分类^*

含ARMM
的药品^△

涉及医务
人员教育^△

涉及患者
教育^△

L 抗肿瘤及免疫用药

J 抗感染药

S 感觉器官

R 呼吸系统

N 神经系统

C 心血管系统

A 消化道及代谢系统

B 血液及造血器官

M 肌肉骨骼系统

合计