中国新药与临床杂志

检查时间	ALT/U·L^-1	AST/U·L^-1	TBIL/μmol·L^-1
2月18日	39	18	10.1
3月10日	600↑	371↑	15.5
3月11日	532↓	240↓	14.0
3月14日	208↓	34↓	8.2
3月17日	141↓	49↑	10.6
3月21日	329↑	123↑	14.1
3月24日	263↓	67↓	10.8
3月27日	159↓	48↓	10.6
3月30日	81↓	50↑	12.6
4月3日	48↓	40↓	23.4
4月20日	50	47	14.8

检查时间	ALT/U·L^-1	AST/U·L^-1	TBIL/μmol·L^-1
2月18日	39	18	10.1
3月10日	600↑	371↑	15.5
3月11日	532↓	240↓	14.0
3月14日	208↓	34↓	8.2
3月17日	141↓	49↑	10.6
3月21日	329↑	123↑	14.1
3月24日	263↓	67↓	10.8
3月27日	159↓	48↓	10.6
3月30日	81↓	50↑	12.6
4月3日	48↓	40↓	23.4
4月20日	50	47	14.8

信迪利单抗治疗晚期非小细胞肺癌致重度免疫相关肝毒性1例

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刘锋 ¹ , 谢冉 ¹ , 房洪英 ¹ , 徐玉国 ¹ , 张海霞 ¹ , 胡梅 ¹ , 全香花 ²

中国新药与临床杂志 | 药物警戒 2024,43(4): 318-320

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中国新药与临床杂志 | 药物警戒 2024, 43(4): 318-320

信迪利单抗治疗晚期非小细胞肺癌致重度免疫相关肝毒性1例

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刘锋¹, 谢冉¹, 房洪英¹, 徐玉国¹, 张海霞¹, 胡梅¹, 全香花²

作者信息

^1.淄博市中西医结合医院药学部，山东淄博　255026

^2.青岛大学附属医院药学部，山东青岛　266000

刘锋，男，主管药师，硕士，主要从事肿瘤专科临床药学，E-mail: Melodyfengab@163.com。

全香花，女，主任药师，博士，主要从事临床药学抗肿瘤药物，E-mail: quanxh2000@163.com

通讯作者:

全香花

One case of severe immune mediated hepatotoxicity in advanced non-small cell lung cancer patients treated with sintilimab

Feng LIU¹, Ran XIE¹, Hong-ying FANG¹, Yu-guo XU¹, Hai-xia ZHANG¹, Mei HU¹, Xiang-hua QUAN²

Affiliations

^1.Department of Pharmacy, Zibo Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Zibo SHANDONG 255026, China

^2.Department of Pharmacy, the Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao SHANDONG 266000,China

出版时间: 2024-04-25 doi: 10.14109/j.cnki.xyylc.2024.04.14

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关键词

信迪利单抗 / 糖皮质激素类 / 免疫疗法 / 药物性肝损伤 / 药物不良反应

Key words

sintilimab / glucocorticoids / immunotherapy / drug-induced liver injury / adverse drug reactions

引用本文

刘锋, 谢冉, 房洪英, 徐玉国, 张海霞, 胡梅, 全香花. 信迪利单抗治疗晚期非小细胞肺癌致重度免疫相关肝毒性1例. 中国新药与临床杂志, 2024 , 43 (4) : 318 -320 . DOI: 10.14109/j.cnki.xyylc.2024.04.14

Feng LIU, Ran XIE, Hong-ying FANG, Yu-guo XU, Hai-xia ZHANG, Mei HU, Xiang-hua QUAN. One case of severe immune mediated hepatotoxicity in advanced non-small cell lung cancer patients treated with sintilimab[J]. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies, 2024 , 43 (4) : 318 -320 . DOI: 10.14109/j.cnki.xyylc.2024.04.14

正文

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信迪利单抗（sintilimab）是一种高选择性的全人源化IgG4单克隆抗体，可阻断程序性死亡受体1（PD-1）的结合位点，从而抑制PD-1与其配体（PD-L1/2）之间的相互作用，以恢复内源性抗肿瘤T细胞反应^[1]。最近一项全面的统计分析^[2]显示，信迪利单抗可导致严重的免疫相关肝毒性（immune mediated hepatotoxicity，IMH）。据报道^[3]，IMH在肿瘤患者接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗中的发病率高达16%，但较少因IMH引起暴发性肝衰竭（0.1%~0.2%）。本文报道1例信迪利单抗治疗晚期非小细胞肺癌致重度IMH的治疗过程，以期增加临床医生对此类不良反应的处理经验。

患者，女，50岁，体重55 kg。2018年6月于外院就诊，查体发现肺部肿物，行胸腔镜下右肺中下叶肿瘤切除术，术后病理示：中-低分化腺癌。患者及家属拒绝进一步诊治并自动出院。基因检测为表皮生长因子受体（EGFR）阳性，ROS原癌基因1（ROS1）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）为阴性。2021年10月患者定期复查胸腹部CT示：双肺、肝脏多发转移瘤，纵隔、腹腔、腹膜后多发淋巴结转移，未做相关诊治。

2021年12月25日患者因腹胀明显，伴干咳胸闷，就诊于淄博市中西医结合医院肿瘤科，胸腹部CT考虑病情进展，行吉非替尼（0.25 g，po，qd）靶向治疗联合化疗（培美曲塞600 mg，d1+卡铂300 mg，d2），吉非替尼治疗1周后患者因出现严重腹泻而停用。患者本次入院化疗2次，末次化疗时间为2022年1月21日。2022年1月19日患者住院期间双下肢彩超显示左侧小腿肌间静脉血栓，给予低分子肝素钙（4 000 IU, sc, q12h）抗凝治疗，2022年1月26日出院后改为口服利伐沙班（20 mg，po，qd）。

2022年2月11日为求进一步治疗入院，CT复查肺部及腹腔，发现病灶较前缩小。为进一步提高抗肿瘤效果，与患者及家属商议后决定行免疫联合化疗，2月14日行信迪利单抗［信达生物制药（苏州）有限公司，批准文号：国药准字S20180016，规格为100 mg:10 mL，批号：pp2110017］ 200 mg，d 0 +化疗（培美曲塞700 mg，d1+卡铂400 mg，d2）。2月18日检测示肝功能指标［丙氨酸转氨酶（ALT）39 U·L^-1，天冬氨酸转氨酶（AST）18 U·L^-1，总胆红素（TBIL）10.1 μmol·L^-1］基本正常，3月10日肝功能指标（ALT 600 U·L^-1，AST 371 U·L^-1，TBIL 15.5 μmol·L^-1）显示异常，排除肝脏转移瘤快速进展的可能，考虑利伐沙班可能致药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI），不排除信迪利单抗致IMH。停用利伐沙班，给予多烯磷脂酰胆碱、复方甘草酸单铵S、谷胱甘肽三联保肝治疗，甲泼尼龙（80 mg·d^-1，qd）静脉滴注免疫抑制治疗，随后肝功能指标持续降低，3月14日甲泼尼龙减量（40 mg·d^-1，qd），3月17日开始序贯泼尼松（30 mg·d^-1，qd）治疗。3月21日肝功能指标（ALT 329 U·L^-1，AST 123 U·L^-1，TBIL 14.1 μmol·L^-1）再次出现明显异常，提示肝毒性复发，考虑该患者为信迪利单抗治疗非小细胞肺癌疑致IMH，复发可能与糖皮质激素（GC）的减量有关。足量甲泼尼龙（120 mg·d^-1，qd）治疗3 d后，3月24日检测肝功能指标（ALT 263 U·L^-1，AST 67 U·L^-1，TBIL 10.8 μmol·L^-1）降低缓慢，联合吗替麦考酚酯（MMF，0.5 g，bid）治疗后肝功能指标持续降低，并于3月28日甲泼尼龙减量（80 mg，qd）。3月30日排除化疗禁忌后行培美曲塞700 mg，d1+卡铂400 mg，d2化疗，考虑患者达到G3级（AST或ALT为5~20倍ULN，TBIL为3~10倍ULN）重度IMH，予以停用信迪利单抗，次日开始序贯口服泼尼松（50 mg，bid），并于4月1日停用MMF，4月3日检测肝功能指标（ALT 48 U·L^-1，AST 40 U·L^-1，TBIL 23.4 μmol·L^-1）基本正常，可以出院。出院后泼尼松缓慢减量至10 mg·d^-1，总疗程至少4周。4月20日入院化疗，复查肝功能指标（ALT 50 U·L^-1，AST 47 U·L^-1，TBI 14.8 μmol·L^-1）基本正常。肝功能指标检测结果见表1。

讨论

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本例患者在应用信迪利单抗24 d后出现肝功能指标异常，期间服用利伐沙班抗凝治疗，初步考虑利伐沙班致DILI，不排除信迪利单抗致IMH。停用利伐沙班，经GC联合保肝治疗后患者肝功能指标持续降低，然而在GC减量时出现肝毒性复发，考虑信迪利单抗疑致IMH。随后该患者接受足量GC治疗后肝功能指标降低缓慢，但在加用MMF后肝功能指标持续降低，最终停用MMF并GC缓慢减量治疗后该患者肝功能好转。此外，参考信迪利单抗药品说明书，IMH为其常见药物不良反应之一，在接受信迪利单抗治疗的患者中，共有18例（1.2%）发生IMH，其中3级及以上为15例（1%），致IMH首次发生的中位时间为34 d（16~362 d），中位持续时间为77 d（16~191 d）。综上所述，基本排除利伐沙班致DILI，考虑该患者为信迪利单抗致IMH。

ICIs能够激活肿瘤患者的免疫系统，促进T细胞在体内的杀伤作用，免疫系统的过度激活会导致免疫相关不良事件（irAE）的发生^[4]。irAE发生的主要原因为免疫平衡的紊乱，其潜在的机制有^[5-7]：（1）当免疫细胞过度活跃时，细胞毒性T淋巴细胞在肿瘤和正常细胞之间发生交叉反应；（2）炎症因子的增加；（3）自身免疫抗体数量的增加。irAE通常在治疗后的最初几周至几个月开始出现，但也可能发生在任何时候，甚至在停止ICIs治疗后也会发生^[7]。IMH通常发生在首次给药后的4~12周，或在给予1~3剂ICIs之后^[3]。一项纳入接受ICIs（单药或联合用药）治疗的5 762例肿瘤患者中IMH（ALT > 5 ULN）真实世界回顾性研究^[8]表明，2%的患者出现IMH，67例患者在接受激素治疗后，有10例（15%）在GC减量过程中出现IMH复发。刘戴维等^[9]报告了1例信迪利单抗治疗非小细胞肺癌致重度IMH（ALT 712 U·L^-1，AST 695 U·L^-1，TBIL 31.9 mmol·L^-1）的患者，经甲泼尼龙80 mg·d^-1免疫抑制治疗后转氨酶持续降低，IMH降低至G2级后减量为甲泼尼龙60 mg·d^-1，尽管肝功能指标出现了短暂地降低，但在治疗5 d后该患者IMH（ALT 435 U·L^-1，AST 245 U·L^-1，TBIL 95.89 mmol·L^-1）复发，最终患者因拒绝肝穿刺活检而未进一步治疗。结合本例，考虑IMH复发可能与GC的减量有关，IMH复发后的治疗难度可能会进一步提升，GC联合MMF对复发后的IMH治疗效果显著。

GC为一线的免疫抑制剂，其不良反应包括高血糖、水肿、焦虑、医源性肾上腺功能不全并增加患者感染的风险，当GC初始治疗无效时可以使用其他的免疫抑制剂^[7]。目前GC是否会降低ICIs抗肿瘤作用尚不清楚，然而一项回顾性研究^[10]表明，免疫抑制与总生存时间和更短的治疗失败时间无关。我国指南推荐^[11]，IMH≥3级（AST或ALT >5 ULN，TBIL >3 ULN）时，应静脉使用甲泼尼龙（1~2 mg·kg^-1·d^-1），肝毒性降至2级后，可等效转换口服泼尼松缓慢减量，总疗程不少于4周，4级IMH建议永久停用ICIs。若3 d后肝功能无好转，可加用MMF（500~1 000 mg，bid）。

长期应用GC突然停药或减量过快可导致原发病复发或加重，通常需要恢复GC的治疗并加大剂量，当稳定后再缓慢减量^[12]。胆汁淤积型IMH预后相对较差，对类固醇和免疫抑制治疗不敏感^[13，14]。GC治疗无效应加用MMF，若效果仍不佳，可换用低剂量他克莫司（5~7 ng·dL^-1）^[15]。与完全停用GC治疗IMH的患者相比，未完全停用的患者再次启用ICIs治疗发生IMH的风险增加^[16]。临床医师在遵循指南诊疗的同时也应考虑患者个体化差异，对于在GC减量治疗IMH过程中出现复发的患者，GC联合MMF提供了一种有效的解决方案。

参考文献

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文献

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2024年第43卷第4期

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116

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doi: 10.14109/j.cnki.xyylc.2024.04.14

接收时间：2022-07-05
首发时间：2026-03-13
出版时间：2024-04-25

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收稿日期：2022-07-05
录用日期：2023-06-27

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^1.淄博市中西医结合医院药学部，山东淄博　255026

^2.青岛大学附属医院药学部，山东青岛　266000

通讯作者:

全香花

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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