中国新药与临床杂志

基于NF-κB信号通路探讨蒙药七味清肝散抗肝纤维化作用的研究

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张春艳 , 赵晓璐 , 高晓阳 , 马月宏

中国新药与临床杂志 | 论著 2024,43(4): 296-303

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中国新药与临床杂志 | 论著 2024, 43(4): 296-303

基于NF-κB信号通路探讨蒙药七味清肝散抗肝纤维化作用的研究

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张春艳, 赵晓璐, 高晓阳, 马月宏

作者信息

内蒙古医科大学基础医学院，内蒙古呼和浩特　010110

张春艳，女，硕士，主要从事中蒙药抗肝纤维化研究，E-mail: 1273832195@qq.com

通讯作者:

马月宏，E-mail: myh19982002@sina.com

Study on anti-hepatic fibrosis effect of Mongolian medicine Qiwei Qinggan powder based on NF-κB signaling pathway

Chun-yan ZHANG, Xiao-lu ZHAO, Xiao-yang GAO, Yue-hong MA

Affiliations

School of Basic Medicine, Inner Mongolian Medical University, Hohhot INNER MONGOLIAN 010080, China

出版时间: 2024-04-25 doi: 10.14109/j.cnki.xyylc.2024.04.11

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摘要

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目的

探讨蒙药七味清肝散（QGS-7）经NF-κB信号通路发挥抗肝纤维化作用。

方法

体内实验取60只雄性Wistar大鼠随机分为空白组，四氯化碳（CCl₄）模型组，QGS-7低、中、高剂量（135、270、405 mg·kg^-1·d^-1）组。空白组每日灌胃0.5%CMC-Na溶液，模型组和QGS-7组大鼠灌胃50% CCl₄花生油溶液造肝纤维模型，每周2次，同时各给药组每日予相应剂量的QGS-7灌胃8周。取材后采用HE和Masson染色法观察肝组织病理学改变。q-PCR法和Western blot法检测纤维化标志物α-平滑肌动蛋白（α-SMA）、胶原蛋白Ⅰ（collagenⅠ）和NF-κB信号通路相关因子的mRNA和蛋白表达量。体外实验中大鼠灌胃给予QGS-7 1 350 mg·kg^-1·d^-1，7 d后取血制备含药血清，将HSC-T6细胞分为空白组，脂多糖（LPS）模型组，QGS-7含药血清低、中、高浓度组。Annexin V-FITC和PI双染法检测细胞凋亡情况；q-PCR法和Western blot法检测α-SMA、collagen Ⅰ及NF-κB信号通路相关因子的mRNA和蛋白表达量。

结果

体内实验中，与空白组相比，CCl₄模型组组织中成纤维细胞增多，细胞排列混乱，胶原沉积明显，QGS-7各剂量组均有不同程度改善。与空白组相比，CCl₄模型组肝组织中α-SMA、collagen Ⅰ、NF-κBp65蛋白和mRNA表达量显著增加（P < 0.05），TLR4、p-TAK1、p-IKKα/IKKα、p-IKKβ/IKKβ、p-NF-κBp65/NF-κBp65蛋白和mRNA表达量显著增加（P < 0.05）；与模型组相比，QGS-7各剂量组上述因子的蛋白和mRNA表达量均显著降低（P < 0.05）。体外实验中，空白组和LPS模型组凋亡率均较低，与模型组相比，QGS-7含药血清各浓度组凋亡率显著增加（P < 0.01），α-SMA、collagenⅠ和NF-κB信号通路相关因子的mRNA和蛋白表达量与体内实验表达趋势一致。

结论

QGS-7具有良好的抗肝纤维化作用，作用机制可能与下调NF-κB信号通路的关键靶点有关。

关键词

七味清肝散 / NF-κB / 肝纤维化 / 肝星状细胞

Abstract

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AIM

To investigate the anti-hepatic fibrosis effect of Qiwei Qinggan powder（QGS-7）through NF-κB signaling pathway in vivo and in vitro.

METHODS

In vivo experiment, sixty male Wistar rats were randomly divided into 5 groups: blank group, CCl₄ model group, QGS-7 low, medium, high dose groups. The blank group was gavaged with 0.5% CMC-Na solution daily, and the model group and each dose groups were gavaged with 50% CCl₄ peanut oil solution twice a week,while each dose groups were gavaged with corresponding dose of QGS-7（135, 270, 405 mg·kg^-1·d^-1）for 8 weeks. The histopathological changes of liver were observed by HE and Masson staining. q-PCR and Western blot were used to detect the mRNA and protein expression of fibrosis markers of alpha smooth muscle actin（α-SMA）, collagen and NF-κB signaling pathway-related factors. In vitro experiment, rats were gavage with QGS-7 1 350 mg·kg^-1·d^-1, and blood was taken after 7 d to prepare drug-containing serum, which was classified into the blank group, the LPS model group, and the QGS-7 drug-containing serum low-, medium- and high-concentration groups using HSC-T6 cells. Detection of apoptosis by double staining with Annexin V-FITC and PI. The mRNA and protein expression of α-SMA, collagen Ⅰ and NF-κB signaling pathway-related factors were detected by q-PCR and Western blot.

RESULTS

In vivo experiment, HE and Masson results showed that fibroblasts were increased of the tissues in the CCl₄ model group, with disorganized cell arrangement and significant collagen deposition compared with the blank group. Compared with the blank group, α-SMA, collagen Ⅰ and NF-κBp65 protein and mRNA expressions of the liver tissues were significantly increased in the CCl₄ model group（P < 0.05）, and TLR4, p-TAK1,p-IKKα/IKKα, p-IKKβ/IKKβ, p-NF-κBp65/NF-κBp65 protein and mRNA expression were significantly increased（P < 0.05）.Compared with the model group, the protein and mRNA expression of the above factors were significantly decreased in each dose group of QGS-7（P < 0.05）. In vitro experiments, the apoptosis rate was lower in both the blank group and the LPS model group. Compared with the model group, the apoptosis rate was significantly increased in each concentration of the QGS-7-containing serum group（P < 0.01）, and the mRNA and protein expression of the α-SMA, collagen Ⅰ, and the NF-κB signalling pathway related to factors were consistent with the trend in vivo experimental expression.

CONCLUSION

QGS-7 has good anti-fibrotic effects, and the mechanism may through down-regulation of key targets of NF-κB signaling pathway to exert anti-fibrotic effects.

Key words

Qiwei Qinggan powder / NF-kappa B / hepatic fibrosis / hepatic stellate cells

引用本文

张春艳, 赵晓璐, 高晓阳, 马月宏. 基于NF-κB信号通路探讨蒙药七味清肝散抗肝纤维化作用的研究. 中国新药与临床杂志, 2024 , 43 (4) : 296 -303 . DOI: 10.14109/j.cnki.xyylc.2024.04.11

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正文

收起

肝纤维化（hepatic fibrosis）是慢性肝损伤引起肝脏的病理性改变，促使细胞外基质（ECM）大量积累^[1，2]。大量炎症因子的释放，使肝星状细胞（HSC）由静止状态变为激活的状态，使其转化为肌成纤维细胞（MFB），促进纤维组织的增生，MFB可以促进Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的增加^[3]。

复方七味清肝散（QGS-7），又名额力根-7，由蓝盆花、红花、香青兰、人工牛黄、瞿麦、石膏和五灵脂七味药材组成^[4]，具有清肝热的作用^[5]。蒙医临床数据显示，该方可用于治疗黄疸、肝区疼痛等，在慢性肝病治疗中使用频率明显高于其他方剂^[6]。不足的是，QGS-7仅有临床使用经验，其抗肝纤维化适应证并不明确，作用机制研究仍有待完善。核因子（NF）-κB信号通路是一条常见的信号通路，主要参与细胞周期、增殖分化、凋亡等过程^[7]。在经典途径中，胞浆中NF-κB与I κB连接在一起形成复合物，使得对应的配体与TLR4或T淋巴细胞结合激活IKKα和IKKβ，IKKβ磷酸化后促进IκBα与p65/p50分离，p65/p50进入细胞核内进行靶向转录^[8，9]。在肝损伤、肝纤维化和肝癌中，NF-κB是炎症和细胞死亡的主要调节因子^[10，11]。课题组前期网络药理学及转录组学研究结果发现，NF-κB通路是与药物抗肝损伤及肝保护作用相关性较强的信号通路^[12]。本研究基于NF-κB信号通路探讨药物抗肝纤维化的作用机制。

材料与方法

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药品、试剂与仪器

本研究所用蓝盆花（批号：171219）、红花（批号：171103）、香青兰（批号：171109）、人工牛黄（批号：171030）、瞿麦（批号：170910）、石膏（批号：171217）、五灵脂（批号：171215）均购自内蒙古天盛蒙中医有限责任公司，并由内蒙古医科大学蒙医药学院蒙药炮制实验中心鉴定为真品。HE染色液、Masson三色染色试剂盒、Annexin V-FITC细胞凋亡检测试剂盒购自上海碧云天生物技术有限公司；α-SMA、collagenⅠ、I κB激酶α（IκBα）、IκB激酶β（IκBβ）、磷酸化IκBα（p-IκBα）、磷酸化IκBβ（p-IκBβ）、NF-κBp65、磷酸化NF-κBp65（p-NF-κB p65）、磷酸化生长因子β激活激酶1（p-TAK1）、Toll样受体4（TLR4）均购自北京博奥森生物技术有限公司。CLx800酶标仪（美国Biotek），CT15RE高速离心机（日本Hitachi），DYY-6C型电泳槽、DYY-6C型电泳仪（北京六一生物科技有限公司），7500 Fast型荧光定量聚合酶链式反应（PCR）仪（美国Thermo Fisher Scientific），SM2010R型切片机（德国Leica）等。

实验动物和细胞系

选用清洁级雄性Wistar大鼠100只，体重200 g，购自内蒙古医科大学实验动物研究中心，许可证号SCXK（蒙）2015-0001，室温20~23 ℃，湿度50%~52%，动物实验经内蒙古医科大学医学伦理委员会批准（伦理审查编号YKD2015153）。

体外实验选用大鼠肝星状细胞系（HSC-T6），购自北京北纳科技有限公司。

体内实验

1　动物分组、制模与处理

将60只Wistar大鼠随机分为空白组，四氯化碳（CCl₄）模型组，QGS-7低、中、高剂量（135、270、405 mg·kg^-1·d^-1）组，用药剂量参考人和动物间按体表面积折算的等效剂量换算^[13]。CCl₄模型组和QGS-7组灌胃给予50%CCl₄花生油溶液（2 mL·kg^-1）造肝纤维化模型^[14]，每周2次；空白组给予0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na）灌胃。造模的同时，QGS-7低、中、高剂量组分别灌胃给予QGS-7 135、270、405 mg·kg^-1·d^-1，空白组和模型组给予0.5%CMC-Na灌胃，持续8周。最后一次灌胃12 h前禁食不禁水，灌胃后1~2 h内用10%水合氯醛溶液（3 mL·kg^-1）麻醉，腹主动脉采血，静置20 min,1 006.2×g离心15 min，得到血清。摘取肝脏，一部分放入4%多聚甲醛溶液固定，用于石蜡包埋和病理学检测；其余分装在冻存管，置入-80 ℃冰箱长期保存，用于后续qPCR和Western blot实验。

2　组织病理学观察

取组织切片，在70 ℃下烤片50~60 min，用二甲苯Ⅰ和二甲苯Ⅱ进行脱蜡；用无水乙醇、90%乙醇、80%乙醇、70%乙醇依次处理5 min，ddH₂O冲洗；染核2~3 min，PBS冲洗1 min；分化20 s，PBS冲洗10 min，进行HE染色和Masson三色染色，显微镜下拍照，采用Image J计算胶原含量。

3　q-PCR法检测α-SMA、collagen Ⅰ、NF-κBp65 mRNA表达水平

取肝脏组织100 mg，常规加入Trizol裂解液1 mL裂解充分后，加氯仿200 μL，剧烈震荡30 s，在4 ℃离心机中12 000×g离心10 min，取上层水相加入异丙醇500 μL，震荡后静置10 min 4 ℃离心，清洗底部RNA沉淀，加入DEPC水溶解，得到总RNA。然后根据反转录及荧光定量试剂盒说明书相关方法，将总RNA反转录为cDNA，随后以cDNA为模板，进行PCR扩增。引物由上海生工生物科技有限公司合成，NF-κBp65：（F）CCCTGAGAAAGAAACACAAGGT，（R）ATGAAGGTGGATGATGGCTAAG；collagen Ⅰ：（F）TGTTGGTCCTGCTGGCAAGAATG，（R）GTCACCT TGTTCGCCTGTCTCAC；α-SMA：（F）CATCCACGAA ACCACCTA，（R）GGGCAGGAATGATTTGGA。

4　Western blot法检测α-SMA、collagen Ⅰ和NF-κB通路相关因子蛋白表达水平

各组肝脏组织20 mg剪碎，加入RIPA和PMSF混合液200 μL，4 ℃ 14 000×g离心5 min，取上清加入相同体积的5×蛋白上样缓冲液煮沸至变性，通过电泳转膜后孵育α-SMA、collagenⅠ、TLR4、p-TAK1、IKKα、p-IKKα、IKKβ、p-IKKβ、NF-κBp65、p-NF-κBp65等一抗过夜，次日孵育二抗后显影。

体外实验

1　含药血清制备

将40只Wistar大鼠分为空白组和QGS-7组，空白组灌胃给予0.5%CMC-Na，QGS-7组灌胃给予1 350 mg·kg^-1·d^-1，7 d后麻醉腹主动脉取血。取血时使用负压血样采集器，静置10~20 min，离心，将上清液56 ℃灭活，0.22 μm滤膜过滤，-80 ℃保存。

2　细胞分组和给药

取3~4代HSC-T6细胞进行复苏，待细胞生长状态良好时，收集对数生长期细胞，按每孔1×10⁵个细胞接种于6板孔中，随机分为空白组，脂多糖（LPS）模型组，QGS-7含药血清低、中、高浓度（10%、15%、20%含药血清）组。除空白组外，贴壁后均加入100 ng·mL^-1的LPS诱导24 h，再加入上述相应浓度的含药血清孵育细胞12 h。

3　细胞凋亡

采用流式细胞术检测HSC-T6细胞的凋亡率。消化细胞后在4 ℃离心机中离心5 min，条件为1 598.4×g，分别加入AnnexinV-FITC 5 μL和PI染色液10 μL，加入AnnexinV-FITC结合液195 μL，在暗处孵育每隔5 min轻轻震荡，20 min后进行流式检测。

4　Western blot法和q-PCR法检测α-SMA、collagen Ⅰ、NF-κBp65相关通路蛋白及mRNA表达水平

取HSC-T6细胞（3.75×10⁸），具体操作步骤同体内实验。

统计学方法

采用SPSS 22.0软件及Graphpad prism软件，结果以

表示，多组比较采用单因素方差分析，组间比较采用单因素方差分析及t检验。P < 0.05为有显著差异。

结果

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体内实验

1　肝组织病理学观察

空白组大鼠肝细胞处于正常状态，细胞排列整齐。CCl₄模型组肝组织成纤维细胞增多、坏死增加，出现大量炎性细胞，排列混乱；与模型组对比，QGS-7低、中、高剂量组肝组织中细胞坏死减少，细胞排列有所恢复，炎症浸润减少，见图1。Masson染色显示，与空白组相比，CCl₄模型组肝组织出现结缔组织病变、肝细胞索支架塌陷，胶原含量显著增加（P<0.01）；与CCl₄模型组相比，QGS-7低、中、高剂量组肝组织胶原沉积变少（P<0.05），成纤维细胞减少，肝组织趋于正常，见图2、图3。

2　肝组织中α-SMA、collagen Ⅰ、NF-κBp65 mRNA表达

与空白组比较，CCl₄模型组肝组织中α-SMA、collagen Ⅰ、NF-κBp65 mRNA表达量显著增高（P<0.01）。与CCl₄模型组比较，QGS-7低剂量组collagen Ⅰ mRNA表达量显著降低（P<0.05），QGS-7中剂量组α-SMA、NF-κBp65 mRNA表达量显著降低（P<0.01），高剂量组α-SMA、collagen Ⅰ、NF-κBp65 mRNA表达量显著降低（P<0.01），见图4。

3　肝组织中α-SMA、collagen Ⅰ 、TLR4、p-TAK1、IKKα、p-IKKα、IKKβ、pIKKβ、NF-κBp65、p-NF-κBp65蛋白表达

与空白组相比，CCl₄模型组肝组织中α-SMA、collagenⅠ、TLR4、p-TAK1、p-IKKα/IKKα、p-IKKβ/IKKβ、p-NF-κBp65/NF-κBp65蛋白表达量显著升高（P<0.05或P<0.01）。与模型组相比，QGS-7中、高剂量组α-SMA、collagen Ι、TLR4、p-TAK1、p-IKKα/IKKα、p-IKKβ/IKKβ、p-NF-κBp65/NF-κBp65蛋白表达量显著下降（P<0.05或P<0.01），见图5。

体外实验

1　HSC-T6细胞凋亡率

空白组的凋亡率为（6.8±1.3）%，LPS模型组凋亡率为（5.5±1.5）%。与LPS模型组相比，QGS-7含药血清低、中、高浓度组凋亡率显著增加，分别为（9.6±1.6）%、（20.7±1.9）%和（23.4±2.7）%，见图6。

2　HSC-T6细胞中α-SMA、collagen Ⅰ、NF-κBp65 mRNA表达

与空白组比较，LPS模型组α-SMA、collagen Ⅰ、NF-κBp65 mRNA表达量显著升高（P<0.05）。与模型组相比，QGS-7含药血清高浓度组α-SMA、collagen I、NF-κBp65 mRNA表达量显著下降（P<0.05），QGS-7含药血清低浓度组α-SMA、collagen I显著下降（P<0.05），QGS-7含药血清中浓度组NF-κBp65 mRNA表达量显著下降（P<0.05），见图7。

3　HSC-T6细胞中α-SMA、collagen Ⅰ、TLR4、p-TAK1、IKKα、p-IKKα、IKKβ、p-IKKβ、NF-κBp65、p-NF-κBp65蛋白表达

与空白组比较，LPS模型组α-SMA、collagen Ⅰ、TLR4、p-TAK1、p-IKKα/IKKα、p-IKKβ/IKKβ、p-NF-κBp65/NF-κBp65蛋白表达显著升高（P<0.05）。与LPS模型组相比，QGS-7含药血清中、高浓度组的α-SMA、collagen Ⅰ、TLR4、p-TAK1、p-IKKα/IKKα、p-IKKβ/IKKβ、p-NF-κBp65/NF-κBp65蛋白表达量显著下降（P<0.05）；QGS-7含药血清低浓度组α-SMA、collagen Ⅰ、p-IKKβ/IKKβ、p-NF-κBp65/NF-κBp65蛋白表达量显著下降（P<0.05），见图8。

讨论

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肝纤维化目前已经成为公共卫生负担之一，全球成年人发病率为0.3%~0.6%，肝纤维化的预防和治疗成为当代研究的热点^[15]。肝纤维化多由慢性肝损伤引起的，包括与病毒有关的慢性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性和遗传性肝脏疾病等^[16，17]。慢性肝损伤后会导致大量胶原纤维沉积，最终表现为ECM成分沉积与降解的失衡^[18]。在健康肝脏中，ECM多由Ⅳ型和Ⅵ型胶原蛋白形成。而受伤肝脏中，HSC是产生ECM的主要细胞，HSC被激活成MFB，高表达α-SMA并迁移到组织修复部位，分泌collagenⅠ和collagen Ⅲ^[19，20]。因此，抑制HSC的活化、减少胶原蛋白沉积是增加ECM降解和改善肝纤维化的主要措施。

本研究主要从NF-κB信号通路来研究QGS-7抗肝纤维化的可能机制，采用了CCl₄诱导肝纤维化体内模型和LPS诱导HSC-T6细胞体外模型，HE和Masson染色结果显示CCl₄诱导后肝脏组织结构被破坏，甚至出现假小叶，炎性细胞、成纤维细胞增多，大量蓝色胶原纤维存在，大量堆积将正常结构环绕和相互分割开，提示纤维化的严重程度；而QGS-7各剂量组大鼠肝组织有不同程度的改善，炎性细胞减少，胶原纤维覆盖面积缩小，说明QGS-7能明显改善肝脏病理变化，减少ECM形成，具有抗肝纤维化作用。促进HSC凋亡也是防止肝纤维化的有效策略，因为凋亡是细胞死亡的主要形式。细胞凋亡参与多种疾病过程如自身免疫疾病和神经退行性疾病等，其中NF-κB信号通路在调节炎症和HSC的凋亡中具有重要作用^[21]。q-PCR和Western blot检测发现，QGS-7能显著降低纤维化标志物α-SMA和collagen Ⅰ的蛋白和mRNA表达水平，提示其具有良好的抗肝纤维化作用。

有文献报道，NF-κB信号通路是调节氧化应激、炎症和纤维化的关键信号通路^[21，22]。在经典NF-κB通路中，当受到TNF-α、IL-6、细菌LPS等多种外界信号刺激时，NF-κB通路被激活，活化的NF-κB转移至细胞核内，影响相关靶基因的转录，调节细胞功能，故抑制该通路活化能减轻肝脏炎症、抑制纤维增生^[23，24]。本研究结果发现，与空白组比较，模型组肝组织或HSC细胞中NF-κBp65 mRNA表达量升高，而QGS-7组NF-κBp65 mRNA表达量显著低于模型组，这些结果进一步揭示了QGS-7在肝纤维化大鼠模型中起保护作用。TAK1是细胞炎症通路的重要因子，在TLR信号通路中与TAB1相关的TAK1被激活，活化的TAK1可以磷酸化下游的IKKα和IKKβ，导致IκBα磷酸化和泛素化，从而促进NF-κBp65进入细胞核导致NF-κB信号通路被激活^[25，26]。本研究发现，模型组肝组织或HSC细胞中TLR4、p-TAK1、p-IKKα/IKKα、p-IKKβ/IKKβ、p-NF-κBp65/NF-κBp65蛋白表达量显著低于空白组，QGS-7组α-SMA、collagen Ⅰ、TLR4、p-TAK1、p-IKKα/IKKα、p-IKKβ/IKKβ、p-NF-κBp65/NF-κBp65蛋白表达量同模型组比较均显著下降，说明QGS-7可以下调NF-κB信号通路上的关键因子，进而抑制肝纤维化进程。

综上所述，QGS-7具有良好的抗肝纤维化作用，作用机制可能与下调NF-κB信号通路的关键靶点有关。

基金

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国家自然科学基金(81960759)
国家自然科学基金(81560706)
内蒙古自治区自然科学基金(2019MS08010)
内蒙古自治区自然科学基金(2014MS0841)
内蒙古自治区草原英才培养计划
内蒙古医科大学致远人才项目(ZY0201012)
内蒙古人才开发基金(22056)
内蒙古医科大学重点项目(YKD2022ZD019)
内蒙古医科大学蒙药抗肝纤维化作用研究科技创新团队

参考文献

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文献

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排序方式：

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2024年第43卷第4期

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文章信息

doi: 10.14109/j.cnki.xyylc.2024.04.11

接收时间：2022-06-14
首发时间：2026-03-13
出版时间：2024-04-25

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出版历史

收稿日期：2022-06-14
录用日期：2023-09-20

基金

国家自然科学基金(81960759)

国家自然科学基金(81560706)

内蒙古自治区自然科学基金(2019MS08010)

内蒙古自治区自然科学基金(2014MS0841)

内蒙古自治区草原英才培养计划

内蒙古医科大学致远人才项目(ZY0201012)

内蒙古人才开发基金(22056)

内蒙古医科大学重点项目(YKD2022ZD019)

内蒙古医科大学蒙药抗肝纤维化作用研究科技创新团队

作者信息

内蒙古医科大学基础医学院，内蒙古呼和浩特　010110

通讯作者:

马月宏，E-mail: myh19982002@sina.com

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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