药学学报

金属β-内酰胺酶抑制剂研究进展

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王万存 ¹ , 周应勋 ¹ , 吴占攀 ¹ , 杨国春 ¹ , 陈凌云 ¹^,² , 侯安国 ¹^,²^,^* , 金文彬 ¹^,²^,^*

药学学报 | 综述 2026,61(3): 727-737

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药学学报 |综述 2026 , 61 (3) : 727 -737

金属β-内酰胺酶抑制剂研究进展

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王万存¹, 周应勋¹, 吴占攀¹, 杨国春¹, 陈凌云¹^,², 侯安国¹^,²^,^*, 金文彬¹^,²^,^*

作者信息

¹云南中医药大学中药学院, 云南昆明 650500

²云南省高校外用给药系统与制剂技术研究重点实验室, 云南昆明 650500

通讯作者:

侯安国, Tel: 86-871-65918232, E-mail: 421810873@qq.com

金文彬, Tel: 13033369205, E-mail: 1324491101@qq.com

作者简介:

作者贡献:

王万存完成文章初稿撰写; 周应勋、吴占攀和杨国春完成文献资料的查阅和画化学结构; 陈凌云和侯安国对本文提出一些修改意见; 金文彬完成文章的书写思路设计及文章初稿修改。

Research progress on metal β-lactamase inhibitors

Wan-cun WANG¹, Ying-xun ZHOU¹, Zhan-pan WU¹, Guo-chun YANG¹, Ling-yun CHEN¹^,², An-guo HOU¹^,²^,^*, Wen-bin JIN¹^,²^,^*

Affiliations

¹School of Traditional Chinese Medicine, Yunnan University of Chinese Medicine, Kunming 650500, China

²Key Laboratory of External Drug Delivery System and Preparation Technology in Universities of Yunnan and Faculty of Chinese Materia Medica, Kunming 650500, China

出版时间: 2026-03-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2025-0615

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摘要

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金属β-内酰胺酶(metal β-lactamases, MBLs) 通过水解β-内酰胺环介导碳青霉烯类抗生素耐药性, 然而现有抑制剂多处于实验室研究阶段, 普遍存在选择性差或活性不足的问题, 目前尚无通过临床审批的有效MBLs抑制剂。MBLs可分为B1、B2、B3共3个亚类: B1和B3亚类具有两个锌离子, B2亚类仅有一个活性锌离子。尽管这些酶的活性位点在结构上高度保守, 均呈现特征性的αβ/βα折叠构象, 催化中心位于αβ单元间的一个或两个锌离子位点, 且两侧伴有柔性环结构, 但基于酶学结构与热力学研究开发的候选药物如2-喹唑啉酮类QDP-1、环硼酸酯类VNRX-5133/QPX7728、噻唑羧酸衍生物ANT2681及硒代化合物SPI-1005等, 仍面临广谱性不足和安全性挑战。本文系统梳理了抑制剂与MBLs的相互作用机制, 重点从共价结合策略、锌离子配位调控和变构抑制3个维度进行综述, 旨在为开发高效、安全的广谱型MBLs抑制剂提供理论依据和设计思路。

关键词

金属β-内酰胺酶 / 抑制剂 / 机制 / 化学结构 / 设计策略

Abstract

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Metallo-β-lactamases (MBLs) mediate carbapenem antibiotic resistance by hydrolyzing the β-lactam ring. However, existing inhibitors remain largely confined to laboratory research due to poor selectivity or insufficient potency, and no clinically approved MBL inhibitors are currently available. MBLs are categorized into three subclasses B1, B2, and B3. B1 and B3 subclasses possess a binuclear zinc catalytic center, whereas B2 harbors a single active zinc ion. Despite their structurally conserved active sites featuring a characteristic αβ/βα-fold architecture with catalytic zinc ions positioned between αβ units flanked by flexible loops. Meanwhile, candidates developed through enzymatic and thermodynamic studies, such as 2-quinazolinone QDP-1, boronic acid derivatives VNRX-5133/QPX7728, thiazolecarboxylic acid ANT2681, and selenium-containing compound SPI-1005, still face challenges in achieving broad-spectrum efficacy and clinical safety. This review systematically examines the interaction mechanisms between inhibitors and MBLs, focusing on three strategic approaches: Covalent binding strategies, zinc ion chelation, and allosteric inhibition. The synthesis aims to provide theoretical foundations and rational design strategies for developing potent, safe, and broad-spectrum metallo-β-lactamase inhibitors.

Key words

metal β-lactamase / inhibitor / mechanism / chemical structure / design strategy

引用本文

王万存, 周应勋, 吴占攀, 杨国春, 陈凌云, 侯安国, 金文彬. 金属β-内酰胺酶抑制剂研究进展. 药学学报, 2026 , 61 (3) : 727 -737 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2025-0615

Wan-cun WANG, Ying-xun ZHOU, Zhan-pan WU, Guo-chun YANG, Ling-yun CHEN, An-guo HOU, Wen-bin JIN. Research progress on metal β-lactamase inhibitors[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2026 , 61 (3) : 727 -737 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2025-0615

正文

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自20世纪90年代以来, β-内酰胺类抗生素如青霉素类、碳青霉烯类、头孢菌素类和单环内酰胺类等, 因其广谱抗菌活性、高效性和低毒性, 在抗感染治疗中占据核心地位。然而, 人类病原菌通过基因突变和水平基因转移(horizontal gene transfer, HGT) 两大机制获得抗菌药物耐药性(antimicrobial resistance, AMR), 其中HGT是当前AMR全球传播的最主要驱动力^[1]。在HGT的3种主要机制接合、自然转化和转导中, 接合转移是抗生素抗性基因(antibiotic resistance genes, ARGs) 扩散的最主要途径^[2]。编码β-内酰胺酶的接合型耐药基因成为革兰阴性菌中传播最广泛的ARGs, 直接推动β-内酰胺类抗生素耐药的全球流行^[3]。目前, 碳青霉烯类耐药肠杆菌科、多重耐药铜绿假单胞菌和耐药鲍曼不动杆菌等“超级细菌”的出现, 因其对多种抗生素产生交叉耐药性, 显著增加临床治疗难度, 并严重威胁公共卫生安全^[4]。

β-内酰胺酶是病原菌介导β-内酰胺类抗生素耐药的关键机制, 其通过水解抗生素的β-内酰胺环使之失活。根据其结构和功能特性, 按照Ambler分类法, β-内酰胺酶可分为A、B、C、D类。其中, A、C、D类属于丝氨酸β-内酰胺酶(serine-β-lactamases, SBLs), 其活性位点含丝氨酸残基, 通过亲核攻击水解β-内酰胺环^{[5, 6]}。B类则为金属β-内酰胺酶(metal β-lactamases, MBLs), 依赖活性中心的锌离子催化水解反应, 可分解除单环内酰胺类如氨曲南外的几乎所有β-内酰胺抗生素^{[7, 8]}。根据氨基酸序列和锌离子结合位点的差异, MBLs可进一步分为B1、B2和B3亚类^[7-11], 尽管序列差异很大, 但所有MBLs都有一个共同的αβ/βα夹心支架和一个位于两个αβ结构域界面的金属结合基序列^[12]。如图1所示, 通过PyMOL软件对3种金属β-内酰胺酶的活性中心进行结构可视化分析, 新德里金属β-内酰胺酶-1 (New Delhi metallo-β-lactamase 1, NDM-1) (图1A): 两个锌离子的配位环境被Asp、Cys、His、Lys等残基紧密包围, 形成典型的B1类金属酶配位模式。B2类CphA (图1B): 在单Zn²⁺结合位点周围分布Asp、Cys、His、Arg、Lys等残基。L1 (图1C): 双Zn²⁺配位仅有His、Asp残基, 呈现独特的配位模式。其中, NDM-1作为B1亚类的代表, 其活性位点的高度可塑性使其能够水解多种底物, 已成为临床治疗中的重大挑战^{[11, 13-15]}。

目前, 临床上已开发出多种针对SBLs的抑制剂, 包括经典的克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦, 这些药物已广泛用于治疗耐药菌株引起的感染^{[9-11, 16]}。新型环硼酸酯类抑制剂法硼巴坦, 与美罗培南(meropenem, MEM) 联用, 于2017年获美国FDA批准。二氮杂双环辛烷(diazabicyclooctane, DBO) 类抑制剂阿维巴坦, 与氨曲南联用, 亦于2025年获美国FDA批准, 用于治疗复杂性腹腔内感染, 尤其对耐药菌感染具有显著疗效^[17-19]。然而, 由于MBLs与SBLs在结构和催化机制不同, 现有的SBLs抑制剂对MBLs无效, 且目前尚无临床可用的MBLs抑制剂。

恢复β-内酰胺抗生素活性的核心策略是开发高效β-内酰胺酶抑制剂^[20]。根据作用机制, MBLs抑制剂可分为: ①变构抑制剂: 通过结合酶的非活性位点, 改变酶的构象, 从而抑制其活性; ②共价抑制剂: 与酶的活性位点形成共价键, 直接抑制酶的活性; ③金属配体类抑制剂: 通过与酶活性中心的锌离子(Zn²⁺) 结合, 干扰酶的催化活性; ④螯合剂类抑制剂: 通过螯合作用剥离或隔绝MBLs活性中心的锌离子, 使酶失活或降解^[21-23]。

本文聚焦MBLs抑制剂的开发瓶颈, 从共价结合、锌离子配位调控和变构抑制三大策略出发, 系统综述近年研究进展, 旨在为设计高效、广谱的MBLs抑制剂提供理论框架和创新思路。该研究不仅可提升抑制剂的效力和选择性, 还将加速新型抗菌疗法的临床转化进程。

1　与酶的共价键结合

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MBLs的共价结合抑制剂通过其活性基团与酶活性中心附近的保守氨基酸残基形成不可逆共价键, 这种作用机制具有靶点识别能力强和耐药性可预测等潜在优势^{[24, 25]}。研究表明, 通过氨基酸序列比对发现, 半胱氨酸(Cys221) 和赖氨酸(Lys224) 残基在B1和B2型MBLs中高度保守, 且易与抑制剂形成共价键, 这使其成为理想的共价结合靶点^[26]。基于此, 当前研究主要从与Cys221和Lys224的共价结合两个方面来开发共价抑制剂。

1.1　与半胱氨酸共价结合

作为与锌离子(Zn²⁺) 配位的一个关键残基, Cys221的巯基(-SH) 可与抑制剂中的特异性反应基团(如氯汞基、硒唑基等) 发生共价交联, 通过以下双重作用实现高效抑制: ①直接阻断锌离子配位环境; ②诱导酶活性中心构象改变, 导致催化功能丧失^{[26, 27]}。

1.1.1　依布硒衍生物

近期研究聚焦于硒唑类共价抑制剂的分子机制, 以依布硒(化合物1, 图2) 为代表化合物。其抑制过程可分为3个关键步骤: 首先, 1, 2-苯并异硒唑-3(2H)-酮结构域在接近活性中心时, 与锌离子配位的水分子发生羟基亲核攻击, 引发Se-N键断裂, 随后暴露的活性硒原子与Cys221巯基形成稳定的Se-S共价键, 最终导致锌离子从活性中心解离, 彻底破坏金属配位结构。这种独特的共价修饰机制为开发新型MBLs抑制剂提供重要思路^{[28, 29]}。由于依布硒抑菌效果不是很理想, 水溶性较低, 代谢稳定性差, Jin等^[30]通过系统的结构修饰策略, 在依布硒分子中引入不同的亲水基团, 成功设计并合成48个新型衍生物, 将衍生物进行活性筛查。活性评价结果显示, 约半数衍生物与MEM联用时的抑菌效果显著优于依布硒, 其中化合物2与MEM联用, 使MEM对大肠杆菌Tg1 (NDM-1) 的最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC) 降至2 μg·mL^-1。机制研究表明, 化合物2通过与NDM-1蛋白形成可逆共价结合而发挥抑制作用。构效关系分析表明, 存在两个关键的结构修饰策略: 一是在苯环C的4位引入氯原子, 二是将苯环侧链替换为烷基侧链。以化合物2为例, 其cLogP值优化至3.04。这一数值表明化合物2具有适宜的脂溶性, 有助于提升其膜渗透性。同时, 该数值还表明其可能具有中等或可接受的水溶性, 从而在整体上提高生物利用度。基于化合物2优异的活性, Meng等^[31]合成了一系列依布硒衍生物, 当苯并异硒唑-3(2H)-酮骨架中的氮原子连接柔性烷基链或芳香杂环链时, 可显著提升化合物对NDM-1的抑制活性。其中化合物3和化合物4体外对NDM-1酶的半数抑制最大浓度(half maximal inhibitory concentration, IC₅₀) 分别为1.26 ± 0.37和3.63 ± 0.79 μmol·L^-1, 酶抑制活性均优于化合物2。Chen等^[32]将依布硒和头孢菌素的化学骨架相连接从而设计出双功能分子。实验结果显示, 化合物5对NDM-1、亚胺培南酶-1 (imipenemase-1, IMP-1)、L1金属-β-内酰胺酶(metallo-β-lactamase, L1) 和嗜麦芽窄食单胞菌产水解亚胺培南β-内酰胺酶(imipenem-hydrolyzing β-lactamase, S. maltophilia, ImiS) 等酶展现出良好的抑制活性, 其IC₅₀值分别为2.93、0.28、4.86和6.68 μmol·L^-¹。此外, 化合物5能显著增强头孢唑林和亚胺培南对携带NDM-1、IMP-1、ImiS和L1等MBLs的大肠杆菌的抗菌效果, 在64 μg·mL^-1的剂量下, 可使这两种抗生素的MIC降至单独使用抗生素的1/16~1/4。

1.1.2　含金属离子有机物

Thomas等^[33]通过高通量筛选出对氯汞基苯甲酸盐(6) 和硝普钠(7) 能对NDM-1有较好的抑制活性其IC₅₀值分别为2.3和9.0 μmol·L^-1。经LC-MS/MS数据证实化合物与NDM-1的Cys221残基形成共价键的化合物。Chen等^[34]通过细胞的紫外-可见分光光度法(UV-vis) 方法筛选并鉴定出顺铂(8) 及其钯配合物(9、10), 是一类广谱抑制剂, 其对B1、B2类抑制活性(IC₅₀) 0.14~7.60 μmol·L^-1, 在体外实验中显著增强MEM对多种产MBLs耐药菌的抗菌效力, 在感染临床分离NDM-1携带大肠杆菌(EC10) 的小鼠模型中, 与MEM联用, 可显著减少肝脏和脾脏的细菌负荷数。该类化合物通过独特的分子作用机制实现对NDM-1的不可逆抑制, 其含两个氨配体的Pt (Ⅱ) 或者Pd (Ⅱ) 与酶活性位点的Cys221残基特异性结合, 同时置换出一个锌离子, 从而形成共价复合物。

1.1.3　其他化合物

Chen等^[35]研究表明, 双硫仑(11) 及其体内代谢产物Cu (DTC)₂ (dithiocarbamate, DTC) 是一类对B1和B2双重功能的抑制剂, 其中对NDM-1有较强抑制活性(IC₅₀ = 0.13 ± 0.05 μmol·L^-1)。为研究其对NDM-1结合模式, 构建缺失Cys221的突变体, 证明双硫仑特异性依赖Cys221发挥作用。Cu (DTC)₂与NDM-1反应机制研究表明, 其体内含铜代谢物Cu (DTC)₂也是通过氧化酶的Zn²⁺硫代酸位点使NDM-1失活。3-溴丙酮酸是一种治疗癌症的药物, Kang等^[36]研究表明, 3-溴丙酮酸(12) 对NDM-1很好的抑制作用(IC₅₀ = 2.57 μmol·L^-1), 其对大肠杆菌BL21 (EC06) 菌株的抑制作用, 当抑制剂剂量为64 μg·mL^-1时, 使头孢唑林的MIC降至单独使用头孢唑林时的1/16, 并通过硫醇竞争实验和质谱鉴定指出化合物与NDM-1的Cys221发生共价结合。

1.2　与赖氨酸共价结合

赖氨酸残基被认为是设计紧密结合配体的潜在共价靶标, 且具有亲核性。这些抑制剂含有能够与赖氨酸的氨基(-NH₂) 反应的官能团, 如醛基、环氧基等, 形成稳定的共价键, 从而干扰酶的正常功能^{[24, 25, 37, 38]}。

1.2.1　 β-内酰胺衍生物

Thomas等^[39]发现药物头孢克洛(化合物13, 图3) 在远超治疗剂量下可通过多重作用机制诱导NDM-1发生时间-浓度依赖性失活, 测得该化合物的抑制常数K_i = 2.3 ± 0.1 mmol·L^-1, 失活速率k_inact = 0.024 ± 0.001 min^-1。并通过修饰临床相关MBLs保守活性位点的Lys224残基发挥作用。Ma等^[40]将头孢菌素和五氟苯基活性酯两片段结合设计合成化合物14, 测得对NDM-1的抑制活性IC₅₀ = 0.39 μmol·L^-1; 当剂量为32 μg·mL^-1时, 该化合物与MEM联合使用, 可使MEM对大肠杆菌BL21和临床分离的大肠杆菌BAA-2452的MIC值分别降至未联用时的1/128和1/8。研究者采用荧光标记物和香豆素探针修饰化合物, 通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳技术(SDS-PAGE) 证明单独的NDM-1不产生荧光, 而被荧光标记的化合物和NDM-1共孵育, 有荧光信号。香豆素探针标记的化合物与酶共孵育后, 荧光信号增强。这些结果共同证明五氟苯基酯类化合物能够与Lys224形成稳定的共价键。

1.2.2　其他化合物

Christopeit等^[41]研究表明, 3-甲酰色酮(化合物15) 作为NDM-1抑制剂的独特作用机制。通过动力学分析测定不同反应步骤的速率常数, 计算出化合物15对NDM-1的最终有效抑制常数K_i为0.52 μmol·L^-1。基于其醛基结构特征, 研究者提出该化合物可能与赖氨酸侧链胺基形成席夫碱的假设。后续通过电喷雾电离质谱(ESI-MS) 分析和Lys224单点定向突变实验, 最终证实抑制剂确实与NDM-1活性中心的Lys224形成可逆共价结合。此为首例可逆共价NDM-1抑制剂, 为克服碳青霉烯耐药提供新策略。Thomas等^[42]研究表明, 与SBLs共价结合的抑制剂O-芳氧羰基异羟肟酸酯(16) 也可作为NDM-1的特异性共价抑制剂, 并测定其抑制常数K_i = 140 μmol·L^-1和灭活速率k_inact = 0.045 min^-1。该化合物的活性基团与NDM-1底物结合口袋中高度保守的Lys224残基形成稳定的共价化合物, 从而不可逆地阻断酶的催化功能。

2　与锌离子配位

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MBLs的活性中心由1或2个Zn²⁺离子构成(B1和B3亚类为双核Zn1-Zn2结构, B2亚类为单核Zn2结构)^[43], 鉴于这一结构特征, 开发靶向金属中心的抑制剂以克服MBLs介导的耐药性成为重要策略。值得注意的是, MBLs活性位点的金属中心是其进化保守性最高的区域^[44]。金属结合抑制剂主要通过以下两种机制发挥作用, 一是三元配合物形成, 抑制剂同时与金属离子及周边蛋白残基结合, 形成空间位阻阻止抗生素与活性位点结合; 二是金属离子剥离, 即抑制剂通过直接螯合移除活性位点的金属离子, 或隔离已解离的金属离子, 导致酶失活^[45]。

2.1　三元配合物形成

2.1.1　卡托普利衍生物

这类抑制剂通过与锌离子配位, 形成稳定的三元复合物(抑制剂-锌离子-酶), 从而阻止底物与酶结合。卡托普利作为经典的降压药物, 其核心作用机制在于特异性靶向血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme, ACE) 的关键催化中心——通过分子中的巯基(-SH) 与酶活性位点的锌离子(Zn²⁺) 形成配位结合, 从而阻断该酶的生理功能。L-卡托普利(化合物17, 图4) 及D-卡托普利(18) 已被证实可有效抑制多种MBLs, 包括NDM-1、维罗纳整合子编码金属-β-内酰胺酶-1 (verona integron-encoded metallo-β-lactamase -1, VIM-1)、IMP-7, 并且L-卡托普利抑制活性低于D-卡托普利, D-卡托普利抑制VIM-2的活性突出, IC₅₀ = 0.072 μmol·L^{-1 [46-48]}。Kondratieva等^[49]合成卡托普利类似物共20种, 其中D-卡托普利类似物(19) 对NDM-1具有较强活性(IC₅₀ = 6.1 μmol·L^-1)。虽然酶抑制活性低于D-卡托普利, 但是其固定浓度为500 μmol·L^-1, 使MEM对含VIM-2和IMP-26的大肠杆菌的MIC均降至未加抑制剂时的1/8。通过氟标记抑制剂和核磁解析出其和L-卡托普利与NDM-1的结合模式高度相似。Zhou等^[50]全合成了17个卡托普利衍生物, 其中化合物20能使MEM对临床分离的携带NDM-1基因的肺炎克雷伯菌(Clinical KP_NDM-1) 的MIC降低至阳性对照药卡托普利1/4以下。构效关系研究表明, 吡咯烷3位的羧酸甲酯水解后, 若在羧酸基团上引入间位含有卤素原子的苯环, 可使MBLs抑制剂的活性得到提高。

2.1.2　硼酸衍生物

他尼硼巴坦(21) 是一种硼酸类化合物, 又被称为VNRX-5133, 是一种双环硼酸类β-内酰胺酶抑制剂。对A、C、D类丝氨酸β-内酰胺酶, 它通过与催化丝氨酸共价结合形成可逆四面体加合物; 对B类金属β-内酰胺酶, 则通过与活性中心锌离子配位形成三元复合物, 从而实现对A、B、C、D类β-内酰胺酶广谱的抑制。体内抗菌结果显示, 在小鼠中性粒细胞减少性肺部感染模型和上行性尿路感染模型中, 化合物21能显著恢复头孢吡肟的体内抗菌活性^[51]。Hecker等^[52]合成环硼酸类化合物QPX7728 (化合物22), 研究发现其是一类丝氨酸和金属β-内酰胺酶超广谱抑制剂, 其质量浓度为8 μg·mL^-1时, 与美罗培南联用, 可使美罗培南对耐药肺炎克雷伯菌KP1244的MIC从 > 64 mg·mL^-1降至0.25 mg·mL^-1。在体内中性粒细胞减少小鼠大腿感染模型中, 单独使用美罗培南(300 mg·kg^-1, 每2 h给药1次) 未能控制肺炎克雷伯菌KP1244感染, 而与化合物22联用(10 mg·kg^-1), 给药2 h后, 可使大腿的细菌载量较治疗初期降低 > 1 log₁₀ CFU。

2.1.3　二羟肟酸衍生物

Kim等^[53]合成含二羟肟酸的化合物23, 对炭疽杆菌Bla2具有显著抑制活性(IC₅₀ = 0.48 ± 0.2 μmol·L^-1), 在0.5 mg·mL^-1氨苄青霉素存在的情况下, 化合物23对野生型枯草芽孢杆菌的最低保护浓度(minimum protective concentration, MPC) 为2.0 mg·mL^-1, 对携带Bla2的枯草芽孢杆菌的MPC为1.0 mg·mL^-1。随后, Huckleby等^[54]研究二羟肟酸衍生物(24和25) 对炭疽芽孢杆菌Bla2的抑制能力, 分子对接与分子动力学模拟显示, 两种化合物均能与活性位点的锌离子配位结合, 体外动力学分析其K_i值分别为6.4 ± 1.7和4.7 ± 1.4 kcal·mol^-1。与化合物23相比, 其活性较弱, 表明芳香环上的羟基可能是活性必须的基团。

2.1.4　吡啶二甲酸衍生物

Shi等^[55]以乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA) 为阳性对照, 吡啶酸衍生物(26, 27) 对NDM-1的抑制活性均优于EDTA, 且与MEM联用, 其抑菌圈均大于EDTA。灭菌动力学实验显示, 其与MEM联合使用, 可在24 h内杀灭99.9%的大肠杆菌bla_NDM-4。且对红细胞和HeLa细胞均表现出低毒性。Chen等^[56]设计出二氢吡啶酸衍生物, 抑制剂28 (IC₅₀ = 0.08 μmol·L^-1) 对MBLs具有较高的选择性。通过紫外可见光谱仪和核磁共振光谱仪检测钴结合NDM-1复合物(CoCo-NDM-1), 研究表明, 其能形成稳定的NDM-1-锌离子-抑制剂三元配合物, 与MEM合用后, 显示很好的抑菌活性。综上, 二吡啶酸及其类似物是具有良好临床应用前景的MBLs抑制剂候选化合物。Leiris等^[57]基于吡啶骨架具有较好抑菌活性的启示, 合成出吡啶类似物29, 在100 μmol·L^-1时可将MEM对产携带NDM-1临床菌株(E. coli NTBC121) 的MIC从0.125降至0.06 μg·mL^-1。Thomas等^[58]通过ESI-MS和紫外可见光谱证实化合物29同样与VIM-2形成三元复合物的抑制机制。

2.1.5　其他化合物

Jackson等^[59]受到细菌天然产物UK-1结构的启发, 合成了一系列苯并咪唑和苯并恶唑支架的化合物, 其中化合物30, IC₅₀值低至0.38 μmol·L^-1, 恢复表达NDM-1的大肠杆菌对MEM的敏感性。通过紫外可见光谱法观察到NDM-1与化合物形成三元配合物。磺胺酰基吡咯-2羧酸盐(N-sulfonamidopyrrole-2-carboxylates, NSPCs) 是临床相关B1亚类MBLs的有效抑制剂。NSPCs可恢复MEM对临床来源的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌blaNDM-1的疗效; 部分NSPCs对IMP-1的活性高于双环硼酸酯类抑制剂。其中环状胍类化合物31对VIM-1的抑制活性最强(pIC₅₀ = 8.5), 与临床Ⅲ期药物VNRX-5133 (临床批号: NCT03840148) 相当^[60]。化合物32通过与MBLs活性位点的关键锌离子簇相互作用, 其作用机制可能与酶形成三元配合物。其对NDM-1的抑制活性K_i = 0.04 μmol·L^-1, 并且当质量浓度为8 mg·mL^-1时, 恢复MEM对肠杆菌的活性^[61]。

2.2　金属离子剥离

2.2.1　EDTA和TPEN衍生物

如图5所示, 化合物33 (EDTA) 和化合物34 [N, N, N', N'-tetrakis(2-pyridylmethyl)ethylenediamine, TPEN] 是强效的金属螯合剂, 能够剥离金属离子, 都是NDM-1抑制剂^[62-64]。由于这类抑制剂对MBLs没有特异性, 能螯合人体内含金属的酶, 导致较强的细胞毒性, 限制了它们在临床上的应用^[65]。为解决这一毒性问题, 研究人员对EDTA进行结构优化, 开发EDTA与钙盐的复合物(Ca-EDTA)。该化合物在低浓度下即可恢复亚胺培南对铜绿假单胞菌的活性, 且在小鼠模型中未表现出毒性, 目前已获临床批准^[66]。Jin等^[67]用硼酸催化的1, 3-偶极环加成反应, 合成一系列卡托普利类似物。其中, 通过卡托普利类似物骨架侧链引入与锌离子螯合剂TPEN结构相似的吡啶基团得到化合物35, 其对NDM-1具有显著抑制活性(IC₅₀ = 51 μmol·L^-1)。质谱分析显示该化合物通过去除NDM-1的锌离子发挥作用。另外, 化合物35对HEK293细胞毒性较低, 具有良好的选择性。

2.2.2　NOTA衍生物

Zhang等^[68]设计合成一种新型1, 4, 7-三氮杂环壬烷-1, 4, 7-三乙酸(1, 4, 7-triazacyclononane-1, 4, 7-triacetic acid, NOTA) 结构衍生物(化合物36), 该化合物对NDM-1的抑制常数达到5.63 ± 1.27 μmol·L^-1, 并能显著恢复MEM对携带bla_NDM-1耐药基因的大肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌的抗菌活性, 且表现出较低的细胞毒性。随后, Shungube等^[69]通过将螯合基团与β-内酰胺抗生素骨架偶联, 合成了两种NOTA类似物(化合物37和38)。这两种化合物不仅恢复亚胺培南对产NDM-1肺炎克雷伯菌的敏感性, 还对VIM-2表现出良好的抑制活性(K_i值分别为0.85和1.87 μmol·L^-1)。通过MTT法检测人肝癌细胞系(HepG2) 证实, 这些化合物具有较低的细胞毒性。这些NOTA衍生物不仅表现出优异的抑制活性和低毒性特点, 还展现出良好的临床应用前景, 有望成为新一代MBLs抑制剂。

2.2.3　其他化合物

化合物39 (aspergillomarasmine A, AMA) 是一种真菌天然产物, 通过活性位点金属剥夺锌离子显示出对NDM-1和VIM-2的强效抑制作用, AMA能完全恢复MEM对含有VIM或NDM型等位基因的肠杆菌科、不动杆菌属和假单胞菌属的活性, 并在动物模型中有效^[70]。6-膦甲基吡啶-2-羧酸盐(phosphonomethylpyridine-2-carboxylate, PMPCs) 作为一种广谱有效抑制剂, 对不同亚型MBLs的抑制效用仍有待深入探索。Hinchliffe等^[71]合成了PMPCs类似物(40), 该化合物对IMP-1、VIM-2、NDM-1和L1有较好抑制活性(K_i = 0.07~1.1 μmol·L^-1, IC₅₀ = 0.37~3.88 μmol·L^-1)。通过在磷甲基乙基碳上添加羟基得到化合物41, 对IMP-1、VIM-2、NDM-1和L1同样显示出优异的抑制效果(K_i = 0.07~1.1 μmol·L^-1, IC₅₀ = 0.32~7.20 μmol·L^-1), 关于此类抑制剂与L1型MBLs的结合机制研究表明, 其磷酸盐基团通过取代双核金属中心的Zn²⁺, 使酶活性中心转变为单锌形式, 从而实现对酶活性的抑制。

3　变构抑制剂

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变构抑制剂变构通过与酶的非活性位点结合, 改变酶的构象, 从而抑制其活性。这种作用机制不依赖于酶的活性位点, 因此可以有效避免因活性位点突变而导致的耐药性问题。10核苷酸单链DNA适配体(10-mer) 能高效抑制蜡样芽孢杆菌5/B/6金属β-内酰胺酶。Khan等^[72]通过X射线晶体学和核磁共振技术揭示10-mer适体对目标酶的变构抑制机制。HSQC谱图分析显示, 随着10-mer浓度增加, 酶分子中多个残基的化学位移出现显著扰动。X射线晶体结构解析进一步证实, 这些发生化学位移变化的残基均位于酶活性位点的远端区域。值得注意的是, 结构分析明确显示10-mer适体的结合位点与酶的活性中心存在空间分离。这些实验证据共同表明, 10-mer适体是通过变构调节机制来抑制酶活性的。Sohier等^[73]通过噬菌体展示技术筛选出一种可抑制临床相关VIM型MBLs的纳米抗体(NbVIM_38)。机制研究发现, 该纳米抗体能通过变构效应显著改变其底物结合特性和催化性能, 从而实现对VIM-4的有效抑制。Yang等^[74]通过虚拟配体筛选方法发现天然化合物鼠尾草酸(化合物42, 图6) 对NDM-1酶的IC₅₀值为27.07 μmol·L^-1, 虽无直接杀菌作用, 但与MEM联用可恢复其对产NDM-1大肠杆菌(ZC-YN3) 的杀菌效果, 机制研究表明, 鼠尾草酸通过诱导NDM-1活性中心构象变化, 增大Zn²⁺与底物结合位点的距离, 从而导致酶活性丧失。Thomas等^[75]通过高通量筛选鉴定出化合物43作为新型NDM抑制剂(IC₅₀ = 7.9 μmol·L^-1)。通过差示扫描荧光分析、锌离子定量测定及选择性实验等多项研究证实, 该化合物通过变构机制发挥抑制作用, 属于慢结合可逆抑制剂。

4　展望与挑战

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MBLs介导的耐药性蔓延正威胁到全球人类的生命健康, 寻找有效的抑制剂仍是一个急迫的问题。目前环硼酸酯类化合物(QPX7728, 临床批号: NCT04380207)、依布硒类(SPI-1005, 临床批号: NCT03013400) 等抑制剂已经成功进入临床研究阶段, 卡托普利和真菌天然产物(AMA) 及其类似物也显示出良好的开发前景, 有望进入临床研究。但是在临床上开发更多有效的MBLs抑制剂依旧具有十足的挑战: 共价结合时可能会出现脱靶效应, 同时共价结合时需要对抑制剂要求具有高选择性, 避免出现与人体内相似酶发生交叉反应; 锌离子配位剂形成三元配合物的过程中, 可能会与多种金属酶进行相互作用, 导致其选择性变差, 也可能会出现螯合人体内其他金属酶所需金属离子现象, 进一步导致出现细胞毒性, 如上述与非目标蛋白质发生反应的天然产物AMA对NDM-1表现出显著的抑制效果, 并且能够抑制多种MBLs, 但是AMA对人血管紧张素转换酶(ACE) 有一定的抑制作用, 直接限制其作为候选药物的直接应用; 与上述两种活性位点抑制剂相比较而言, 变构抑制剂的抑制活性可能相对较弱, 增加此类抑制剂的设计困难。目前恢复β-内酰胺环的活性来增强抗生素的抗菌效果是治疗耐药菌感染不错的策略。如氨曲南是一种单环β-内酰胺类抗生素, 对MBLs具有稳定性, 与阿维巴坦(SBLs抑制剂) 联合使用, 增加了抗菌的效果。尽管开发具有广谱活性的MBLs抑制剂面临重大挑战, 但是基于其特殊的结构以及抑制作用机制, 不断被更多研究者看好, 进行深入研究, 并在该领域已经取得一定的技术突破。以VNRX-5133 (taniborbactam) 为例, 该抑制剂通过独特的结合模式可有效抑制包括NDM、VIM和IMP在内的多种MBLs亚型, 其广谱抑制活性已在临床前研究中得到充分验证, 成功进入Ⅲ期临床试验阶段(临床批号: NCT03840148), 展现出良好的临床应用前景。这些研究进展为开发、覆盖更多MBLs亚型的下一代抑制剂奠定了重要基础。研发MBLs抑制剂是一个复杂且充满挑战的过程, 在MBLs抑制剂设计开发中, 需要从多个方面全面考虑设计策略, 可以从天然产物中筛选有效成分, 对化合物进行结构改造, 不同活性骨架之间的偶联, 借助计算机模拟技术优化设计和结合临床联合用药等策略来进行设计。随着计算机技术的突飞猛进, 在设计新型MBLs抑制剂中也是十分重要, 例如, 通过计算机虚拟筛选出鼠尾草酸化合物, 并进行分子动力学模拟, 极大地推动了研究进程。同时, 合理运用现代分析技术, 如X射线晶体学、核磁共振及ESI-MS等, 以深入了解其作用机制。相信不久的将来, MBLs抑制剂将能广泛应用于临床。

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2026年第61卷第3期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2025-0615

接收时间：2025-05-29
首发时间：2026-09-21
出版时间：2026-03-12

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收稿日期：2025-05-29
修回日期：2025-08-09

基金

作者信息

¹云南中医药大学中药学院, 云南昆明 650500

²云南省高校外用给药系统与制剂技术研究重点实验室, 云南昆明 650500

通讯作者:

侯安国, Tel: 86-871-65918232, E-mail: 421810873@qq.com

金文彬, Tel: 13033369205, E-mail: 1324491101@qq.com

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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