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b: Binding model of WT EGFR in complex with 11a, figureFileSmall=OA89d96TktwJA07vwUJTFg==, figureFileBig=h6GmrDLo+GHMmOa1vrKGBw==, tableContent=null), ArticleFig(id=1308834315555926042, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1308828671339749447, language=EN, label=null, caption=null, figureFileSmall=y2iarnS7CfTbyz7YiAMEoQ==, figureFileBig=Fo/ix59nv5HwLy39RHtkug==, tableContent=null), ArticleFig(id=1308834315631423515, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1308828671339749447, language=CN, label=Fig.3, caption=a: NPG EGFR/ V948R in complex with mobocertinib; b: The overlap of binding mode of osimertinib (yellow) and mobocertinib (green) with EGFR kinase binding site, figureFileSmall=y2iarnS7CfTbyz7YiAMEoQ==, figureFileBig=Fo/ix59nv5HwLy39RHtkug==, tableContent=null), ArticleFig(id=1308834315719503900, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1308828671339749447, language=EN, label=null, caption=null, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
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Tricycles and pyrazolopyridine modification to address N-CH3 stability

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Tricycle compounds with varied 5-substituents

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SAR of indole-containing compounds with varied 5-esters

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第三代EGFR抑制剂莫博替尼的研制
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郭宗儒
药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2026,61(3): 996-1000
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第三代EGFR抑制剂莫博替尼的研制
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郭宗儒
作者信息
  • 中国医学科学院北京协和医学院, 药物研究所, 北京 100050
Affiliations
出版时间: 2026-03-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2025-0569
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郭宗儒. 第三代EGFR抑制剂莫博替尼的研制. 药学学报, 2026 , 61 (3) : 996 -1000 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2025-0569
. Acta Pharmaceutica Sinica, 2026 , 61 (3) : 996 -1000 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2025-0569
正文
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1　引言
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表皮生长因子受体(EGFR) 对维持正常细胞功能非常重要, EGFR的激酶域一旦发生突变, 引起功能失调, 导致非小细胞肺癌(NSCLC) 发生。NSCLC患者90%发生外显子21 L858R点突变和外显子19缺失(ex19del)。第一代治疗NSCLC的EGFR激酶抑制剂是厄洛替尼(1, erlotinib)、吉非替尼(2, gefitinib) 和拉帕替尼(3, lapatinib) 等, 为可逆性抑制剂。第二代阿法替尼(4, afatinib) 和达可替尼(5, dacomitinib) 是在2的结构基础上, 于喹唑啉环6-位连接了含有丙烯酰氨片段的迈克尔亲电基团, 后者与激酶的Cys797发生共价结合, 成为不可逆抑制剂, 治疗效果强于第一代抑制剂。第二代的奈拉替尼(6, neratinib) 在一定意义上是3的骨架迁越(喹唑啉换成3-氰基喹啉) 的药物, 也是含有迈克尔基团的不可逆抑制剂。
2　靶标结构特征
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EGFR的细胞内酪氨酸激酶由N端和C端两个结构域组成, 活性位点在N/C两个结构域的夹缝之间, 是ATP (也是激酶抑制剂) 结合之处。图1显示了活性位点和突变的残基: ① T790处于ATP结合腔, 作为重要的门户残基常常发生突变为M790; ② C螺旋通过在N端结构域和中间裂隙之间的切换来调节激酶功能; ③裂隙处的L858R也常常发生突变, 导致耐药性; ④活性位点裂隙边缘的C797是激酶结构域中的半胱氨酸, 是药物-靶标形成共价结合之所在(Truong TH, Ung PMU, Palde PB, et al. Molecular basis for redox activation of epidermal growth factor receptor kinase. Cell Chem Biol, 2016, 23: 837-848)。
3　研制过程
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3.1　活性评价
评价化合物活性用4个指标: ① EGFR外显子ex20ins插入是指在激酶域序列762~774之间插入1~7个氨基酸, 武田的目标是发现对各种插入的突变体都可发生不可逆抑制。在苗头发现阶段设定的靶标是D770_N771insNPG (简称NPG), 用表达NPG的Ba/F3细胞生长的抑制作用作为评价初始苗头的指标; ②对表达有插入外显子V769_D770insASV的Ba/F3细胞生长的抑制(简称ASV); ③表达Del-T790M双突变的Ba/F3细胞生长的抑制, 用IC50表示化合物对这4种细胞系的活性; ④评价化合物对表达野生型EGFR蛋白的磷酸化的A431细胞的抑制活性(p-EGFR), 作为脱靶作用的指标, 此时IC50值越大越安全。
3.2　初筛与苗头化合物
武田公司初筛是用已有针对EGFR的化合物库, 结果没有发现对NPG模型有活性的化合物。遂转向筛选不可逆抑制剂, 发现阿法替尼(4) 抑制NPG细胞IC50为36 nmol·L-1, 但抑制野生型EGFR磷酸化活性更强, IC50为3.5 nmol·L-1, 因而是不可取的。然而发现奥希替尼(7) 抑制NGP活性为53 nmol·L-1, 抑制外显子20 V769_D770insASV活性158 nmol·L-1, 而抑制A431细胞磷酸化的脱靶作用为300 nmol·L-1, 说明7有一定的选择性, 因而确定奥希替尼为研制L858R/T790M/ex20ins三突变EGFR抑制剂的苗头化合物。
3.3　吲哚环的环化
奥希替尼体内代谢位点是N-去甲基化, 研制新的分子为增加代谢稳定性, 将吲哚环氮原子成环, 同时还提高疏水性, 以期提高活性, 探索了两种三环系, 一种是氮杂吲哚(吡唑并吡啶), 合成的化合物结构与活性以及药代列于表1。
表1的构效关系分析如下: ① 8a和8b稠合的饱和环, 由于与P-环套的Phe723的靠近提升了范德华作用力, 但抑制NPG和对野生EGFR的选择性与7大致相同; ②嘧啶5-位加氯原子, 8c和8d的活性比7提高了2~4倍, 与10的活性相近(10是研制7的重要节点化合物); ③ 9a和8b并合的吗啉环, 5-Cl取代的9b活性比9a (5-H) 降低10倍, 是因为氯原子的位阻, 使两个环的两面角扭动, 远离了与酶结合所需的构象; ④含氧的脂环比碳环的活性略高, 但抑制野生型细胞的生长增高了1倍即脱靶作用也增加; ⑤ 5-位无取代基的所有三环化合物的大鼠药代都优于奥希替尼。
3.4　嘧啶5-位取代基的变换
固定三环稠合母核的骨架, 变换嘧啶5-位取代基, 代表性的化合物结构与活性列于表2。
分析构效关系如下: ① 5-氰基(11a) 的活性显著高于8a, 也强于其电子等排体5-乙炔基, 是因为氰基N原子与Thr854的羟基和Cys775的巯基形成了氢键网络, 如图2虚线所示; ②化合物11c~11g的5-位取代基是酰基C=O直接连结于嘧啶环上, 其中4个化合物的细胞活性非常强, 唯一例外的是极性强的酰氨化合物11g, IC50低于甲酯基11d大约6倍; ③虽然这些化合物对NPG和ASV细胞活性强于野生型2~3倍, 但选择性与8a差不多, 所以没有显示优势; ④一些5-酯基取代的化合物的大鼠药代动力学性质尚可, 值得进一步优化; ⑤ 5-噁唑、吡唑和噁二唑等芳杂环可认为是酯基的环状等排物, 对突变靶标活性和/或大鼠药代性质大都相近于11d, 但选择性差强人意, 例如11i、11k~11m等化合物。
3.5　探索含有5-酯基的双环骨架
5-酯基对ex20ins突变的活性贡献(NPG、ASV细胞) 引起研制者对双环母核的关注, 因为奥希替尼毕竟进行过广泛的SAR研究, 因而研制轨道又回到含有N-甲基吲哚的骨架上, 即使甲基吲哚在体内代谢去甲基化(如同奥希替尼), 也希望加入5-酯基的双环系列药效与药代的效果优异, 所以值得探索。因而合成了表3的化合物。
以前述的11d和11e为参比物, 分析表3的构效关系如下: ① 12a和12b保持了对突变细胞的活性和选择性, 而且尽管有发生N-去甲基的可能, 但药代性质有所改善; ②异丙酯基化合物12c不仅提升了活性强度和选择性, 还改善了小鼠的口服生物利用度(数据省略)。但环丁基(12d) 和异丁基(12e) 化合物的活性减弱; ③吲哚N-烷基化的变化表明, 乙基(12b) 与异丙基(12c) 化合物相似, 再增大烷基尺寸出现活性、选择性和药代问题; ④ N-酰化提高了活性(羰基与Thr854的羟基发生氢键结合), 也提高了对野生型的选择性, 但大鼠药代损失严重; ⑤考察进入溶剂相的碱性侧链对新类型化合物的影响, 在众多环状胺化物中12i和12j两个对映体的活性和选择性都不错, 但R构型的口服利用度显著低于S构性, 提示助溶侧链可能影响吸收和/或代谢。
综上, SAR提示在奥希替尼的5-位引入异丙酯基(12c), 在对三突变EGFR的抑制强度、对野生型的选择性、实验动物的初步药代性质等, 显示出是最优化的分子。
4　候选物的确定和莫博替尼的上市
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进一步评价化合物12c对患者EGFR发生突变的细胞的抑制活性, 如前所述, Ba/F3细胞外显子19缺失和L858R突变, 二次突变的del-T790M和L858R-T790M, IC50值分别为2.7、3.3、6.3和21.3 nmol·L-1。最常见的外显子20插入表达NPH、SVD和ASV的细胞活性IC50值分别为18.1、22.5和11 nmol·L-1, 对野生EGFR的A431细胞的IC50值34.5 nmol·L-1, 而对未转染的Ba/F3祖细胞IC50值3 946 nmol·L-1, 提示具有较高选择性(Huang WS, Li F, Gong Y, et al. Discovery of mobocertinib, a potent, oral inhibitor of EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer. Bioorg Med Chem Lett, 2023, 80: 129084)。经临床前和临床试验表明, 12c对具有EGFR包括外显子20插入的多突变基因的局部晚期或转移性NSCLC成人患者有显著疗效, 定名为莫博替尼(mobocertinib), 于2021年FDA批准上市, 我国于2023年上市(Wang J, Lam D, Yang J, et al. Discovery of mobocertinib, a new irreversible tyrosine kinase inhibitor indicated for the treatment of non-small-cell lung cancer harboring EGFR exon 20 insertion mutations. Med Chem Res, 2022, 31: 1647-1662)。
5　莫博替尼的结合模式
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莫博替尼与三双突变EGFR激酶复合物晶体衍射显示(图3), 嘧啶环的N1和桥连的NH与Met793骨架发生氢键相连, 酰基异丙酯的羰基氧与Thr-790形成氢键, 迈克尔基团与Cys797发生共价加成, 助溶的氨基侧链位于溶剂通道处。这些与奥希替尼的结合模式相同。不同的是莫博替尼的5-异丙酯基进入一个新的腔穴, 而奥希替尼无此结合, 可认为是作用于外显子20插入突变的有效抑制剂之所在。

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2026年第61卷第3期
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doi: 10.16438/j.0513-4870.2025-0569
  • 首发时间：2026-09-21
  • 出版时间：2026-03-12
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    中国医学科学院北京协和医学院, 药物研究所, 北京 100050
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species		 占总种数比例
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Genus		 种数
Number of
species		 占总种数比例
Percentage of total
species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae 2 11 5.26 鹅膏菌属 Amanita 10 4.78
小菇科 Mycenaceae 2 12 5.74 丝盖伞属 Inocybe 5 2.39
多孔菌科 Polyporaceae 8 14 6.70 蜡蘑属 Laccaria 5 2.39
红菇科 Russulaceae 3 23 11.00 小皮伞属 Marasmius 6 2.87
小菇属 Mycena 11 5.26
光柄菇属 Pluteus 5 2.39
红菇属 Russula 17 8.13
栓菌属 Trametes 5 2.39
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