药学学报


1	CH₃	CH₃	H	0.704	17.6	27.9	0.04
2	CH₃	H	H	0.238	30.8	42.3	< 0.01
3	H	CH₃	H	0.303	9.6	17.8	< 0.01
4	Cl	H	H	0.267	93.9	89.9	< 0.01
5	H	H	H	3.32	88.0	69.4	0.93
6	Cl	H	CH₃	> 25.	63.7	22.0	< 0.01


1	CH₃	CH₃	H	0.704	17.6	27.9	0.04
2	CH₃	H	H	0.238	30.8	42.3	< 0.01
3	H	CH₃	H	0.303	9.6	17.8	< 0.01
4	Cl	H	H	0.267	93.9	89.9	< 0.01
5	H	H	H	3.32	88.0	69.4	0.93
6	Cl	H	CH₃	> 25.	63.7	22.0	< 0.01

Compd.	Structure	DH1-R132H IC₅₀/μmol·L^-1
1		0.704
7		5.14
8		3.11
9		> 100.
10		> 200.

Compd.	Structure	DH1-R132H IC₅₀/μmol·L^-1
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10		> 200.


11	> 100.	NT	NT	NT
12	0.668	6.5	5.3	0.21
13	> 100.	NT	NT	NT
14	0.365	91.	75.	0.42
15	0.481	75.	49.	< 0.1
16	0.344	99.	75.	0.8
17	0.998	100.	85.	1.2
18	1.71	98.	93.	1.57
19	45.3	82.	57.	NT
20	> 100.	NT	NT	NT
21	5.2	76.	0.6	0.88
22	6.3	NT	NT	NT
23	9.67	100.	81.	32.5


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24	0.127	81.	42.	0.43
25	0.147	79.	2.1	< 0.1
26	0.382	75.	85.	20.9
27	0.188	78.	29.	< 0.1
28	0.464	80.	59.	< 0.1
29	0.487	72.	72.	< 0.1
30	0.995	100.	49.	< 0.1
31	0.231	100.	100.	< 0.1
32	0.072	84.	69.	0.64
33	1.26	94.	100.	< 0.1
34	25.	NT	NT	NT


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24	Cl	0.127	81.	42.	0.43
35	Br	0.054	89.	39.	0.18
36	C(CH₃)₃	0.076	6.	3.9	< 0.1
37	CF₃	0.053	76.	89.	< 0.1
38	CH₃	0.132	1.2	0.49	1.33
39	OCH₃	0.140	21.6	10.5	0.67
40	F	0.138	81.	46.	3.32
41	H	0.913	35.	4.6	6.33


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42	OCH₃	H	0.127	0.667	1/94.9	< 0.1
43	H	OCH₃	0.455	88.6	53/3.4	< 0.1
44		H	0.006	0.225	30/73.4	< 0.1
45	H		0.022	3.48	NT	NT
46		H	0.016	0.932	1.1/13.1	0.385
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53		H	0.077	0.317	32.7/52.7	< 0.01


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32	H	0.076	0.82	84/69	0.64
54	(RS)-CH₃	0.147	0.606	100/96	12.2
55	(R)-CH₃	19.3	NT	100/89	8.0
56	(S)-CH₃	0.020	0.183	98/94	5.7
57		0.295	NT	81/67	< 0.1
58		0.100 2	NT	91/77	< 0.1


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24	0.127	81	42	0.43
59	> 25	78	19	0.28
60	0.356	90	26	54.
61	0.223	72	7	10.
62	0.694	78	7	56.
63	0.160	85	67	< 0.1
64	25.	99	83	94.


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65	H	CH₃	0.040 3	99/73	0.295
66	H	H	0.064 7	100/86	2.21
67	CH₃	CH₃	0.021 2	100/92	34.5


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67	H	0.021/0.114		0.021/0.094	100	34.5	5.2
68	OCH₃	0.011/0.040	0.004/0.014	83	11.6	4.9
69	F	0.025/0.159	0.022/0.104	100	18.0	5.1
70		0.008/0.024	0.002/0.017	82	0.53	4.4
71		0.011/0.011	< 0.002/0.006	66	2.5	4.0
72		0.008/0.004	< 0.002/ < 0.002	70	1.6	3.8


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72		0.008/0.004	< 0.002/ < 0.002	70	1.6	3.8

基于异柠檬酸脱氢酶结构研制的奥卢特尼布

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郭宗儒

药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2025,60(10): 3251-3257

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药学学报 |新药发现与研究实例简析 2025 , 60 (10) : 3251 -3257

基于异柠檬酸脱氢酶结构研制的奥卢特尼布

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郭宗儒

作者信息

中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050

Affiliations

出版时间: 2025-10-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2023-0326

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引用本文

郭宗儒. 基于异柠檬酸脱氢酶结构研制的奥卢特尼布. 药学学报, 2025 , 60 (10) : 3251 -3257 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2023-0326

. Acta Pharmaceutica Sinica, 2025 , 60 (10) : 3251 -3257 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2023-0326

正文

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1　引言

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1.1　三羧酸循环和异柠檬酸脱氢酶

需氧生物体内普遍存在的一种代谢途径称作三羧酸循环, 是将三大营养素(糖/脂质/氨基酸) 的代谢产物乙酰辅酶A (Ac-CoA) 最后氧化成CO₂和水的通路, 三羧酸循环也是糖/脂质/氨基酸代谢联系的枢纽。该循环发生在细胞线粒体内。

三羧酸循环的名称源于主要的中间代谢物都含有3个羧基的有机酸, 例如柠檬酸和异柠檬酸等, 所以又称为柠檬酸循环。其中一个环节是含有叔醇基的柠檬酸在顺乌头酸酶催化下, 异构化为异柠檬酸, 后者为仲醇便于氧化, 下一步是在异柠檬酸脱氢酶(IDH) 和辅酶NADP⁺催化下, 异柠檬酸发生氧化脱羧, 生成α-酮戊二酸(α-KG)、CO₂和NADPH (图1)。

1.2　异柠檬酸脱氢酶的突变

异柠檬酸脱氢酶(IDH) 有两种亚型IDH1和IDH2, 一些肿瘤患者IDH1发生Arg132变异, R132H、R132C、R132G、R132S和R132L, 失去了野生型催化生成α-KG的功能, 而是生成R-2-羟基戊二酸(2-HG), 过量的2-HG积累抑制了依赖于5-KG的表观遗传调控的酶系和细胞信号通路, 阻断了祖细胞的正常分化。所以抑制突变的IDH1从而降低2-HG的生成应是研制治疗某些肿瘤药物的靶标, 例如神经胶质瘤、软骨肉瘤、肝内胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病等。

2　化合物活性评价

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2.1　抑制突变的异柠檬酸脱氢酶

用两种重组的酶蛋白(IDH1-R132H和IDH1-R132C) 测定化合物活性。384孔板每孔加入定量的受试物和IDH1于缓冲液中, 之后加入定量的α-酮戊二酸和NADPH, 25 ℃温孵40 min, 加入黄递酶(diaphorase) 溶液终止反应, 15 min后于535和590 nm波长测定每孔的激发光和发射光读数, 基于受试物浓度与抑制NADPH消耗量(光读数) 用四参数方程拟合曲线计算化合物的IC₅₀。

2.2　抑制细胞中2-羟基戊二酸的生成

用IDH1-R132H或IDH1-R132C突变的同源HCT116细胞定量地加到96孔细胞培养板上, 5% CO₂于37 ℃温孵过夜, 加入定量的受试物, 5% CO₂于37 ℃温孵24 h, 去除各孔的培养液, 加入定量的甲醇/水溶液(80/20, v/v), -80 ℃冷冻过夜使细胞完全溶解, 用高通量质谱仪测定上清液中的2-羟基戊二酸, 基于每个受试物浓度下与2-羟基戊二酸生成量用四参数方程拟合曲线计算化合物抑制细胞活性的IC₅₀。

3　苗头化合物的发现和结构演化

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3.1　高通量筛选发现苗头物

Forma Therapeutics公司高通量筛选40万个化合物, 方法是每个化合物与IDH1-R132H作用, 用黄递酶法测定8个浓度, 计算IC₅₀, 初步选出来的苗头化合物再用热转移测定法、表面等离子体共振法和高通量质谱法测定生化反应产生的2-羟基戊二酸方法作确证, 然后测定对野生型IDH1的选择性, 选出的化合物再通过结构相似性分析, 在5组中根据化合物的配体效率(LE)、配体亲脂性效率(LLE)、相对分子质量(MW) 和计算分配系数(CLogP) 进行选择, 确定了化合物1为优选出的苗头分子。

3.2　喹啉酮的取代基变换

化合物1的结构可视作喹啉酮和苯基四唑两个片段经连接基-CH₂-NH-相连。首先是对喹啉酮环上3个位置作简单取代基变换, 比较化合物的活性和代谢稳定性。表1列出的构效关系表明: ① 6或7位去除1个甲基(2或3) 可使抑制突变株DH1-R132H酶活性提高2~3倍, 但1~3对人或小鼠肝微粒体的稳定性都较低; ② 6-甲基用Cl取代(4), 不仅活性提高, 也增加了代谢稳定性; ③苯环上有取代基的化合物5活性显著降低; ④氮上的氢原子非常重要, 甲基取代后6的活性殆尽, 预示此处氢键结合的重要性。

3.3　重要基团的变换

审视整个分子, 考察四唑基、甲氧基和喹啉酮的羰基等具有结合功能的极性基团对活性的影响, 合成的化合物列于表2。去除四唑片段(7) 或甲氧基(8), 活性都显著下降, 提示两个片段的重要性。去除羰基成喹啉母核(9) 或吡咯替换四唑(10), 完全失去活性, 说明在结构变换或优化中这三个极性基团需予以保持或作等排变换。

3.4　组合库的合成与SAR

下一步是用4个3-甲酰基-6/7-取代的喹啉(酮) (图2) 同44个取代的苯胺和11个脂肪伯/仲胺缩合成亚胺再经NaBH(OAc)₃还原而得的化合物。

组合合成的构效关系表明, 改为喹啉作母核的化合物都没有活性, 再次表明羰基和(或) NH是必需基团。另外3种喹啉酮母核中6-氯取代活性最强, 因而表3列出的6-氯喹啉酮多是与芳香伯胺的缩合/还原的化合物, 总结构效关系如下: ①与脂肪族伯/仲胺合成的化合物都没有活性, 例如化合物11; ②氰基替换四唑基仍保持活性(12、14~16), 但氰基须在对位, 间位氰基(13) 无活性; ③吡啶代替苯环活性有所提高, 如14和16分别强于12和15。吡啶的氮原子可能提供利于酶的结合, 因为21没有氰基却仍有一定的活性; ④用咪唑(18) 噻二唑(19) 或吗啉(20) 置换四唑基活性都有不同程度的丢失, 说明氮原子的位置很重要; ⑤化合物22和23的酰基或磺酰基的氧原子(氢键接受体) 与苯环共平面, 因而有一定的活性。

3.5　芳腈片段的优化

上一节高活性的4-氰基化合物是12和14, 由于四唑化合物系列中含有3-甲氧基的1的活性比没有甲氧基的8高4倍, 推论加入甲氧基团会提高活性, 合成的苯腈系列的o-OCH₃ (24)、m-OCH₃ (25)、o-OC₂H₅ (27)、2, 6-(OCH₃)₂ (28)、o-OCF₃ (29)、o-CF₃ (31) 及o-CH₃ (15) 的活性都强于12, 吡啶系列的化合物32活性0.072 μmol·L^-1, 强于所有的化合物, 而且对人和小鼠肝微粒体的稳定性也很高, 但溶解性较差(表4)。

3.6　化合物24的喹啉酮环上取代基的优化

以24为新的起点, 只变换喹啉酮6位基团, 合成的化合物列于表5。构效关系显示: ①较大的取代基如Br (35)、叔丁基(36) 和CF₃ (37) 由于更适配于所处的疏水腔内, 所以活性很强; ②较小的基团或原子如甲基(38)、F (40) 或H (41) 活性降低, 比35低7~17倍; ③拉电子基团如(Cl、Br、CF₃和F) 可提高代谢稳定性, 显然是由于电荷密度降低难于氧化代谢的缘故。综合考虑活性强度、代谢稳定性和溶解性等因素, 仍认为化合物24是优良分子。笔者认为6-氟(40) 也是均衡的化合物。

4　化合物24与DH1-R132H的结合模式

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化合物24与DH1-R132H二聚体和NADPH复合物单晶X-射线衍射分析, 表明每个酶单体结合一个24 (绿色) 和NADPH (黄色) (图3A), 由于结合腔的诱导契合, 24与NADPH的距离大约15 Å, 24的结合也引起中央α-螺旋的移动, 占据了底物结合腔的一部分(图3B), 也导致Arg三个残基重排成变构位点而接近24, 使得喹啉酮的7-和8-位具有可引入基团的空间(图3C)。氰基与Leu120骨架酰胺的NH形成氢键, 连接基的NH与Ile128的骨架羰基形成氢键, 但距离24的苯环较近的Ile128骨架NH却闲置未被利用(留待5.3节叙述)。2-甲氧基处于Trp124和Ile113形成的疏水裂隙间。喹啉酮的羰基C=O和NH分别与Arg109和Asp279形成氢键(图3D)。氯原子也占据到喹啉酮占据的由Trp267、Ala258、Ile130和Ile128构成的疏水腔中。

5　进一步结构修饰

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5.1　喹啉酮7-和8-位引入基团

在上一节分析化合物24与DH1-R132H的复合物晶体结构, 确定喹啉酮7-和8-位可连接取代基以提高活性, 而且这一区域在结合腔的开口处, 因而在7-或8-位连接极性基团可改善物理化学性质, 表6化合物构效关系提示, 7-位取代的部分化合物如42、44、46、48~53的活性很强, 然而仍存在溶解性和代谢稳定性问题, 8-位取代的化合物如43、45和47对DH1-R132H保持了活性但对DH1-R132C活性低。

5.2　喹啉酮与苯腈连接基-CH₂-NH-的修饰

连接喹啉酮和苯腈的-CH₂-NH-含有3个单键, 旋转自由度较多, 对分子采取最佳的药效构象是不利因素, 因而应化学修饰此连接基以优化出优势构象, 降低熵损失而提高结合力和活性。24晶体复合物中的-CH₂-NH-扭转角φ1和φ2分别是305°和160°, 这种构象使得喹啉酮与苯腈平面呈垂直取向, 通过对24 (连接基为CH₂-NH) 和连接基为CH(CH₃)-NH的化合物作从头计算扭转扫描, 发现没有甲基取代的连接基分子存在有多个最低能量构象, 其中包括晶体结构的构象。而连接基为S-CH(CH₃)-NH的分子构象受到显著限制, 其最低能量构象近似晶体复合物中24的构象。而R-对映体的最低能量构象与晶体的活性构象无相似性, 若旋转单键成活性构象, 会发生甲基与喹啉酮羰基氧原子的碰撞, 预示R-对映体活性很低。基于上述计算和推论, 合成了在连接基上有不同取代的化合物列于表7中。

表7的构效关系提示, 连接基上α-甲基取代的混旋化合物仍保持与32相近的活性和代谢稳定性, 但溶解性提高了19倍, 可能是甲基打破了32的分子共面性。

进而以56为起点合成了吡啶2-位是甲氧基的S-光活体和改变与吡啶环连接的位置, 有限数量的化合物都显示高活性(DH1-R132H和DH1-R132C酶和表达的细胞活性), 代谢稳定性和溶解性大都符合成药性要求(结构和数据省略)。另外还在7-位引入助溶基团, 效果也是不错的, 但这些化合物都没有进一步开发, 原因见后(Lin J, Lu W, Caravella JA, et al. Discovery and optimization of quinoline derivatives as potent, selective, and orally bioavailable mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH1) Inhibitors. J Med Chem, 2019, 62: 6575-6596)。

5.3　优化24另一路径—氰基吡啶的变换

第4节讨论24与DH1-R132H结合模式提及酶的Ile128骨架NH距离24的苯环较近却闲置未加利用, 下面叙述基于此结构特征进行的分子设计, 即在苯环处引入氢键接受体的原子或基团。为考察构效关系和合成方便, 表8列出的化合物省去了氰基。59缺少氰基几乎没有活性, 只将苯甲醚换成吡啶酮(60) 活性恢复, IC₅₀ = 0.356 μmol·L^-1, 推论吡啶酮的羰基与Ile128骨架上的NH形成氢键, 弥补了缺少氰基的损失。61~63同样都有活性, 只是N-环丙基体积大于原甲氧基占据的小疏水腔的容积, 所以活性显著低于N-甲基60。而且60~62的溶解性也明显提高, 但对小鼠肝微粒体的稳定性低。

5.4　氰基吡啶酮和连接基变换的再探索

优化至此, 6-氯喹啉酮、连接基S-CH(CH₃)-NH、吡啶环的氰基取代和吡啶酮是参与结合的重要片段和基团, 用基团组合的方式设计了表9中化合物。化合物60加入氰基得到65, 活性提高了9倍, 也提高了对人肝微粒体的稳定性, 但降低了溶解度。66是65去除N-甲基, 活性与稳定性与65相近, 而溶解度提高了。65和66的连接基上都没有S-甲基取代, 而67的连接基为S-CH(CH₃)-NH, 集优化片段于大成, 活性强于65和66大约2~3倍, 显著的代谢稳定性, 溶解度大幅度提高, 是个优良的化合物。

为了治疗中枢的肿瘤, 希望化合物能通过血脑屏障, 研制者对设计的化合物采用中枢多参数优化(MPO) 打分, 计算化合物的通过BBB的可能性(Wager TT, Hou X, Verhoest PR, et al. Moving beyond rules: the development of a central nervous system multiparameter optimization (CNS MPO) approach to enable alignment of druglike properties. ACS Chem Neurosci, 2010, 1: 435-449), MPO是通过对多参数统计处理得到的穿越血脑屏障的计算参数, 主要取决于化合物的分布系数(clog D) 和分子尺寸, 化合物67的MPO具有透过血脑屏障的高分值(MPO = 5.2)。

5.5　探索新结构类型的喹啉酮7-位取代基效应

前已述及, 喹啉酮7-位处于酶的开口处, 引入极性基团可提高溶解性, 降低分布系数, 故而在化合物67的基础上进行修饰, 合成的化合物列于表10。化合物68和69是甲氧基和氟取代, 活性没有变化, 简单的取代基70和71的活性显著提高, 但溶解度降低了。71作分子对接, 发现吡啶甲氧基只部分地处于结合腔, 吡啶环未能结合, 倘若在醚链上加入R-甲基, 则限制了链的自由度使吡啶朝向结合腔内的His132而发生π-π堆积作用, 而S-甲基由于碰撞而难以发生(对接图省略)。化合物72酶和细胞活性都非凡的高, 然而溶解度低, 并且代谢稳定性和穿越血脑屏障数据(MPO) 较差, 未能进入候选化合物(Caravella JA, Lin J, Diebold RB, et al. Structure-based design and identification of FT-2102 (olutasidenib), a potent mutant-selective IDH1 inhibitor. J Med Chem, 2020, 63: 1612-1623)。

6　候选化合物的确定和奥卢特尼布上市

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综合评价高活性的选择性、代谢稳定性、穿越血脑屏障能力、溶解性, 最终确定了化合物67为候选化合物, 67对多种突变的异柠檬酸脱氢酶1转染的细胞呈现高活性, IC₅₀在6~94 nmol·L^-1之间, 而对野生型和相关的正常脱氢酶的活性很低, IC₅₀在22~ > 100 μmol·L^-1之间。灌胃移植DH1-R132H癌细胞裸鼠, 血中67浓度与癌组织中浓度相近, 具有剂量依赖和时间依赖的抑制瘤中2-HG的生成作用。移植HCT116-IDH1-R132H/+或HCT116-IDH1-R132C/+细胞的小鼠灌胃50 mg·kg^-1, 抑制2-HG生成率 > 90%分别持续24和12 h, 基于此抑制率计算的体内的IC₅₀值分别为26和36 nmol·L^-1。穿越小鼠血脑屏障的实验是灌胃67 5 mg·kg^-1, 脑/血浆药物浓度比为0.24, 说明低剂量有24%进入中枢中。灌胃100 mg·kg^-1, 比值达0.38, 给药后游离的67 C_max约200 nmol·L^-1, 近10倍于IC₅₀, 7 h后血药浓度为130 nmol·L^-1, 6倍于IC₅₀, 提示67有良好的PD/PK性质。

研制公司FORMA Therapeutics定名化合物67为奥卢特尼布(olutasidenib), 经三期临床研究, 表明67可用于治疗成人复发或难治性急性髓细胞白血病, 于2022年FDA批准上市, 同时FDA还批准了雅培公司研制的实时IDH1检测方法, 以筛选适合使用本品的患者。

7　化合物67与IDH1-R132H酶的结合模式

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化合物67与IDH1-R132H酶复合物的晶体结构显示, His132突变的异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1-R132H) 是以同二聚体存在, 每个单体与一个67分子相结合, 所处的位置是接近于二聚体结合界面的变构腔内。图4是与IDH1-R132H复合物单晶结构图。喹啉酮的C=O和NH分别与Arg109和Asp279形成氢键; 吡啶酮环上的氰基与Leu120骨架NH氢键结合; 连接基的NH与Ile128羰基形成氢键; 吡啶酮的羰基也与Ile128骨架NH氢键结合, 后者提供的结合使活性强度和选择性显著提高。

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2025年第60卷第10期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2023-0326

首发时间：2026-09-20
出版时间：2025-10-12

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中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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Compd.	R₁	R₂	R₃	DH1-R132H IC₅₀/μmol·L^-1	HLM^a left %/30 min	MLM^b left %/30 min	Solubility /μmol·L^-1
1	CH₃	CH₃	H	0.704	17.6	27.9	0.04
2	CH₃	H	H	0.238	30.8	42.3	< 0.01
3	H	CH₃	H	0.303	9.6	17.8	< 0.01
4	Cl	H	H	0.267	93.9	89.9	< 0.01
5	H	H	H	3.32	88.0	69.4	0.93
6	Cl	H	CH₃	> 25.	63.7	22.0	< 0.01


Compd.	R	DH1-R132H IC₅₀/μmol·L^-1	HLM left %/ 30 min	MLM left %/ 30 min	Solubility /μmol·L^-1
11		> 100.	NT	NT	NT
12		0.668	6.5	5.3	0.21
13		> 100.	NT	NT	NT
14		0.365	91.	75.	0.42
15		0.481	75.	49.	< 0.1
16		0.344	99.	75.	0.8
17		0.998	100.	85.	1.2
18		1.71	98.	93.	1.57
19		45.3	82.	57.	NT
20		> 100.	NT	NT	NT
21		5.2	76.	0.6	0.88
22		6.3	NT	NT	NT
23		9.67	100.	81.	32.5


Compd.	R	DH1-R132H IC₅₀/μmol·L^-1	DH1-R132C IC₅₀/μmol·L^-1	HLM/MLM left %/30 min	Solubility /μmol·L^-1
32	H	0.076	0.82	84/69	0.64
54	(RS)-CH₃	0.147	0.606	100/96	12.2
55	(R)-CH₃	19.3	NT	100/89	8.0
56	(S)-CH₃	0.020	0.183	98/94	5.7
57		0.295	NT	81/67	< 0.1
58		0.100 2	NT	91/77	< 0.1


Compd.	R	Cell / IC₅₀/μmol·L^-1		HLM left %/30 min	Solubility /μmol·L^-1	MPO score
		Enzyme	Cell/HCT116 2HG
		DH1-R132H/DH1-R132C	DH1-R132H/DH1-R132C
67	H	0.021/0.114	0.021/0.094	100	34.5	5.2
68	OCH₃	0.011/0.040	0.004/0.014	83	11.6	4.9
69	F	0.025/0.159	0.022/0.104	100	18.0	5.1
70		0.008/0.024	0.002/0.017	82	0.53	4.4
71		0.011/0.011	< 0.002/0.006	66	2.5	4.0
72		0.008/0.004	< 0.002/ < 0.002	70	1.6	3.8