药学学报


Compd.	Het	R	IC₅₀/μmol·L^-1	K_B/μmol·L^-1
1		NH₂	69.	> 100.
2		NH₂	0.78	> 100.
3		NH₂	28.	-
4		NH₂	> 32.	-
5		NH₂	> 32.	-
6		NH(CH₂)₂CH₃	27.	40.
7		OH	9.2	100.
8		NHCH₂C₆H₅	9.8	> 100.
9		NH(CH₃)₂	84.	-
10		CN	> 32.	-


Compd.	Het	R	IC₅₀/μmol·L^-1	K_B/μmol·L^-1
1		NH₂	69.	> 100.
2		NH₂	0.78	> 100.
3		NH₂	28.	-
4		NH₂	> 32.	-
5		NH₂	> 32.	-
6		NH(CH₂)₂CH₃	27.	40.
7		OH	9.2	100.
8		NHCH₂C₆H₅	9.8	> 100.
9		NH(CH₃)₂	84.	-
10		CN	> 32.	-


Compd.	R	IC₅₀/μmol·L^-1	K_B/μmol·L^-1
11	NH(CH₃)₂	0.15	0.52
12	NHCOCH₃	0.88	11.
13	CH₂N(CH₃)₂	2.8	20.
14	NH₂	4.0	> 10.
15	C(=CH₂)CH₃	5.7	-
16	OCH₃	6.5	-
17	OH	7.8	100.
18	COOH	18.0	-
19	H	20.0	-


Compd.	R	IC₅₀/μmol·L^-1	K_B/μmol·L^-1
11	NH(CH₃)₂	0.15	0.52
12	NHCOCH₃	0.88	11.
13	CH₂N(CH₃)₂	2.8	20.
14	NH₂	4.0	> 10.
15	C(=CH₂)CH₃	5.7	-
16	OCH₃	6.5	-
17	OH	7.8	100.
18	COOH	18.0	-
19	H	20.0	-


Compd.	R	K_i/μmol·L^-1	Compd.	R	K_i/μmol·L^-1
20	Br	8.0	24	CF₃	0.7
21	F	4.7	25	CH(CH₃)₂	0.6
22	NH₂	5.9	26	OPh	2.1
23	NO₂	3.5	27	Ph	0.09


Compd.	R	K_i/μmol·L^-1	Compd.	R	K_i/μmol·L^-1
20	Br	8.0	24	CF₃	0.7
21	F	4.7	25	CH(CH₃)₂	0.6
22	NH₂	5.9	26	OPh	2.1
23	NO₂	3.5	27	Ph	0.09


Compd.	R	ET_A	ET_BK_B/μmol·L^-1
K_i/μmol·L^-1	K_B/μmol·L^-1
27	H	0.09	7.6	> 200.
28	2′-NH₂	0.016	1.7	> 200.
29	2′-N(CH₃)₂	0.103	10.	> 200.
30	2′-NO₂	0.14	30.	> 200.
31	2′-CH₂OH	0.04	0.62	> 200.
32	3′-NH₂	0.062	9.0	> 200.
33	3′-N(CH₃)₂	0.112	7.9	> 200.
34	3′-CH₂CH(CH₃)₂	0.19	1.0	5.6
35	4′-N(CH₃)₂	0.054	4.9	6.0
36	4′-COOH	4.4	Not test	> 200.
37	4′-CH₃	0.055	5.9	23.
38	4′-CH₂CH₂CH₃	0.028	1.0	15.
39	4′-CH₂CH(CH₃)₂	0.018	0.21	1.7
40	4′-CH(CH₃)₂	0.050	2.8	19.
41	4′-CH₂CH₂CH₂CH₃	0.037	1.2	1.9
42	4′-C(CH₃)₃	0.061	2.0	15.
43	4′-CH₂C(CH₃)₃	0.11	1.6	4.1
44	4′-(CH₂)₂CH(CH₃)₂	0.080	0.53	30.
45	4′-OCH₃	0.033	2.4	250.
46	4′-OCH(CH₃)₂	0.017	0.32	1.5
47	4′-OCH₂CH(CH₃)₂	0.032	1.3	2.8
48	4′-OCH₂C₆H₅	0.19	1.0	8.4
49	4′-NHCH(CH₃)₂	0.05	2.6	17.
50	4′-N(CH₃)CH(CH₃)₂	0.06	0.88	20.
51	4′-OCH(CH₃)₂	0.039	0.33	5.7
52	4′-SOCH(CH₃)₂	0.11	16.	170.
53	4′-SO₂CH(CH₃)₂	0.56	Not test	> 200.


Compd.	R	ET_A	ET_BK_B/μmol·L^-1
K_i/μmol·L^-1	K_B/μmol·L^-1
27	H	0.09	7.6	> 200.
28	2′-NH₂	0.016	1.7	> 200.
29	2′-N(CH₃)₂	0.103	10.	> 200.
30	2′-NO₂	0.14	30.	> 200.
31	2′-CH₂OH	0.04	0.62	> 200.
32	3′-NH₂	0.062	9.0	> 200.
33	3′-N(CH₃)₂	0.112	7.9	> 200.
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35	4′-N(CH₃)₂	0.054	4.9	6.0
36	4′-COOH	4.4	Not test	> 200.
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38	4′-CH₂CH₂CH₃	0.028	1.0	15.
39	4′-CH₂CH(CH₃)₂	0.018	0.21	1.7
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41	4′-CH₂CH₂CH₂CH₃	0.037	1.2	1.9
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44	4′-(CH₂)₂CH(CH₃)₂	0.080	0.53	30.
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50	4′-N(CH₃)CH(CH₃)₂	0.06	0.88	20.
51	4′-OCH(CH₃)₂	0.039	0.33	5.7
52	4′-SOCH(CH₃)₂	0.11	16.	170.
53	4′-SO₂CH(CH₃)₂	0.56	Not test	> 200.


Compd.	R	ET_A	ET_BK_B/μmol·L^-1
K_i/μmol·L^-1	K_B/μmol·L^-1
39	H	0.018	0.21	1.7
54	NH₂	0.004 7	0.12	1.7
55	NHCH₃	0.014	0.08	2.2
56	N(CH₃)₂	0.33	1.0	> 100.
57	NHCH₂CH₃	0.006 3	0.73	1.4
58	NHCH₂CH₂CH₃	0.029	0.28	3.7
59	NHCH(CH₃)₂	0.034	0.38	2.9
60	NHCH₂CH₂OH	0.006 4	0.24	1.6
61	NHCH₂COOH	0.089	0.1	12.
62	NHCHO	0.017	0.68	6.9
63	NHCONHCH₃	0.043	0.93	5.4
64	F	0.020	0.56	12.
65	OCH₃	0.074	2.0	54.
66	OH	0.008	0.37	9.8
67	CH₃	0.005	0.44	19.
68	CH₂OH	0.02	0.24	1.3
69	COOH	1.5	Not test	26.
70	CONH₂	0.1	2.4	12.
71	CH₂NH₂	0.1	1.9	9.6
72	CH₂NHCHO	0.002	0.11	1.2


Compd.	R	ET_A	ET_BK_B/μmol·L^-1
K_i/μmol·L^-1	K_B/μmol·L^-1
39	H	0.018	0.21	1.7
54	NH₂	0.004 7	0.12	1.7
55	NHCH₃	0.014	0.08	2.2
56	N(CH₃)₂	0.33	1.0	> 100.
57	NHCH₂CH₃	0.006 3	0.73	1.4
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59	NHCH(CH₃)₂	0.034	0.38	2.9
60	NHCH₂CH₂OH	0.006 4	0.24	1.6
61	NHCH₂COOH	0.089	0.1	12.
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69	COOH	1.5	Not test	26.
70	CONH₂	0.1	2.4	12.
71	CH₂NH₂	0.1	1.9	9.6
72	CH₂NHCHO	0.002	0.11	1.2


Compd.	Het	ET_A	ET_BK_i/nmol·L^-1
K_i/nmol·L^-1	K_B/nmol·L^-1
39	4′-CH₂CH(CH₃)₂	18.	210	1 700
73		1.4	19	18 700
74		2.	18	100 000
75		11.	140	12 000
76		16.	230	12 000
77		2.	Not test	94 000
78		19.	320	34 000
79		0.5	20	20 000
80		70.	2 500	94 000
81		4.7	47	110 000
82		3.7	58	78 000


Compd.	Het	ET_A	ET_BK_i/nmol·L^-1
K_i/nmol·L^-1	K_B/nmol·L^-1
39	4′-CH₂CH(CH₃)₂	18.	210	1 700
73		1.4	19	18 700
74		2.	18	100 000
75		11.	140	12 000
76		16.	230	12 000
77		2.	Not test	94 000
78		19.	320	34 000
79		0.5	20	20 000
80		70.	2 500	94 000
81		4.7	47	110 000
82		3.7	58	78 000

Compd.	AT₁/K_i/nmol·L^-1	ET_A/K_i/nmol·L^-1
73	1.4	> 10⁴	> 10⁴
83	0.8	1.1	> 10⁴
84	4.7	Not test	39.
85	10.	6.9	1.9

Compd.	AT₁/K_i/nmol·L^-1	ET_A/K_i/nmol·L^-1
73	1.4	> 10⁴	> 10⁴
83	0.8	1.1	> 10⁴
84	4.7	Not test	39.
85	10.	6.9	1.9

Compd.	AT₁/K_i/nmol·L^-1	hET_A/K_i/nmol·L^-1	AUC units*/ATII pressor	AUC units*/ET pressor	Caco-2/nm·s^-1
73	1.4	> 10⁴	> 10⁴	13 500	Inactive	100
83	0.8	1.1	9 700	Inactive	9 700	250
85	10.0	6.9	1.9	5 800	7 900	30
86	2.6	5.1	9.3	15 900	8 600	240
87	1.4	0.6	5.4	13 900	3 900	170

Compd.	AT₁/K_i/nmol·L^-1	hET_A/K_i/nmol·L^-1	AUC units*/ATII pressor	AUC units*/ET pressor	Caco-2/nm·s^-1
73	1.4	> 10⁴	> 10⁴	13 500	Inactive	100
83	0.8	1.1	9 700	Inactive	9 700	250
85	10.0	6.9	1.9	5 800	7 900	30
86	2.6	5.1	9.3	15 900	8 600	240
87	1.4	0.6	5.4	13 900	3 900	170

Compd.	AT₁ K_i/nmol·L^-1	hET_AK_i/nmol·L^-1	AUC units/ATII pressor	AUC units/ET pressor
73	1.4	> 10⁴	> 10⁴	13 500	Inactive
83	0.8	1.1	9 700	Inactive	9 700
85	10.0	6.9	1.9	5 800	7 900
88	3.2	1.1	6.5	16 300	13 000
89	0.4	0.8	9.3	18 600	15 800

Compd.	AT₁ K_i/nmol·L^-1	hET_AK_i/nmol·L^-1	AUC units/ATII pressor	AUC units/ET pressor
73	1.4	> 10⁴	> 10⁴	13 500	Inactive
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88	3.2	1.1	6.5	16 300	13 000
89	0.4	0.8	9.3	18 600	15 800

Species (dose in mg·kg^-1)	Rat (6)	Dog (6.8)	Monkey (6)
Cl/mL·kg^-1·min^-1	1.9	1.3	13.2
V_ss/L·kg^-1	0.8	1.2	1.3
Plasma t_1/2/h	4.1	2.4	13.6
Mean residence time/h	5.1	2.3	1.6
C_max/µg·mL^-1	12	11	1.7
t_max/h	0.6	0.7	0.5
Oral bioavailability/%	40	86	21

Species (dose in mg·kg^-1)	Rat (6)	Dog (6.8)	Monkey (6)
Cl/mL·kg^-1·min^-1	1.9	1.3	13.2
V_ss/L·kg^-1	0.8	1.2	1.3
Plasma t_1/2/h	4.1	2.4	13.6
Mean residence time/h	5.1	2.3	1.6
C_max/µg·mL^-1	12	11	1.7
t_max/h	0.6	0.7	0.5
Oral bioavailability/%	40	86	21

作用于双靶标的首创性抗高血压药物司帕生坦

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郭宗儒

药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2025,60(8): 2643-2648

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药学学报 |新药发现与研究实例简析 2025 , 60 (8) : 2643 -2648

作用于双靶标的首创性抗高血压药物司帕生坦

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郭宗儒

作者信息

中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050

Affiliations

出版时间: 2025-08-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2023-0445

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引用本文

郭宗儒. 作用于双靶标的首创性抗高血压药物司帕生坦. 药学学报, 2025 , 60 (8) : 2643 -2648 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2023-0445

. Acta Pharmaceutica Sinica, 2025 , 60 (8) : 2643 -2648 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2023-0445

正文

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1　引言

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高血压是多因素引起的心血管疾病, 如今有多种类型降压药, 由于单一药物难以控制多数患者血压, 人们致力于研制作用于双靶标降压药, 以适应于更大的患者群。人体血管紧张素Ⅱ (angiotensin Ⅱ, Ang-Ⅱ) 和内皮素Ⅰ (endothelin 1, ET₁) 是强力收缩血管的两个内源性多肽, 二者与高血压发病机制密切相关: 高水平Ang-Ⅱ可促进ET₁的合成和收缩血管作用; 而提高ET₁水平又增高Ang-Ⅰ的合成和血管收缩, 这种双向正反馈机制显然成为治疗高血压的理想靶标。实验动物表明, 同时阻断肾素-血管紧张素系统(主要由Ang-Ⅱ作用于AT₁受体) 和内皮素系统(主要由ET₁作用于ET_A受体) 产生的降压效果和保护心血管作用优胜于只作用于单一靶标。本品上市之前, ET₁和ET_A拮抗剂作用靶标都是单一受体, 例如AT₁受体拮抗剂替米沙坦(telmisartan, 2001年上市, 勃林格殷格翰)、奥美沙坦(olmesartan, 2002上市, 日本第一/三共) 和厄贝沙坦(irbesartan, 2007年上市, 赛诺菲安万特) 等; ET_A受体拮抗剂如波生坦(bosentan, Aeethon和基因泰克, 2001年上市)、安立生坦(ambrisentan, Gilead和GSK, 2007年上市) 和马昔腾坦(macitentan, 2013年上市, Acterion公司), 如图1所示。ET_A受体拮抗剂主要用于肺动脉高压病患者。

2　普筛发现苗头化合物磺胺噻唑

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BMS公司研制本品可追溯到20世纪90年代, 通过普筛化合物库发现抗菌药磺胺噻唑(1) 可抑制[¹²⁵I] ET₁与血管平滑肌细胞的结合, 随之对其他含有磺酰胺的杂环化合物进行了活性评价, 表1列出了化学结构与活性(抑制结合的IC₅₀和功能活性K_B)。

构效关系表明, ①化合物的结合性(IC₅₀) 与功能性(K_B) 呈相关性, 但低IC₅₀值并非呈现功能的充分条件, 如化合物2; ②噻唑可用异噁唑置换, 3, 4-二甲基异噁唑是良好片段; ③苯环对位的氨基连接有适宜体积的疏水片段是呈现功能的保障, 例如正丙基取代化合物6有活性, 而苄基取代化合物8或二甲基取代的化合物9无活性。

3　化合物的结构演化

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3.1　增加亲脂性以提高功能性拮抗活性

保持3, 4-二甲基异噁唑氨磺酰基不变, 探索多种芳香氨基片段(内容省略), 发现萘为母核的1, 5-取代模式的化合物可增强活性, 表2列出了变换1, 5-取代基的化合物。构效关系表明5-二甲氨基化合物11的抑制结合和阻断功能活性最强。用醋酸去氧可的松(DOCA) 造成大鼠高血压模型, 此时主动脉和肠系膜血管床的ET₁水平显著高于单肾切除大鼠的ET₁水平, 而这两种大鼠血循环中ET₁水平相同, 提示DOCA大鼠的高血压模型源自组织器官中的高水平ET₁。用DOCA造模大鼠一次灌胃化合物11, 第一小时的动脉血压比对照组降低25%, 12~24 h后仍低于对照组12%, 表明11是可口服吸收的作用于ET_A受体的拮抗剂(Stein PD, Hunt JT, Floyd DM, et al. The discovery of sulfonamide endothelin antagonists and the development of the orally active ET_A antagonist 5-(dimethylamino)-N-(3, 4-dimethyl-5-isoxazolyl)-l-naphthalenesulfonamide (BMS-182874). J Med Chem, 1994, 37: 329-331; Stein PD, Floyd DM, Bisaha S, et al. Discovery and structure-activity relationships of sulfonamide ETA-selective antagonizes. J Med Chem, 1995, 38: 1344-1354)。

3.2　联苯磺酰胺化合物

探索苯磺酰氨基杂环的构效关系, 发现磺酰基的邻位若有取代可提高活性, 表3列出的2-取代化合物无论是拉电子或者推电子都提高活性, 推测2位取代基的位阻使分子的构象发生了有益的改变, 其中2-联苯基化合物27的活性显著提高, 甚至超过化合物11的活性。因而以2-联苯磺酰氨基异噁唑为骨架, 对其中一个苯环作取代基变换, 合成的化合物列于表4。

构效关系显示, ①鉴于高活性的11有二甲氨基取代, 在联苯的2′、3′和4′连接该基团, 化合物29、33和35的活性都低于无取代的27; 但2′-和3′-NH₂ (28和32) 的活性强于27, 推测此处的氢键给体有利于提高活性; ② 4′位甲基取代(37) 有利于活性, 进而变换不同的烷基, 活性最强的是39, 对受体结合和功能活性都较强。但3′-异丁基34的活性低于39大约10倍, 提示对位局域的亲脂性是重要的, 而非整体分子的亲脂性作用。再加大烷基如40~44, 活性反而降低, 提示要求有限定的体积; ③ 4′-烷基对ET_B的也有一定的活性, 但对ET_A的选择性仍高达100倍; ④ 4′-烷氧基的构效关系与烷基相似, 但功能活性低于4′-烷基; ⑤ 4′-烷氨基、烷硫基和烷磺酰活性低, 羧基更低, 受体在此处不容负离子。

3.3　联苯基用联芳杂环-苯基的替换

联苯上面的苯环用2-或3-吡啶、2-嘧啶、2-或3-噻吩或2-吲哚置换, 得到的N-异噁唑磺酰氨基化合物的受体结合和功能活性都不如联苯系列(结构与数据省略) (Murugesan N, Gu Z, Stein PD, et al. Biphenylsulfonamide endothelin receptor antagonists. 3. Structure-activity relationship of 4′-heterocyclic biphenylsulfonmides. Bioorg Med Chem Lett, 2002, 12: 517-520)。

3.4　异噁唑环的变换

保持4′-异丁基联苯骨架不变, 将3, 4-二甲基异噁唑换作吡嗪或嘧啶, 或用大烷基置换甲基, 或去掉3-甲基都使活性降低(结构与数据省略), 所以3, 4-二甲基异噁唑是优选的片段。

3.5　联苯的2′位取代基的变换

化合物28是2′-氨基联苯化合物比无氨基的27活性高5倍, 推测此处的NH₂可能作为氢键供体或接受体而起作用。因此在4′-异丁基联苯系列合成了2′-氨基或氨基的衍生物和电子等排物, 以探索增加新的结合位点, 结构与活性列于表5。结果表明引入2′-NH₂, 54的活性强于39大约3倍, 但2′-甲氨基55活性降低, 二甲氨基56尤甚, 佐证了NH的氢键贡献。2′-乙氨基57与54相近, 但再增大烷基(58, 59) 活性降低。羧甲基、甲酰氨基和甲基脲基化合物(61、62和63) 的活性都较低。2′位用非氮基团取代, 有意义的是羟基化合物66的高活性, 而甲氧基65活性低, 再一次说明氢键供体的重要性。无氢键作用的2′-甲基化合物67的结合作用也较强, 推测是维持了联苯较有利的结合构象, 但其功能活性降低。2′-羧基69和氨甲基71的活性很弱, 是因为带有电荷, 为ET_A受体所不容。然而将71的2′-NH₂甲酰化72的活性和功能大增, 是本系列活性最强的化合物。71的信息为以后的优化所借鉴(Dascal D, Nirula V, Lawus K, et al. Shared determinants of receptor binding for subtype selective, and dual endothelin-angiotensin antagonists on the AT₁ angiotensin Ⅱ receptor. FEBS Lett, 1998, 423: 15-20)。

3.6　联苯的4′-取代基变换

4′-异丁基联苯磺酰氨基二甲异噁唑(39) 是高活性与选择性的ET_A受体拮抗剂, 4′位大于或小于异丁基的烷基都降低活性, 下面是探索4′-芳杂环取代对活性的影响, 合成的化合物列于表6。构效关系显示4′位被2-噁唑取代, 化合物73的结合与功能活性都优于异丁基39, 54对ET_A的选择性也很高。噁唑环上连接甲基或二甲基, 都使得活性降低, 说明取代基体积加大不利于活性。4-噁唑化合物79与73活性相似, 有甲基取代仍降低活性。5-噁唑化合物82活性低于73和79。73代号为BMS193884, 确定为候选化合物, 拟研制成治疗充血性心力衰竭药物。但后来改变了研制策略为双靶标的目标物, 73成为研制的起始化合物(Murugesan N, Gu Z, Stein PD, et al. Biphenylsulfonamide endothelin receptor antagonists. 2. Discovery of 4′-oxazolyl biphenylsulfonamides as a new class of potent, highly selective ET_A antagonists. J Med Chem, 2000, 43: 3111-3117)。

4　作用于双靶标的化合物优势和可能性

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4.1　动物同时给AT₁和ET_A拮抗剂的优势

动物实验表明, 同时给AT₁和ET_A受体拮抗剂降低血压有叠加效应, 例如高血压犬单独给氯沙坦(AT₁拮抗剂) 或波生坦(ET_A拮抗剂) 降压幅度为20 mmHg, 而同时给药降压40 mmHg (Massart PE, Hodeige DG, Van Mechelen H, et al. Angiotensin Ⅱ and endothelin-1 receptor antagonists have cumulative hypotensive effects in canine Page hypertension. J Hypertens, 1998, 16: 835-841), 伴有心力衰竭的高血压大鼠同时给AT₁和ET_A拮抗剂可阻止高血压和心肌扩大, 而单独用一种药没有作用(Bohlender J, Gerbaulet S, Kramer J, et al. Synergistic effects of AT₁ and ET_A receptor blockade in a transgenic, angiotensin Ⅱ-dependent, rat model. Hypertension, 2000, 35: 992-997)。

4.2　设计双功能分子的根据

用定点中间氨基酸交换方法研究了具有双功能拮抗作用的化合物N-(苄氧羰基)-L-苯丙氨酸甲酯对内皮素和血管紧张素Ⅱ受体的分子识别和结合模式, 发现两个受体具有相似性。比较图1所列的沙坦类和生坦类(分别为AT₁和ET_A受体拮抗剂) 的化学结构可看出, 都是以联芳基为骨架, 而且在环的邻位含有酸性基团(羧基、四唑基或芳氨磺酰基), 这个共有的药效团映射了对两个受体结合部位的相似性, 提供了设计双靶标分子的结构根据。

4.3　片段整合策略设计AT₁和ET_A双受体拮抗剂

上市的沙坦类AT₁拮抗剂大都是在2位含有酸性基团的联苯骨架, 酸性基团可以是羧基、四唑基或磺酰氨基, 例如厄贝沙坦(83, irbesartan) 四唑环上氢的非定域化而呈现酸性(pK_a大约4), 4′位的环状结构和疏水性也是必要的药效团, 这是AT₁拮抗剂的普遍特征, 但沙坦类对ET_A没有活性。

73是ET_A强效抑制剂, 联苯结构与磺酰氨基异噁唑是必需片段, 虽然2-磺酰氨基有一定的酸性, 却没有抑制AT₁的活性。为了设计双功能分子, 拼合73和83的药效团构建了化合物84和在2′位引入酰化脂肪胺片段的85。表7比较了这4个化合物的活性。结果表明, 85具有双重抑制活性, 对AT₁和ET_A的活性分别为10和1.9 nmol·L^-1, 而与AT₂和ET_B亚型的结合作用K_i > 10 μmol·L^-1, 说明有较高的选择性。清醒高血压大鼠灌胃85, 呈现的降低血压作用证明是同时抑制AT₁和ET_A双靶标实现的, 但作用强度不如厄贝沙坦和73, 而且犬和猴的口服生物利用度很低, F < 10% (Murugesan N, Tellew JE, Gu Z, et al. Discovery of N-isoxazolyl biphenylsulfonamides as potent dual angiotensin Ⅱ and endothelin A receptor antagonists. J Med Chem, 2002, 45: 3829-3835)。

4.4　进一步优化结构

优化85的目标有两个: 提高抑制AT₁和ET_A的活性强度, 改善药代动力学特别是生物利用度。优化的结构位点是2′位的基团和2位的异噁唑环。内容是降低相对分子质量和氢键供体或接受体, 以有利于吸收。

经过合成大量2′-取代的化合物并评价活性和药代性质, 选出化合物2′-丙基86和2′-乙氧甲基化合物87。与前述的化合物73、83和85作体内外活性比较, 体内模型是大鼠预灌胃30 μg·kg^-1受试化合物, 再分别注射AT-Ⅱ或ET造成短暂的高血压状态, 测定血压变化。表8列出了化合物的活性和药代参数。

结果表明, 86和87对AT₁和ET_A的抑制作用都很强, 抑制AT₁活性优于或近于厄贝沙坦83的活性, 抑制ET_A的受体虽不如85, 但血液循环中分布和透入细胞的能力明显优于85。然而86的猴口服生物利用度很低(F = 5%), 细胞透过率却很好, 提示可能因为肠道和肝脏的首过效应(代谢) 所致, 代谢位点是2位侧链上的5-异噁唑环, 研究表明, 大鼠胃肠道的细菌可酶促裂解5-异噁唑环, 而对3-异噁唑没有作用, 因而合成了化合物88和89 (Murugesan N, Gu Z, Spergel S, et al. Biphenylsulfonamide endothelin receptor antagonists. 4. Discovery of N-[[2′-[[(4, 5-dimethyl-3-isoxazolyl)-amino] sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1, 1′-biphenyl]-2-yl]methyl]-N, 3, 3-trimethylbutanamide (BMS-207940), a highly potent and orally active ET_A selective antagonist. J Med Chem, 2003, 46: 125-137)。

3-异噁唑连接的化合物88和89是86和87的同分异构体, 与磺酰氨基连接的位置不同, 体外对两个受体的活性差异变化不大, 但在大鼠血液中的存留时间明显延长, 意味着降低了首过效应的代谢作用, 尤其是化合物89 (表9)。

进而对89作深入的大鼠降压作用和药代动力学评价, 相同摩尔剂量下(30 µmol·kg^-1·day^-1) 与厄贝沙坦作比较, 89降压幅度显著大于厄贝沙坦(数据省略)。表10列出了对3种动物的药动学参数。此外, 89对AT₂和ET_B受体亚型作用很弱(K_i > 10 µmol·L^-1), 提示89的选择性很高(Murugesan N, Gu Z, Fadnis L, et al. Dual angiotensin Ⅱ and endothelin A receptor antagonists: synthesis of 2′-substituted N-3-isoxazolyl biphenylsulfonamides with improved potency and pharmacokinetics. J Med Chem, 2005, 48: 171-179)。

5　司帕生坦的批准上市

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基于89对AT₁和ET_A的高活性和强度相近性(宜于剂量设计)、高选择性和良好的药代动力学性质, 确定为活性化合物, 代号为BMS-346567, 通用名为司帕生坦(sparsentan), 经Ⅲ期临床研究, 表明司帕生坦不仅是作用于双靶标的降压药, 而且可减少因疾病快速进展而发生的原发性免疫球蛋白A肾病患者的蛋白尿, 有效地减少免疫球蛋白A肾病(IgAN) 和局灶节段性肾小球硬化症患者的蛋白尿。与厄贝沙坦相比, 它是第一个减少IgAN蛋白尿的非免疫抑制的药物。2023年司帕生坦经FDA批准在美国上市(Komers R, Diva U, Inrig JK, et al. Study design of the phase 3 sparsentan vs irbesartan (DUPLEX) study in patients with focal segmental glomerulosclerosis (FSGS). Kidney Intern Reports, 2020, 5: 494-502)。

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2025年第60卷第8期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2023-0445

首发时间：2026-09-20
出版时间：2025-08-12

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中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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