药学学报

TRIB3通过抑制CTSZ介导的BCR-ABL降解促进急性淋巴细胞白血病疾病进程

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再吾力·叶尔江 ¹ , 王凤 ¹ , 杨兆娜 ¹ , 胡卓伟 ¹ , 李珂 ²^,^*

药学学报 | 研究论文 2020,55(11): 2628-2635

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药学学报 | 研究论文 2020, 55(11): 2628-2635

TRIB3通过抑制CTSZ介导的BCR-ABL降解促进急性淋巴细胞白血病疾病进程

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再吾力·叶尔江¹, 王凤¹, 杨兆娜¹, 胡卓伟¹, 李珂²^,^*

作者信息

1.中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050

2.中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所, 北京 100050

通讯作者:

*李珂, Tel:86-10-83161187, E-mail:like1986@163.com

TRIB3 promotes B-ALL progression by suppressing CTSZ-mediated BCR-ABL degradation

Zaiwuli YEERJIANG¹, Feng WANG¹, Zhao-na YANG¹, Zhuo-wei HU¹, Ke LI²^,^*

Affiliations

1. Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China

2. Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China

出版时间: 2020-11-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2020-1352

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摘要

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费城染色体Ph阳性急性B淋巴细胞白血病（Ph⁺ B-ALL）是最常见的与染色体异常相关的急性淋巴细胞白血病，该疾病常发于儿童和青壮年，其治疗预后效果较差。研究表明，假性激酶TRIB3（tribbles homologue 3）在肿瘤细胞中高表达，高表达TRIB3能够促进多种肿瘤的发生发展，但是TRIB3在Ph⁺ ALL疾病中的作用及分子机制并不清楚。本研究发现TRIB3在Ph⁺ ALL患者样本中表达上调，高表达TRIB3与断裂点簇基区-Abelson酪氨酸激酶（BCR-ABL）蛋白水平呈现正相关。实验结果进一步表明，敲除TRIB3能够降低BCR-ABL的表达并抑制Ph⁺ ALL的疾病进程。机制研究表明，TRIB3通过与溶酶体半胱氨酸组织蛋白酶Z（CTSZ）相互作用，进而抑制CTSZ介导的BCR-ABL降解，维持Ph⁺ ALL细胞的增殖和抵抗凋亡能力。综上，本研究表明抑制TRIB3的表达来调控BCR-ABL蛋白水平可能作为Ph⁺ ALL潜在的治疗策略。本实验所有动物实验均通过中国医学科学院药物研究所伦理审查委员会审查。白血病患者血液样本实验通过中国医学科学院伦理委员会批准（伦理号：KT2019055-EC-1）。

关键词

假激酶 / 急性淋巴细胞白血病 / 溶酶体半胱氨酸组织蛋白酶Z / 蛋白质降解 / 蛋白质-蛋白质相互作用

Abstract

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Philadelphia chromosome (Ph) positive (Ph⁺) B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) is the most common genetic abnormality associated with B-ALL and has been shown to confer the worst prognosis to both children and adults. Increasing evidence has revealed that high tribbles homologue 3 (TRIB3) expression contributes to multi-cancer development and progression, but the underlying role and molecular mechanisms of TRIB3 in Ph⁺ B-ALL remain unclear. Here, we report that TRIB3 expression was enhanced in Ph⁺ B-ALL patient samples and positively associated with the expression of breakpoint cluster region-Abelson tyrosine kinase (BCR-ABL). We further demonstrated that deletion of TRIB3 attenuated the progression of Ph⁺ B-ALL by reducing BCR-ABL expression. Mechanistically, TRIB3 interacted with lysosomal cysteine proteinase cathepsin Z (CTSZ) to suppress CTSZ-mediated BCR-ABL degradation, which enhanced BCR-ABL activity, causing high proliferation of Ph⁺ B-ALL cells. Thus, our study indicated that inhibiting the expression of TRIB3 to regulate BCR-ABL kinase activity may be exploited as an additional target therapy for Ph⁺ ALL. Procedures for animal study were performed with approval of the Animal Care and Use Committee of the Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College. The procedure of human leukemia sample was approved by the Ethics Committee of Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College (KT2019055-EC-1).

Key words

pseudokinase / acute lymphocytic leukemia / lysosomal cysteine proteinase cathepsin Z / protein degradation / protein-protein interaction

引用本文

再吾力·叶尔江, 王凤, 杨兆娜, 胡卓伟, 李珂. TRIB3通过抑制CTSZ介导的BCR-ABL降解促进急性淋巴细胞白血病疾病进程. 药学学报, 2020 , 55 (11) : 2628 -2635 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2020-1352

Zaiwuli YEERJIANG, Feng WANG, Zhao-na YANG, Zhuo-wei HU, Ke LI. TRIB3 promotes B-ALL progression by suppressing CTSZ-mediated BCR-ABL degradation[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2020 , 55 (11) : 2628 -2635 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2020-1352

正文

收起

急性淋巴细胞白血病(ALL)的特点是淋巴细胞的异常增殖和分化, 导致正常的免疫反应失调和造血功能障碍。费城染色体(Ph)阳性ALL是最常见的遗传异常相关ALL, 且已被证实在儿童和成人中均具有最坏的临床预后^{[1, 2]}。Ph阳性ALL存在广泛的基因突变, 最明显的特征是存在Ph染色体^[3]。Ph染色体是由9号染色体与22号染色体发生长臂易位, ABL基因转座到22号染色体上, 形成新的融合基因断裂点簇基区-Abelson酪氨酸激酶(BCR-ABL)。BCR-ABL编码一种异常的酪氨酸激酶(TK)蛋白, 该异常酪氨酸激酶改变了调节细胞增殖、存活和自我更新的相关信号通路, 促进含有费城染色体(Ph)细胞的肿瘤转化^[4]。虽然Ph⁺ ALL在任何年龄阶段均可发病, 但其发病率会随着年龄的增长逐渐升高^[5]。约20%~25%的成年ALL患者携带BCR-ABL融合基因, 这些患者在常规化疗后的预后非常差。造血干细胞移植(SCT)被认为是能够使Ph⁺ ALL患者完全缓解的金标准疗法^[6]。随着BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂(TKI)甲磺酸伊马替尼被批准作为一线治疗药物后, Ph⁺ ALL患者的预后明显改善。尽管取得以上进展, Ph⁺ ALL患者经SCT或TKI治疗后仍经常复发^[7]。研究表明, 伊马替尼诱导溶酶体膜渗透性增加, 进而激活组织蛋白酶B (cathepsin B), 并将其重新分配到白血病细胞的细胞质中, 最终直接促进BCR-ABL降解^[8]。因此, 在一线治疗的基础上, 探索调控BCR-ABL降解的具体机制, 可能为Ph⁺ ALL疗法带来新的治疗选择。

假性激酶tribbles蛋白家族成员TRIB1、TRIB2和TRIB3参与多种炎症疾病和肿瘤进程, 作为应激感受器的角色发挥重要作用^[9]。在急性髓系白血病(AML)中, TRIB1和TRIB2作为重要的调控因子参与疾病的发生发展^{[10, 11]}。研究表明, TRIB1与丝裂原活化蛋白激酶1 (MEK1)相互作用, 促进MEK1的磷酸化并诱导转录因子CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)降解, 促进AML的发生发展。TRIB2被鉴定为致癌基因家族成员之一, 在小鼠中通过诱导C/EBPA失活而导致AML的发生^[12]。TRIB3是假性激酶家族成员, 也被称为关键的“应激调节开关”, 通过与细胞内信号和功能蛋白的相互作用, 将稳态、代谢性疾病和癌症联系起来^[13-16]。本课题组前期研究表明, TRIB3在AML样本中表达上调, 并且TRIB3蛋白表达水平与急性早幼粒白血病(APL)疾病进展及药物耐受呈正相关, TRIB3通过维持早幼粒细胞白血病-维甲酸受体融合蛋白(PML-RARA)的蛋白稳定性从而维持APL起始细胞的自我更新能力, 参与APL发生和疾病进展^[17-19]。多项研究表明, TRIB3可作为潜在的肿瘤治疗靶点, 在肿瘤细胞中降低TRIB3的表达可显著抑制肿瘤的发生发展^{[20, 21]}。然而, TRIB3在Ph⁺ ALL疾病过程中的作用及机制尚未阐明。

近几年, 蛋白质质量控制已成为肿瘤领域的研究热点之一。蛋白质质量控制失调, 例如泛素蛋白酶体降解系统(UPS)和自噬(autophagy)的功能障碍, 导致促肿瘤蛋白的大量聚集并促进肿瘤发生发展^[22]。组织蛋白酶Z (cathepsin Z, CTSZ)是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶, cDNA全长为1.4 kb, 编码306个氨基酸。CTSZ具有类木瓜蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶的所有特征, 包括“催化三联体”的高度保守残基。CTSZ与已报道的哺乳动物木瓜蛋白酶样半胱氨酸肽酶的同源性仅为26.35%, 并且有一个异常短的前肽, 这表明它是该家族中一个新的亚家族成员^[23]。在正常细胞中, CTSZ主要负责细胞内蛋白质的降解和转运。有研究表明, CTSZ在实体瘤中表达上调, 高表达的CTSZ能促进肿瘤的发生发展^[24], 但是, CTSZ在白血病中的功能尚不明确。因此, 本研究旨在探究TRIB3与CTSZ在原发性Ph⁺ ALL白血病中的作用, 探讨TRIB3通过与CTSZ的相互作用调控BCR-ABL表达和活性的分子机制, 并寻找BCR-ABL相关白血病潜在的分子靶向治疗策略。

材料与方法

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患者样本 原代患者样本从中国医学科学院血液研究所和血液病医院获得。根据赫尔辛基宣言, 所有参与者均获得知情同意, 并且获得了血液学研究所和血液病医院伦理审查委员会的批准。

原代白血病细胞的分离 使用Percoll通过梯度离心法分离白血病患者骨髓样本中的单个核细胞(PBMC)。具体操作为: ①将10×PBS与Percoll按照1:9比例混合, 配制成密度为1.129 4 g·mL^-1的Percoll悬液, 上述配制的悬液是100% Percoll (淋巴细胞分离液)。②将100% Percoll悬液用1×PBS稀释, 而获得适宜密度进行细胞分离, 因为稀释度与密度线性相关, 70%、60%、50%、40%、30%和20% Percoll的密度分别为1.090、1.077、1.067、1.056、1.043和1.031 g·mL^-1。③通过从高到低稀释度的叠加, 形成每个比重相对应的浓度梯度, 从而可以区分不同梯度的PBMC细胞。

质粒构建和重组蛋白 用标准分子克隆法在pcDNA3.1-HA载体上构建HA标记的TRIB3。Myc或His标签的BCR-ABL是在pcDNA3.1-Myc-His (-B)载体上通过标准分子克隆方法构建。

细胞系 BV173 (人Ph⁺ ALL细胞系)和HEK 293T (人胚肾细胞系)均购自中国科学院上海细胞生物学研究所, 使用前均通过STR图谱鉴定, 并进行支原体和细胞活力检测。BV173细胞的培养条件为: 10%热灭活胎牛血清(FBS, Gibco公司)的RPMI-1640培养基(Gibco公司)中, 并置于37 ℃、5% CO₂及饱和湿度的培养箱中。

转染与细胞分选 为构建稳定敲低TRIB3的BV173细胞系, 使用转染试剂(Lipofectamine®2000)根据说明书的转染方法, 将control-shRNA和TRIB3-shRNA1/2质粒分别转染到BV173细胞中。转染24 h后, 使用含有200 μg·mL^-1潮霉素(Calbiochem公司)的培养基筛选转染TRIB3-shRNA的BV173细胞系, 培养7天后, 挑取单细胞克隆, 传代2~3次, 经Western blot验证TRIB3敲低后, 用于后续实验。

细胞生长与凋亡分析 将细胞消化、离心后计数, 然后将其均匀接种到96孔板中, 2 000个细胞/孔, 做3个平行孔。通过Celigo Imaging Cytometer测量细胞数量, 测量时间3~5天, 根据不同天数的细胞数, 绘制细胞增长的时间曲线, 生长曲线测定重复3次。并使用Vi-Cell XR细胞活力分析仪(Beckman Coulter)进行定量。对给予伊马替尼或阴性对照的BV173细胞进行细胞凋亡测定。收集细胞, 用PBS洗涤2次, Annexin V-FITC/PI染色(BD-Biosciences), 流式细胞术检测(BD-Biosciences公司)。

蛋白免疫印迹 采用Western blot法检测患者白血病细胞中TRIB3、CTSZ、BCR-ABL等蛋白水平。将含TRIB3、CTSZ、BCR-ABL等蛋白的PVDF膜与一抗(1:1 000)孵育, 再与辣根过氧化物酶结合二抗(1:2 000)孵育。根据制造商的说明(Pierce公司), 使用增强化学发光检测目标蛋白质。使用Quantity One软件(Bio-Rad Laboratories公司), 以GAPDH为内参, 对图像中的阳性条带进行半定量。

免疫沉淀反应 将细胞收集到10 mL离心管中, 在4 ℃条件下, 3 000 r·min^-1离心5 min, 去上清, 往细胞沉淀中加入适量CO-IP细胞裂解液, 转移至1.5 mL离心管中, 轻轻弹匀细胞悬液, 放置在冰上裂解30 min; 在4 ℃条件下, 12 000 r·min^-1离心30 min, 之后吸取蛋白上清; 将蛋白上清液分为两部分, 取50 μL上清于新的1.5 mL离心管, 加入Loading Buffer在98 ℃金属浴变性10 min; 在剩下的蛋白上清中加入适量抗体和琼脂糖, 在4 ℃下孵育过夜; 用3 000 r·min^-1速度离心5 min, 去掉上清, 加入CO-IP洗液清洗沉淀, 重复5遍; 加入2×上样缓冲液30 μL, 98 ℃金属浴变性10 min。

细胞周期检测 取对数生长期细胞分别接种于12孔板, 24 h之后, 收集细胞, 1 000 r·min^-1离心5 min, 弃上清, 用预冷的PBS洗2次, 加入75%的乙醇在4℃固定4 h以上。取已固定的细胞1 000 r·min^-1离心5 min, 弃上清, 将细胞用PBS洗涤2次并重悬于100 μL染色缓冲液中。然后在PI染色缓冲液(PI: 50 μg·mL^-1; RNase: 100 μg·mL^-1)中避光温育15 min。流式细胞仪对样品进行测试。通过CellQuest软件(Becton Dickinson公司)分析流式细胞术的数据。

动物实验 NOD-SCID小鼠(4~6周龄, 雄性)购自南京模式动物中心[中国南京, 动物许可证编号: SCXK (苏) 2018-0008)]。该小鼠在中国医学科学院药物研究所SPF条件的动物设施中饲养。在动物研究中, 实验小鼠在分组前被标记出来, 然后由一个独立的研究人员随机分成几组。样本量是根据以往使用相同细胞株和处理的经验预先确定的。所有动物实验均经中国医学科学院动物实验伦理委员会批准, 并按照中国医学科学院动物保护与利用委员会的指导方针进行。

小动物活体成像 在小鼠急性白血病细胞侵袭模型中, 应用荧光素酶标记细胞, 用活体动物成像仪监测白血病细胞对小鼠各脏器的受累程度。具体操作步骤:小鼠成像实验前, 对每只小鼠腹腔注射125 mg·kg^-1荧光素, 并将小鼠放入气体麻醉装置。等小鼠麻醉后, 将小鼠放入小动物活体成像仪, 并进行动物成像实验。

统计学分析 实验结果以mean ± SEM表示, 采用t检验各组间差异。^*P < 0.05, 与对照组相比有显著差异, ^**P < 0.01, ^***P < 0.001与对照组相比有极显著差异。实验平行操作, 重复3次。

结果

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1 TRIB3与BCR-ABL表达在Ph⁺ ALL样本中呈正相关

为了分析TRIB3在Ph⁺ ALL疾病中的作用, 本研究首先使用蛋白印迹法检测Ph⁺ ALL患者骨髓样本中的TRIB3蛋白表达水平。研究结果表明, Ph⁺ ALL患者样本来源的细胞中TRIB3蛋白表达水平明显高于正常人骨髓来源细胞(图 1A和B)。融合蛋白BCR-ABL酪氨酸激酶是目前Ph⁺ ALL最重要的致癌蛋白以及治疗靶点, 本研究进一步检测Ph⁺ ALL细胞中TRIB3和BCR-ABL的蛋白表达水平, 并分析这两种蛋白在Ph⁺ ALL患者样本中的相关性。结果显示, Ph⁺ ALL细胞中表达上调的TRIB3和BCR-ABL的蛋白表达水平趋势类似(图 1C)。通过分析23例Ph⁺ ALL患者样本中TRIB3和BCR-ABL表达的相关性, 发现TRIB3与BCR-ABL的蛋白表达水平呈明显正相关(图 1D)。以上结果表明, 与正常人相比, Ph⁺ ALL患者样本中TRIB3表达水平明显增加, 并且其表达水平与BCR-ABL蛋白水平呈正相关, 提示TRIB3可能在BCR-ABL特异性表达的Ph⁺ ALL疾病中发挥特异性作用。

2 TRIB3通过促进白血病细胞增殖, 抑制白血病细胞凋亡参与Ph⁺ ALL疾病进程

为了进一步研究TRIB3在Ph⁺ ALL中的作用, 本研究首先构建了稳定敲低TRIB3的BV173细胞系, 研究TRIB3对Ph⁺ ALL细胞增殖和凋亡的影响。实验结果显示, 敲低TRIB3的Ph⁺ ALL细胞增殖能力明显减弱(图 2A), 其细胞凋亡比例却明显增加(图 2B), 以上结果表明, TRIB3可能通过维持Ph⁺ ALL细胞的增殖活性及抵抗细胞发生凋亡的能力来参与Ph⁺ ALL疾病进程。为进一步探究TRIB3在Ph⁺ ALL疾病进程中的作用, 本研究通过尾静脉注射的方法将稳定表达control-shRNA和TRIB3-shRNA的BV173细胞分别移植到免疫缺陷小鼠体内。使用小动物活体成像仪器观察肿瘤细胞植入5周后小鼠体内白血病细胞的分布情况和小鼠各种器官的受累程度。实验结果显示, 移植BV173细胞的小鼠多种器官被白血病细胞浸润, 并且小鼠多脏器的受累程度比较严重。然而, 接种敲低TRIB3的BV173细胞(TRIB3-shRNA)的小鼠脏器的受累程度明显下降(图 2C), 该组荷瘤小鼠的生存周期显著延长(图 2D)。以上研究表明, 敲低TRIB3抑制Ph⁺ ALL荷瘤小鼠的疾病进展。

3 TRIB3通过抑制BCR-ABL泛素化和降解维持BCR-ABL的活性

由于在Ph⁺ ALL患者样本中TRIB3与BCR-ABL表达水平呈正相关, 本研究首先检测敲低Ph⁺ ALL细胞中TRIB3的表达对BCR-ABL活性的影响, 发现敲低Ph⁺ ALL细胞中TRIB3的表达能够明显抑制BCR-ABL激酶的活性, 表现为BCR-ABL信号通路中BCR-ABL、细胞信号转导和转录活化蛋白5 (STAT5)和CRK样蛋白(CRKL)蛋白的磷酸化水平下降(图 3A)。BCR-ABL蛋白降解依赖于泛素连接酶介导的泛素化, 过表达TRIB3能够明显降低BCR-ABL的泛素化水平(图 3B), 延长BCR-ABL蛋白的降解半衰期(图 3C)。以上研究结果表明, TRIB3主要通过抑制BCR-ABL的泛素化和降解, 从而维持BCR-ABL的活性。

4 TRIB3与CTSZ相互作用抑制BCR-ABL蛋白降解

由于TRIB3能够抑制BCR-ABL降解维持其稳定性, 本研究进一步探讨TRIB3调控BCR-ABL蛋白降解的具体机制。既往研究表明, TRIB3通过蛋白质-蛋白质相互作用发挥多种生物学作用^[25], 通过酵母双杂交实验筛选与TRIB3存在相互作用的蛋白质, 结果显示, 组织蛋白酶Z (CTSZ)可能与TRIB3存在潜在相互作用。免疫共沉淀方法验证BV173白血病细胞中CTSZ与TRIB3存在结合(图 4A), 并且两者在BV173细胞中存在明显共定位(图 4B)。此外, 使用免疫共沉淀方法检测BV173细胞裂解液, 结果发现组织蛋白酶CTSZ与BCR-ABL存在明显的相互作用(图 4C), 而在BV173细胞中过表达TRIB3则妨碍BCR-ABL与CTSZ的相互作用(图 4D), 这一结果提示, TRIB3可能参与组织蛋白酶CTSZ介导的BCR-ABL蛋白降解调控。使用稳定敲低TRIB3的BV173细胞, 结果发现, 敲低TRIB3促进BCR-ABL降解, 降低BCR-ABL蛋白稳定性, 在此基础上进一步敲低CTSZ, 则可反转敲低TRIB3促进BCR-ABL蛋白降解的作用(图 4E)。以上研究结果表明, TRIB3通过与CTSZ相互作用抑制BCR-ABL蛋白降解, 增强其蛋白稳定性和活性, 促进B-ALL的疾病进展。

讨论

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急性淋巴细胞白血病患者治疗失败率、复发率和中枢神经系统的侵袭率均远高于其他类型的白血病患者^[2]。大约20%~25%的成年急性淋巴细胞白血病患者携带BCR-ABL融合基因, 该类型患者在常规化疗后的预后较差^[26]。虽然造血干细胞移植是费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph⁺ All)患者的核心治疗选择, 但伊马替尼为(Ph⁺ ALL)患者的治疗提供了新的选择^[2]。伊马替尼治疗不仅使Ph⁺ ALL患者有更好的机会接受造血干细胞移植, 而且可以改善造血干细胞移植后患者的预后^[27]。然而, Ph⁺ ALL患者造血干细胞移植后仍然存在复发, 并且存在无复发死亡的病例。此外, Ph⁺ ALL患者血干细胞移植后其治疗成功率并不高, 只有20%患者能长期生存^[26]。因此, 需要探索和研发针对Ph⁺ ALL患者新的治疗策略。

假激酶TRIB3促进实体瘤发生和转移的重要作用已被证实^{[28, 29]}, 此外, 越来越多的研究也表明TRIB3能够促进白血病的发生发展。本课题组前期研究表明, TRIB3通过稳定癌蛋白PML-RARα和抑制p53介导衰老, 从而促进急性早幼粒白血病的发病及疾病进程^[20]; TRIB3与转录因子TWIST1相互作用介导急性早幼粒白血病的耐药性^{[27, 30]}。本研究发现, TRIB3在Ph⁺ ALL患者样本中高表达, 并且与BCR-ABL的表达呈正相关。抑制TRIB3基因或者蛋白表达能够抑制Ph⁺ ALL细胞的增殖和侵袭能力, 这提示TRIB3可以作为Ph⁺ ALL治疗的潜在靶点。

BCR-ABL调节细胞内多种蛋白酪氨酸磷酸化水平, 抑制微丝机动蛋白的功能, 扰乱细胞内正常信号通路并抑制细胞凋亡。多篇文献已报道调控BCR-ABL表达或活性的具体机制^{[31, 32]}, 其中溶酶体蛋白酶B (CTSB)被报道参与三氧化二砷介导的BCR-ABL蛋白降解^[33]。CTSZ作为肿瘤促进因素在内质网应激依赖性凋亡途径中发挥重要作用^[24], 其是否参与原癌蛋白降解调控的作用和机制并不清楚。本研究报道BCR-ABL作为CTSZ的潜在降解低物, TRIB3与CTSZ相互作用妨碍CTSZ介导BCR-ABL降解, 维持BCR-ABL的活性, 进而促进Ph⁺ ALL疾病进程。该研究可能为Ph⁺ ALL的治疗提供潜在的理论基础和治疗策略。

作者贡献:再吾力·叶尔江、王凤和杨兆娜负责细胞和动物实验等; 李珂负责实验设计和论文的撰写; 胡卓伟负责论文的指导及审阅。

利益冲突:本文的研究内容无任何利益冲突。

基金

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国家自然科学基金资助项目(81872904)
中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2016-I2M-1-011)

参考文献

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文献

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排序方式：

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2020年第55卷第11期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2020-1352

接收时间：2020-08-18
首发时间：2026-01-23
出版时间：2020-11-12

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作者

出版历史

收稿日期：2020-08-18
修回日期：2020-09-15

基金

国家自然科学基金资助项目(81872904)

中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2016-I2M-1-011)

作者信息

1.中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050

2.中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所, 北京 100050

通讯作者:

*李珂, Tel:86-10-83161187, E-mail:like1986@163.com

参考文献

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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