药学学报


Vortioxetine	13.2	ESI⁺	299.157 4	C₁₈H₂₃N₂S⁺	0.74	256, 193, 176, 162, 150, 120, 109	-
Impurity	1	3.2	ESI^-	185.027 7	C₈H₉O₃S^-	0.26	121, 80	Acid
	2	3.6	ESI⁺	163.122 9	C₁₀H₁₅N₂⁺	0.35	120, 118	Acid, light
	3	6.3	ESI⁺	315.152 3	C₁₈H₂₃N₂OS⁺	0.93	256, 242, 191, 148, 136, 120, 106	Acid, light, oxidation
	4	13.9	ESI⁺	299.157 4	C₁₈H₂₃N₂S⁺	0.77	256, 193, 176, 162, 150, 120, 109	Acid
	5	19.5	ESI⁺	435.192 1	C₂₆H₃₁N₂S₂⁺	0.50	392, 349, 298, 286, 256, 242, 149, 119	Acid
	6^*	27.5	APCI^-	380.056 6	C₂₂H₂₀S₃^-·	-	275	Acid

Compound

t_R/min

Ionization method

Parent ion (m/z)

Ion formula

Dif (ppm)

Product ion (m/z)

Origin

Vortioxetine

13.2

ESI⁺

299.157 4

C₁₈H₂₃N₂S⁺

0.74

256, 193, 176, 162, 150, 120, 109

Impurity

3.2

ESI^-

185.027 7

C₈H₉O₃S^-

0.26

121, 80

Acid

3.6

ESI⁺

163.122 9

C₁₀H₁₅N₂⁺

0.35

120, 118

Acid, light

6.3

ESI⁺

315.152 3

C₁₈H₂₃N₂OS⁺

0.93

256, 242, 191, 148, 136, 120, 106

Acid, light, oxidation

13.9

ESI⁺

299.157 4

C₁₈H₂₃N₂S⁺

0.77

256, 193, 176, 162, 150, 120, 109

Acid

19.5

ESI⁺

435.192 1

C₂₆H₃₁N₂S₂⁺

0.50

392, 349, 298, 286, 256, 242, 149, 119

Acid

6^*

27.5

APCI^-

380.056 6

C₂₂H₂₀S₃^-·

275

Acid


Vortioxetine	13.2	ESI⁺	299.157 4	C₁₈H₂₃N₂S⁺	0.74	256, 193, 176, 162, 150, 120, 109	-
Impurity	1	3.2	ESI^-	185.027 7	C₈H₉O₃S^-	0.26	121, 80	Acid
	2	3.6	ESI⁺	163.122 9	C₁₀H₁₅N₂⁺	0.35	120, 118	Acid, light
	3	6.3	ESI⁺	315.152 3	C₁₈H₂₃N₂OS⁺	0.93	256, 242, 191, 148, 136, 120, 106	Acid, light, oxidation
	4	13.9	ESI⁺	299.157 4	C₁₈H₂₃N₂S⁺	0.77	256, 193, 176, 162, 150, 120, 109	Acid
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	6^*	27.5	APCI^-	380.056 6	C₂₂H₂₀S₃^-·	-	275	Acid

Compound

t_R/min

Ionization method

Parent ion (m/z)

Ion formula

Dif (ppm)

Product ion (m/z)

Origin

Vortioxetine

13.2

ESI⁺

299.157 4

C₁₈H₂₃N₂S⁺

0.74

256, 193, 176, 162, 150, 120, 109

Impurity

3.2

ESI^-

185.027 7

C₈H₉O₃S^-

0.26

121, 80

Acid

3.6

ESI⁺

163.122 9

C₁₀H₁₅N₂⁺

0.35

120, 118

Acid, light

6.3

ESI⁺

315.152 3

C₁₈H₂₃N₂OS⁺

0.93

256, 242, 191, 148, 136, 120, 106

Acid, light, oxidation

13.9

ESI⁺

299.157 4

C₁₈H₂₃N₂S⁺

0.77

256, 193, 176, 162, 150, 120, 109

Acid

19.5

ESI⁺

435.192 1

C₂₆H₃₁N₂S₂⁺

0.50

392, 349, 298, 286, 256, 242, 149, 119

Acid

6^*

27.5

APCI^-

380.056 6

C₂₂H₂₀S₃^-·

275

Acid

氢溴酸沃替西汀有关物质的色谱-质谱结构鉴定

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王璐 , 吴骁 , 王叶 , 梁方梅 , 杭太俊 , 宋敏 ^*

药学学报 | 研究论文 2018,53(8): 1351-1356

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药学学报 | 研究论文 2018, 53(8): 1351-1356

氢溴酸沃替西汀有关物质的色谱-质谱结构鉴定

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王璐, 吴骁, 王叶, 梁方梅, 杭太俊, 宋敏^*

作者信息

中国药科大学药物分析系, 江苏南京 210009

通讯作者:

* 宋敏, Tel: 86-25-83271090, E-mail: cqsongmin@sina.com

Identification of the related substances of vortioxetine hydrobromide by LC-MS techniques

Lu WANG, Xiao WU, Ye WANG, Fang-mei LIANG, Tai-jun HANG, Min SONG^*

Affiliations

Department of Pharmaceutical Analysis, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China

出版时间: 2018-08-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0210

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摘要

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为了研究氢溴酸沃替西汀原料药中的有关物质，本研究采用Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl（150 mm×4.6 mm，3 μm）色谱柱，以乙腈-甲酸铵缓冲液为流动相梯度洗脱分离出6个主要有关物质，结合电喷雾-四极杆-飞行时间串联质谱法（ESI-Q-TOF/MS）测定5个有关物质的母离子及碎片离子的准确质量和元素组成，大气压化学电离飞行时间质谱法（APCI-TOF/MS）测定1个有关物质的准确分子质量，三重四级杆串联质谱（MS/MS）测定其二级碎片离子特征。在所建立的条件下，氢溴酸沃替西汀及其有关物质分离良好，首次检测并鉴定出了6个主要有关物质，为氢溴酸沃替西汀的工艺优化和质量控制提供了参考依据。

关键词

氢溴酸沃替西汀 / 有关物质 / 结构鉴定 / 色谱-质谱联用

Abstract

收起

The study was aimed to identify the related substances of vortioxetine hydrobromide by hyphenated techniques. The separation of the six related substances was performed on a Phenomenex Luna Phenyl- Hexyl column (150 mm×4.6 mm, 3 μm) by linear gradient elution of acetonitrile and ammonium formate solution. Electrospray and atmospheric pressure chemical ionization were interfaced respectively with high resolution Q-TOF/MS for the determination of the accurate mass and elemental composition of the parent ions of the related substances, and triple quadrupole tandem mass was employed for the product mass spectra determination. The structures of the related substances were identified through elucidation of the fragment ions. Vortioxetine hydrobromide and its related substances were adequately separated under the established HPLC conditions. Six major related substances were detected and identified for the first time. The data provides a reference for optimization of the synthetic process and quality assurance of vortioxetine hydrobromide.

Key words

vortioxetine hydrobromide / related substances / structure identification / HPLC-MS

引用本文

王璐, 吴骁, 王叶, 梁方梅, 杭太俊, 宋敏. 氢溴酸沃替西汀有关物质的色谱-质谱结构鉴定. 药学学报, 2018 , 53 (8) : 1351 -1356 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2018-0210

Lu WANG, Xiao WU, Ye WANG, Fang-mei LIANG, Tai-jun HANG, Min SONG. Identification of the related substances of vortioxetine hydrobromide by LC-MS techniques[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2018 , 53 (8) : 1351 -1356 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2018-0210

正文

收起

氢溴酸沃替西汀{1-[2-(2, 4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐, vortioxetine hydrobromide, 图 1}, 商品名为Brintellix, 是由丹麦Lundbeck公司联合日本Takeda公司研发并与2013年9月被美国FDA批准用于治疗重度抑郁症(MDD)的药物, 其主要通过增加中枢神经系统(CNS)的5-羟色胺(5-HT)浓度发挥抗抑郁作用^[1-4]。多项临床试验表明本品对于治疗MDD有较好的有效性、安全性和耐受性^[5]。目前该药物尚未在中国上市, 且各国药典均未收载该品种, 而关于氢溴酸沃替西汀的质量研究与药代动力学研究已有文献^[6-10]报道, 但对其有关物质的研究仅停留在工艺杂质方面^{[9, 10]}, 尚未见对其降解杂质进行全面分析鉴定的报道。

色谱-质谱联用技术^{[11, 12]}为药物微量有关物质鉴定的有效技术, 本研究建立了适用于氢溴酸沃替西汀有关物质检查和鉴定的色谱-质谱联用分析方法, 通过Q-TOF/MS和MS/MS分别测定了主要有关物质的准确质量和二级质谱, 首次检测并鉴定出了6个主要有关物质, 可为氢溴酸沃替西汀生产工艺的优化和质量控制提供参考依据。

材料与方法

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仪器 Agilent 1260液相色谱-6520-四极杆-飞行时间串联质谱仪, Agilent Masshunter Qualitative Analysis软件(美国Agilent公司); Finnigan TSQ Quantum Ultra AM型质谱仪, Xcalibur 3.0数据处理系统(美国Finnigan公司); BS 21S分析天平(德国Sartorius公司)。

试药与试剂 氢溴酸沃替西汀(批号: 2016072500, 上海瀚香生物科技有限公司); 甲酸铵、甲酸(AR级, 南京化学试剂有限公司); 乙腈(CR级, 美国TEDIA公司); 去离子水(市售娃哈哈纯净水)。

色谱条件 采用Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl色谱柱(150 mm × 4.6 mm, 3 μm), 流动相A为0.1%甲酸铵缓冲溶液-乙腈-甲酸(80: 20: 0.2);流动相B为0.1%甲酸铵缓冲溶液-乙腈-甲酸(20: 80: 0.2), 线性梯度洗脱: 0 min (100% A~0% B)→25 min (0% A~100% B)→30 min (0% A~100% B)→30.1 min (100% A~0% B)→35 min (100% A~0% B), 流速1.0 mL·min^-1, 柱温40 ℃, 检测波长226 nm, 进样量40 μL。

质谱条件 电喷雾正或负离子化, 高分辨Q-TOF/MS测定, 喷雾电压3.5 kV, 雾化氮气压力275 kPa, 流量10 L·min^-1, 温度350 ℃, 碎片电压135 V, 碰撞能量20~30 eV, 正离子模式下的参比离子m/z为121.050 8 (质子化嘌呤, C₅H₅N₄⁺)和922.009 8 (质子化氟代膦嗪HP-0921, C₁₈H₁₉O₆N₃P₃F₂₄⁺)、负离子模式下的参比离子m/z为112.985 5 (三氟乙酸阴离子, C₂O₂F₃^-)和1 033.988 1 (HP-0921三氟乙酸阴离子加合物, C₂₀H₁₈O₈N₃P₃F₂₇^-); 大气压化学电离负离子化, TOF/MS测定离子源温度为400 ℃, 电晕放电针电流为4 μA, 离子源辅助雾化气为超纯氮气; 质量数扫描范围m/z 50~1 000。APCI-MS/MS测定的电晕放电针电流8 μA, 辅助气压力10 kPa, 毛细管温度350 ℃, 二级质谱扫描碰撞氩气压力0.16 Pa, 碰撞能量30~40 eV。

供试品溶液 精密称取氢溴酸沃替西汀供试品约5 mg, 置于10 mL量瓶中, 加50%甲醇溶解并稀释至刻度作为供试品溶液; 精密量取上述溶液适量, 加溶剂定量稀释, 分别配制成1%和0.1%的自身对照溶液。

强制降解实验溶液 取氢溴酸沃替西汀约5 mg, 经0.5 mL 4 mol·L^-1盐酸溶液90 ℃水浴放置3天, 0.5 mL 4 mol·L^-1氢氧化钠溶液90 ℃水浴放置3天, 0.5 mL 30%过氧化氢室温放置10 min, 200 ℃烘箱放置6 h, 或0.5 mL 50%甲醇溶解后光照(4 500 lx)放置10天, 分别处理, 然后加50%甲醇溶解(酸碱处理溶液先中和)并稀释至10 mL, 配制成质量浓度约为0.5 mg·mL^-1的强制降解实验溶液。同时进行空白溶剂实验。

结果

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1 有关物质检查

氢溴酸沃替西汀供试品及其各强制降解溶液HPLC检查图谱见图 2, 采用自身0.1%对照法估算有关物质的含量。结果表明, 供试品中有关物质的含量均未超过0.1%, 所以本品合成工艺中的起始物料、中间体和副产物等有关物质, 能够得到很好的控制^[9]。

强制降解实验结果表明, 本品对强酸、光照和氧化相对敏感, 生成了明显的特征降解产物, 其中含量超过0.1%的有6个, 按色谱峰保留时间顺序编号为1~6。酸破坏条件下产生6个主要降解产物(图 2d, 有关物质1~6); 光照破坏产生2个降解产物(图 2g, 有关物质2、3); 氧化破坏条件下生成1个降解产物(图 2h, 有关物质3)。各有关物质与主峰分离良好。

2 有关物质的结构鉴定

采用Q-TOF/MS测得有关物质1~5母离子及碎片离子的准确质量和分子式; TOF/MS测得有关物质6母离子的准确质量和分子式, 再经二级质谱测定碎片离子特征, 并通过与沃替西汀的质谱特征对比和有机化学反应机制分析, 推定各主要有关物质的结构(表 1)。

2.1 沃替西汀

ESI⁺-Q-TOF/MS测得沃替西汀[M+H]⁺的准确质量为299.157 4, 与离子式C₁₈H₂₃N₂S⁺相应; 其主要特征碎片离子m/z为256.1157 (C₁₆H₁₈NS⁺)和150.036 3 (C₈H₈NS⁺)等均是由[M+H]⁺离子中哌嗪开环断裂, 或脱去2, 4-二甲基苯硫基单元而产生(图 3)。沃替西汀的二级质谱和裂解途径分析对解析确证其有关物质结构具有参考意义。

2.2 有关物质1

ESI^--Q-TOF/MS测得有关物质1的[M-H]^-的准确质量为185.027 7, 与离子式C₈H₉O₃S^-相应, 比沃替西汀结构中2, 4-二甲基苯硫酚质量数多48, 与3个O相应; 其主要特征碎片离子m/z为121.065 1 (C₈H₉O^-)和79.957 0 (O₃S^-·)。有关物质1主要在酸破坏条件下产生, 与沃替西汀相比保留较弱, 极性较大, 且该有关物质仅在ESI负离子模式下有响应, 结合沃替西汀结构中存在硫醚键, 确证有关物质1是沃替西汀硫醚键被酸解氧化为磺酸而形成的水解产物^[13]。m/z 121.065 1 (C₈H₉O^-)和79.957 0 (O₃S^-·)分别是[M-H]^-脱SO₂及形成磺酸游离基离子的特征碎片(图 4)。

2.3 有关物质2

ESI⁺-Q-TOF-MS测得有关物质2的[M+H]⁺的准确质量为163.122 9, 与离子式C₁₀H₁₅N₂⁺相应, 比沃替西汀质量数少136, 元素组成少C₈H₈S, 与脱去2, 4-二甲基苯硫酚单元对应。有关物质2在酸破坏和光照破坏条件下产生, 保留时间相对较弱而极性较大。故推测有关物质2是沃替西汀硫醚键断裂后形成的N-苯基哌嗪水解产物。其主要特征碎片离子m/z 120.080 4 (C₈H₁₀N⁺)和118.064 8 (C₈H₈N⁺)分别是[M+H]⁺哌嗪环N₁-C₂、N₄-C₅键断裂开环而产生的特征碎片(图 5)。

2.4 有关物质3

ESI⁺-Q-TOF-MS测得有关物质3的[M+H]⁺的准确质量为315.152 3, 与离子式C₁₈H₂₃N₂OS⁺相应, 比沃替西汀质量数多16, 对应一个O原子; m/z 315.152 3提取离子流图呈双峰(图 6), 表明沃替西汀一氧化物至少存在2种形式。有关物质3的(图 7, 峰1)主要特征碎片离子m/z为191.063 0 (C₁₀H₁₁N₂S⁺)和148.019 4 (C₈H₆NS⁺), 比沃替西汀相应特征碎片离子质量数少2, 与沃替西汀的一氧化物脱去中性水分子的过程相应, m/z 242.095 6 (C₁₅H₁₆NS⁺)是[M+H]⁺哌嗪环N₁-C₂、C₅-C₆键断裂开环而产生的特征碎片, m/z 136.022 1 (C₇H₆NS⁺)是[M+H]⁺哌嗪环N₁-C₂、C₅-C₆键断裂开环并脱去2, 4-二甲基苯硫基单元而产生的特征碎片, 而其他主要碎片离子与沃替西汀的均一致, 说明有关物质3为哌嗪4位氮原子被氧化的产物。而提取离子流图中的另一氧化物则为S-氧化物, 该峰的主要特征碎片离子(图 7, 峰2) m/z为298.148 5 (C₁₈H₂₂N₂S^+·), 与沃替西汀的S-氧化物易脱去HO^·自由基相应, S-氧化物和N-氧化物的色谱保留与它们的化学极性特征差异也相符。文献^{[14, 15]}也报道了沃替西汀主要氧化降解产物的鉴定, 并解析为S-氧化物, 则不准确。

2.5 有关物质4和5

ESI⁺-Q-TOF-MS测得有关物质5的[M+H]⁺的准确质量为435.192 1 (图 8), 与离子式C₂₆H₃₁N₂S₂⁺相应, 比沃替西汀质量数多136, 与沃替西汀结构中增加1个2, 4-二甲基苯硫酚取代相应; 其主要特征碎片m/z 392.148 5 (C₂₄H₂₆NS₂⁺)比沃替西汀特征碎片m/z 256.115 7 (C₁₆H₁₈NS⁺)多136, 元素组成多C₈H₈S, 对应一分子2, 4-二甲基苯硫酚, 提示非哌嗪环取代, 又因叔胺为强邻对位定位基, 而2, 4-二甲基苯硫酚空间结构较大, 故亲电取代位置应为哌嗪环对位; m/z 349.093 7 (C₂₂H₂₁S₂⁺)与[M+H]⁺脱哌嗪相应; m/z 298.149 2 (C₁₈H₂₂N₂S^+·), 149.028 0 (C₈H₇NS^+·)和119.080 3 (C₈H₉N^+·)碎片, 分别比沃替西汀及其相应特征碎片m/z(299, 150和120)少1, 判断为[M+H]⁺脱去2, 4-二甲基苯硫基单元游离基或哌嗪环N₁-C₂、N₄-C₅键断裂开环后形成的系列奇电子离子; 同时m/z 286.070 4 (C₁₆H₁₆NS₂⁺)为[M+H]⁺脱去间二甲苯并哌嗪环N₁-C₂、N₄-C₅键断裂开环后形成的特征碎片。

ESI⁺-Q-TOF-MS测得有关物质4与沃替西汀具有相同的准确质量, 且二级碎片亦完全相同, 故判断二者互为同分异构体; 结合有关物质5的结构, 推断有关物质4为有关物质5的2位水解脱一分子2, 4-二甲基苯硫酚后形成的降解产物。

2.6 有关物质6

在ESI^+/-及APCI⁺模式下, 有关物质6均无质谱响应, 在APCI^-模式下的质谱响应较弱, 判断该有关物质的结构中不含N原子。APCI^--TOF- MS测得有关物质6的M^-·的准确质量为380.056 6, 比沃替西汀质量数多81, 结合文献^[16]判断该有关物质为沃替西汀与有关物质5发生取代反应并脱哌嗪而形成(图 9); MS/MS主要特征碎片离子m/z为275, 比M^-·少105, 与脱间二甲苯相应(图 10)。

讨论

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本研究建立的LC-MS方法检测出氢溴酸沃替西汀的6个主要降解杂质, 并通过对各杂质的质谱解析、鉴定了它们的结构。有关物质1和2分别为沃替西汀水解后形成的2, 4-二甲基苯硫酚被过度氧化后的降解产物及N-苯基哌嗪降解产物; 有关物质3为沃替西汀结构中哌嗪环被氧化后形成的N-氧化物; 有关物质4与沃替西汀互为同分异构体, 为有关物质5经水解后脱一分子2, 4-二甲基苯硫酚后形成的降解产物; 有关物质5为沃替西汀与其水解产物2, 4-二甲基苯硫酚发生亲电取代反应后的降解产物; 有关物质6为沃替西汀与有关物质5发生取代反应并脱哌嗪而形成的降解产物。

强制降解实验表明, 沃替西汀在酸破坏条件下硫醚键易断键水解, 产生极性较大的有关物质, 并在酸性高温条件下哌嗪苯环易发生亲电取代反应和苯硫醚的聚合反应; 在酸、光照及氧化条件下哌嗪环易被氧化成N-氧化物, 故贮存过程应注意密封、避光。

参考文献

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文献

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排序方式：

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2018年第53卷第8期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0210

接收时间：2018-03-10
首发时间：2026-01-15
出版时间：2018-08-12

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收稿日期：2018-03-10
修回日期：2018-05-04

基金

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中国药科大学药物分析系, 江苏南京 210009

通讯作者:

* 宋敏, Tel: 86-25-83271090, E-mail: cqsongmin@sina.com

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https://castjournals.cast.org.cn/joweb/yxxb/CN/10.16438/j.0513-4870.2018-0210

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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