药学学报

多发性硬化症的潜在治疗靶细胞—髓系细胞

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牛红妹 , 王明洋 , 李林 ^*

药学学报 | 专题报道·中药药理与神经疾患 2018,53(7): 1030-1035

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药学学报 | 专题报道·中药药理与神经疾患 2018, 53(7): 1030-1035

多发性硬化症的潜在治疗靶细胞—髓系细胞

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牛红妹, 王明洋, 李林^*

作者信息

首都医科大学宣武医院药学部, 北京市神经药物工程技术研究中心, 神经变性病教育部重点实验室, 北京 100053

通讯作者:

* 李林, Tel:86-10-83198886, Fax:86-10-83198855, E-mail:linli97@hotmail.com

Potential therapeutic target cells of multiple sclerosis-myeloid cells

Hong-mei NIU, Ming-yang WANG, Lin LI^*

Affiliations

Department of Pharmacy, Xuanwu Hospital of Capital Medical University, Beijing Engineering Research Center for Nerve System Drugs, Key Laboratory for Neurodegenerative Diseases of Ministry of Education, Beijing 100053, China

出版时间: 2018-07-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0189

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摘要

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多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)在病理生理学方面的讨论主要集中在适应性免疫应答的T细胞和B细胞上，而较少涉及在MS发病机制中也起着重要作用的天然免疫系统的髓系细胞(树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞和小胶质细胞)。这些髓系细胞群在神经炎症中起着抗原提呈细胞和效应细胞的作用，其与T细胞相互作用的恶性循环可使病情持续恶化。目前对于MS治疗药物的研究主要在适应性免疫系统方面，而对髓系细胞的研究重视不够。本文综述了髓系细胞的亚型和功能，它们在MS患者和动物模型中的变化以及一些药物的作用，以期为MS治疗药物的研发寻求新的靶点和策略。

关键词

多发性硬化症 / 髓系细胞 / 树突状细胞 / 单核细胞 / 巨噬细胞 / 小胶质细胞 / 促炎因子

Abstract

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The discussion on pathophysiological of multiple sclerosis (MS) mainly focuses on T and B cells in adaptive immune response, but less involve in the myeloid cells (dendritic cells, monocytes, macrophages and microglia) in the innate immune system, which also play an important role in the pathogenesis of MS. The myeloid cell population acts as antigen-presenting cells and effector cells in neuroinflammation in the innate immune system. The interactions between T cells and myeloid cells form a vicious cycle which makes the disease continuous deterioration. At present, the studies on the therapeutic drugs for MS mainly are focused on the adaptive immune system, but pay less attention to myeloid cells. In this article, we reviewed the sub-types and functions of myeloid cells, their changes in MS patients and animal models, as well as the effects of some therapeutic drugs for MS on myeloid cells, in the purpose of finding new targets and strategies for development for MS therapy.

Key words

multiple sclerosis / myeloid cell / dendritic cell / monocyte / macrophage / microglia / proinflammatory factor

引用本文

牛红妹, 王明洋, 李林. 多发性硬化症的潜在治疗靶细胞—髓系细胞. 药学学报, 2018 , 53 (7) : 1030 -1035 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2018-0189

Hong-mei NIU, Ming-yang WANG, Lin LI. Potential therapeutic target cells of multiple sclerosis-myeloid cells[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2018 , 53 (7) : 1030 -1035 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2018-0189

正文

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多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)是一种由免疫介导的中枢神经系统(central nervous system, CNS)脱髓鞘疾病。目前关于MS的病理生理学的讨论主要集中在适应性免疫应答的T细胞和B细胞, 而较少涉及天然免疫系统的髓系细胞(树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞和小胶质细胞)。对MS治疗药物的研究也主要在调节适应性免疫系统方面, 而对髓系细胞的研究重视不够。在MS中, 激活的髓系细胞除了具有抗原提呈的功能外, 还可以产生多种炎症细胞因子、自由基和其他组织损伤介质, 并与淋巴细胞相互作用加重炎症环境, 进一步破坏少突胶质细胞, 从而引起轴突损伤和脱髓鞘。本文综述了髓系细胞的亚型和功能, 它们在MS患者和动物模型中的变化以及一些药物的作用, 以期为MS的药物研发寻求新的靶点和策略。

1 起源

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在胚胎发育过程中, 小胶质细胞和巨噬细胞的前体由卵黄囊中的红髓祖细胞发育而成, 在循环系统建立后即迁移到其靶组织中, 进而产生小胶质细胞和巨噬细胞^[1]。出生后, 小胶质细胞不会被CNS细胞所补充, 而单核细胞由骨髓内的造血干细胞产生和维持^[2]。正常的树突状细胞起源于骨髓中的髓系前体; 但在炎症条件下, 树突状细胞也可以从单核细胞中获得。近年研究发现, 单核细胞虽可分化为巨噬细胞, 但并非组织巨噬细胞的主要来源^[3]。

2 髓系细胞的亚型和功能

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2.1 单核细胞

1989年Ziegler-Heitbrock^[4]发现, CD14⁺单核细胞中有约13%细胞表达CD16, 故将单核细胞分为非经典型(CD14⁺CD16⁺)和经典型(CD14⁺CD16^-)单核细胞两个亚群。Zawada等^[5]发现, 非经典型单核细胞可进一步分为CD14^lowCD16⁺和CD14^highCD16⁺两个亚群。2010年相关领域专家正式将人单核细胞命名为非经典型(CD14⁺CD16⁺⁺)、中间型(CD14⁺⁺CD16⁺)和经典型(CD14⁺⁺CD16^-)单核细胞, 并获得国际免疫学联合会的认可^[6]。CD14是脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)的模式识别受体, 识别并结合LPS或LPS/LPS结合蛋白复合物, 可介导固有免疫应答^[7]。CD16/FcγRIIIa可结合IgG的Fc段, 发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒性和调理作用^[8]。单核细胞亚群CD14和CD16的表达差异一定程度上可反映上述作用的差别。

2.2 巨噬细胞

按巨噬细胞表型和分泌的细胞因子的不同可以分为两种极化类型, 即经典活化的M1型和选择性活化的M2型巨噬细胞。以分泌促炎因子为主、发挥促炎功能的巨噬细胞称为M1型巨噬细胞。常见的M1型巨噬细胞的表面标志有HLA-DR和CD197等^[9]。巨噬细胞在γ-干扰素(interferon-γ, IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor α, TNF-α)和LPS等因子的作用下, 发挥宿主防御功能, 分泌活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)、活性氮簇、TNF-α、白细胞介素-1 (interleukin-1, IL-1)、IL-12、IL-23和其他趋化因子, 主要针对微生物的炎症反应, 发挥宿主免疫功能。以发挥组织修复功能为主的巨噬细胞称为M2型巨噬细胞。常见的M2型巨噬细胞的表面标志有CD209、CD206和CD301等^[10]。巨噬细胞在IL-4、IL-13和IL-10等作用下, 向M2型极化, 可分泌转化生长因子-β (transforming growth factor-β, TGF-β)、表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)等, 尤其在炎症反应后期发挥抗炎作用, 促进创伤修复^[11]。

2.3 小胶质细胞

作为CNS中的一类巨噬细胞, 小胶质细胞可分为两种表型: M1型和M2型。M1型小胶质细胞是以分泌促炎细胞因子为主而发挥促炎功能的细胞, 促进IL-1β、TNF-α、IL-6等炎症介质及一氧化氮(nitric oxide, NO)和谷氨酸的合成, 启动炎症反应, 引起细胞凋亡以及继发损伤, 具有明显的神经毒性作用^[12]。M2型小胶质细胞又分为M2a、M2b和M2c亚型, 可分泌大量TGF-β、VEGF、IL-10等细胞因子, 在抗炎因子分泌、促进炎症修复和血管生成方面起重要作用^[13]。正常情况下, M1型与M2型小胶质细胞保持动态平衡, 一旦发生疾病则会打破这种动态平衡。

2.4 树突状细胞

树突状细胞(dendritic cells, DCs)是目前已知的抗原提呈功能最强的抗原提呈细胞。根据成熟状态, DCs可分为未成熟DCs、半成熟DCs和成熟DCs。根据表型功能可分为常规DCs和浆细胞样DCs^[14]。

越来越多的证据表明, DCs的抗原提呈作用明显强于巨噬细胞, 它可循经典的组织相容性抗原Ⅰ类途径提呈外源性抗原, 并激活细胞毒性T细胞。CD4⁺T细胞在不同细胞因子环境中可分化为辅助性T细胞(Th), Th是适应性免疫应答的主要参与者。Thl/Th2、Thl7/Treg (调节性T细胞)的平衡失调在炎症和自身免疫性疾病等的发生发展中起重要作用。DCs是Th1/Th2与Th17/Treg之间的平衡细胞。DCs作为重要的髓系细胞之一, 在疾病发生时激活T细胞, 这些细胞能够表达CD11b和CD11c。有研究显示, 在提呈抗原激活T细胞方面, 浆细胞样DCs比常规DCs的效率低^[15]。

3 髓系细胞在MS患者和动物模型中的变化及药物的作用

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3.1 小胶质细胞的变化及药物的作用

激活的小胶质细胞在MS中起着重要作用。实际上, 在MS病变损伤髓鞘之前就可以检测到小胶质细胞的激活。研究显示, 白质脱髓鞘和弥漫性轴突损伤均与小胶质细胞的激活有关。此外, 在出现白细胞浸润、血-脑屏障破坏或脱髓鞘前, 脑白质中就可以检测到小胶质细胞的激活^[16]。激活的小胶质细胞使得髓鞘脱失和轴索损伤。此外, 小胶质细胞也可影响灰质。在MS患者中, 显著的小胶质细胞活化与患者的皮质损伤相一致^[17]。¹¹C-PK11195小胶质细胞的PET成像结果显示, MS患者皮层灰质中小胶质细胞的活化与残疾程度成正相关^[18]。在进行性MS中, 小胶质细胞聚集成团块在损伤中非常明显^[19]。

实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)啮齿类模型是常用的MS动物模型。小胶质细胞的活化是EAE动物模型脱髓鞘病变的一个标志, 在EAE的慢性期, 病变中T细胞密度的下降伴随着小胶质细胞的活化^[20]。这些发现都表明, 抑制小胶质细胞的神经毒性可能是治疗MS的策略之一。

在脱髓鞘动物模型中, 治疗MS的药物芬戈莫德(fingolimod)通过调节小胶质细胞的激活而促进髓鞘再生^[21]。醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)作用于小胶质细胞, 促进其产生抗炎细胞因子IL-10和吞噬活性^[22]。本实验室的研究发现, 中药山茱萸环烯醚萜苷能够改善EAE小鼠模型的神经功能损伤症状, 抑制脑内小胶质细胞的过度活化, 并通过下调IL-6及其受体介导的JAK/STAT信号通路而抑制体外培养小胶质细胞的激活。以上研究提示, 小胶质细胞可能作为治疗MS的潜在靶细胞。

3.2 巨噬细胞的变化及其药物的作用

活化的巨噬细胞主要表现为促炎特征, 但也有相当数量的巨噬细胞表现出促炎和调节激活双重特性。研究中发现, 在MS的脑标本中, 激活的巨噬细胞是持续的脱髓鞘和轴突损伤的标志^{[23, 24]}。

有研究表明, 与EAE相关的巨噬细胞的另一个效应功能是交感神经应激反应与炎性轴的关系。去甲肾上腺素是应激源反应的重要介质, 它与EAE的发育有关, 巨噬细胞参与了其潜在的机制:巨噬细胞由于转录因子Nr4a1的失活而增加了去甲肾上腺素的产生, 促进白细胞进入CNS, 使EAE加重; 而去甲肾上腺素的合成限速酶—髓系特异性酪氨酸羟化酶的缺失, 可防止小鼠发生EAE^[25]。

髓系细胞迁移和进入CNS需要基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs), 当髓系细胞在体外被激活时, 巨噬细胞在EAE中表达多种MMPs; 此外, MMPs的上游调节因子CD147的表达水平也同时升高, 表明MMPs和髓系细胞表达CD147参与了疾病的进展^[26]。干扰素-β (interferon-β, IFN-β)可以抑制MMP-9的产生, 降低巨噬细胞迁移到CNS的能力, 从而可能阻止CNS脑源性T细胞的重新激活^[27]。在巨噬细胞重构过程中, 芬戈莫德可以使炎症标志物IL-12减少, 使巨噬细胞发挥宿主防御的功能^[28]。

3.3 树突状细胞的变化和药物的作用

MS患者循环血中分泌IFN-γ、TNF-α和IL-6的树突状细胞(DCs)增多^[29]。Serafini等^[30]应用免疫组化方法证明了存在于正常小鼠软脑膜和脉络丛的DCs是不成熟型; 在EAE临床前期, 不成熟型DCs迁移至脊髓; 在急、慢性及复发性EAE中, CNS炎性浸润中出现的DCs为成熟型。

在MS患者中, IFN-β治疗可以改变髓系细胞抗原提呈所需的共刺激分子的表达, 抑制DCs介导的Th17细胞的分化^[31]。IFN-β还能促进成熟型DCs的凋亡反应, 这进一步证明了药物对髓系细胞的作用。有研究表明, 醋酸格拉替雷治疗MS可降低其血液来源DCs上共刺激分子CD40的表达, 这种减少与Th1细胞的降解有关, 但表达调节标志物的CD4⁺ T细胞的数量增加^[32]。芬戈莫德可降低DCs的迁移能力, 可能是通过降低CCR6的表达来实现的^[33]。拉喹莫德(laquinimod)降低DCs诱导CD4细胞活化的能力, 减少DCs产生趋化因子, 并抑制单核细胞在组织培养中的迁移^[34]。拉喹莫德还降低循环血中DCs的数量, 抑制DCs分泌趋化因子和促炎因子, 抑制DCs诱导CD4⁺T细胞增殖的能力, 从而发挥治疗作用。富马酸二甲酯(dimethyl fumarate, DMF)抑制DCs共刺激分子以及促炎因子的表达, 继而抑制Th1和Th17的分化^{[35, 36]}。经DMF治疗的患者外周血中Th17和Th1的含量降低, 而具有抗炎作用的Th2含量增多^[37]。赛尼哌(dalizumab)是CD25的单克隆抗体, 已在美国和欧盟批准应用于复发性MS; 它能抑制DCs分泌促炎细胞因子(IL-12、IL-1、TNF-α、IL-6和IFN-γ)和CD25的表达, 促进抗炎因子IL-10的分泌^[38]。阿伦单抗(alemtuzumab)可通过减少外周DCs的数量和抑制DCs的成熟发挥其治疗作用; 在复发缓解型MS患者中, 阿伦单抗可降低循环血中浆细胞样DCs和常规DCs的数量^[39]。以上研究提示, DCs可能作为MS治疗的潜在靶细胞。

3.4 单核细胞的变化和药物的作用

酶联免疫实验发现, 在未接受治疗的MS患者中, 分泌促炎细胞因子IL-6和IL-12的单核细胞水平高于健康对照组^[40]。最近的研究发现, 具有调节作用的CD16⁺单核细胞的数量与MS有关^[41]。许多研究表明, 促炎单核细胞在MS模型小鼠体内是重要的。在用髓鞘肽诱导小鼠EAE免疫后1天内, 血液中促炎单核细胞的数量增加^[42]。无论是给予氯膦酸脂质体或二氧化硅还是用CCR基因敲除, 啮齿动物体内单核细胞和/或巨噬细胞的消耗都可以减少或阻止EAE的临床及病理表现^{[43, 44]}。单核细胞浸润到CNS与EAE模型动物神经功能损伤的严重程度相关, 浸润的单核细胞可导致EAE残疾的进展。

醋酸格拉替雷对髓系细胞作用的证据来自于接受治疗的MS患者血液中的单核细胞, 这些细胞与未经治疗的MS患者相比, 表现出吞噬活性的增加和抗炎的可溶性IL-1受体拮抗剂的产生, 并且具有调节表型, 其特征是IL-12的生成减少, IL-10的生成增加^[45]。从MS患者体内分离出的单核细胞在用醋酸格拉替雷3天后, 表现出IL-10的增加^[46]。用延胡索酸治疗的MS患者培养的单核细胞表现出促炎性微小miR-155的低表达^[47]。拉奎尼莫是一种通过血脑屏障扩散的免疫调节剂。在组织培养中, 拉奎尼莫降低单核细胞和小胶质细胞中促炎细胞因子和MMP-9的水平^[48-50]。在延胡索酸治疗后, MS患者的单核细胞产生较低水平的促炎细胞因子^[51]。以上研究提示, 单核细胞可能作为MS治疗的潜在靶细胞。

3.5 髓系细胞与T细胞的相互作用

在CNS内, 小胶质细胞或其他浸润的髓系细胞与T细胞的相互作用, 导致这些细胞相互激活以及神经损伤的扩展^{[52, 53]}。小胶质细胞可以促进CNS中T细胞的活化, 活化的T细胞可以与小胶质细胞相结合, 刺激产生可进一步促进损伤的一些细胞因子和其他分子^[54]。

树突状细胞和巨噬细胞可以呈递抗原, 从而激活和极化T细胞, 分化Th1和Th17细胞的分子可反过来进一步诱导髓系细胞成为炎症细胞。在MS患者中, IFN-β治疗可以改变髓系细胞抗原提呈所需的共刺激分子的表达, 抑制树突状细胞介导的Th17细胞的分化^[55]。研究表明, 接触地塞米松的巨噬细胞抑制了促炎细胞的产生, IL-12同时增加了T细胞中调节性细胞因子IL-4的含量^[56]。糖皮质激素对MS患者的髓系细胞具有有益的作用, 在一项研究中, 高剂量糖皮质激素的治疗不仅降低了T细胞活性, 而且减少了CD14单核细胞的数量, 从而改善其促炎作用^[57]。

4 结语

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免疫细胞的活化及其向CNS的浸润是MS发病机制的显著特征, 一直以来T细胞和B细胞备受关注, 但不可忽视的是, 髓系细胞在MS的发病机制中也起到至关重要的作用。CNS中激活的M1型小胶质细胞产生和分泌促炎因子, 启动炎症反应, 损伤少突胶质细胞, 引起髓鞘脱失和轴索破坏; 并可损伤灰质的神经元胞体, 引起神经元凋亡。循环的树突状细胞提呈抗原, 激活细胞毒性T细胞; 并可分泌促炎因子; 还可迁移入CNS, 成熟型树突状细胞参与血管周围的炎性浸润。单核细胞激活后分泌促炎因子; 浸润到CNS的单核细胞可导致MS临床症状加重。因此, 小胶质细胞、树突状细胞和单核细胞可作为MS的潜在治疗靶细胞, 它们分泌的促炎因子可作为MS的治疗靶点。通过抑制小胶质细胞、树突状细胞和单核细胞的激活, 从而减少它们产生和分泌促炎因子, 减轻CNS的炎性浸润和髓鞘脱失, 可能作为研发MS治疗药物的新策略。

基金

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国家自然科学基金资助项目(81673406)
北京市科技专项资助项目(Z131102002813066)
北京市高层次卫生技术人才计划资助项目(2011-1-7)

参考文献

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文献

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参考文献引证文献

排序方式：

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2018年第53卷第7期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0189

接收时间：2018-03-05
首发时间：2026-01-15
出版时间：2018-07-12

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出版历史

收稿日期：2018-03-05
修回日期：2018-05-13

基金

国家自然科学基金资助项目(81673406)

北京市科技专项资助项目(Z131102002813066)

北京市高层次卫生技术人才计划资助项目(2011-1-7)

作者信息

首都医科大学宣武医院药学部, 北京市神经药物工程技术研究中心, 神经变性病教育部重点实验室, 北京 100053

通讯作者:

* 李林, Tel:86-10-83198886, Fax:86-10-83198855, E-mail:linli97@hotmail.com

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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