药学学报

基于高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化小分子药物研究现状

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马贝贝 , 卞聪 , 洪斌 , 杜郁 ^* , 陈晓芳 ^*

药学学报 | 综述 2018,53(3): 328-335

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药学学报 | 综述 2018, 53(3): 328-335

基于高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化小分子药物研究现状

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马贝贝, 卞聪, 洪斌, 杜郁^*, 陈晓芳^*

作者信息

中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所, 北京 100050

通讯作者:

* 杜郁, Tel:86-10-63165266, E-mail:duyu@imb.pumc.edu.cn;

陈晓芳, Tel:86-10-83155803, E-mail:chenchemistry@126.com

Research progress in small molecule drugs based on high-density lipoprotein for anti-atherosclerosis

Bei-bei MA, Cong BIAN, Bin HONG, Yu DU^*, Xiao-fang CHEN^*

Affiliations

Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China

出版时间: 2018-03-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2017-0979

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摘要

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大量流行病学结果显示，高密度脂蛋白胆固醇水平与动脉粥样硬化性心血管疾病发病率呈负相关，提示高密度脂蛋白可能具有抗动脉粥样硬化的作用。可能机制包括促进胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化及对抗血栓和促纤溶作用等多个途径，其中，胆固醇逆转运可能在保持胆固醇平衡、缓解动脉粥样硬化病程中发挥了重要作用。载脂蛋白A-I、ATP结合盒转运子A1、肝脏X受体及胆固醇酯转运蛋白等多种蛋白因子在逆转运过程中扮演了重要角色，这些可能是基于高密度脂蛋白的药物发现的潜在靶点。因而，本文将以这几个关键蛋白为基础对抗动脉粥样硬化小分子药物研究现状进行综述。

关键词

高密度脂蛋白 / 动脉粥样硬化 / 胆固醇逆转运 / 载脂蛋白A-I / ATP结合盒转运子A1 / 肝脏X受体 / 胆固醇酯转运蛋白抑制剂

Abstract

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A large number of epidemiological data have shown that the high-density lipoprotein cholesterol level is negatively related to atherosclerotic cardiovascular disease, suggesting that high-density lipoprotein may have the effect of anti-atherosclerosis. It may play the role of anti-atherosclerosis, through the promotion of cholesterol reverse transport, anti-inflammatory, antioxidant, and against thrombosis and fibrinolysis and so on. Among them, reverse cholesterol transport which is mainly regulated by apolipoprotein A-I, ATP-binding cassette transporter 1, liver X receptor and cholesteryl ester transfer protein, may play a major role in the maintenance of cholesterol homeostasis and reversing the course of atherosclerosis. These regulatory factors may be potential targets in high density lipoprotein-based drug discovery. In this review, these key proteins are discussed for the current status of small molecule drugs against atherosclerosis.

Key words

high-density lipoprotein / atherosclerosis / reverse cholesterol transport / apolipoprotein A-I / ATP-binding cassette transporter A1 / liver X receptor / cholesteryl ester transfer protein inhibitor

引用本文

马贝贝, 卞聪, 洪斌, 杜郁, 陈晓芳. 基于高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化小分子药物研究现状. 药学学报, 2018 , 53 (3) : 328 -335 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2017-0979

Bei-bei MA, Cong BIAN, Bin HONG, Yu DU, Xiao-fang CHEN. Research progress in small molecule drugs based on high-density lipoprotein for anti-atherosclerosis[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2018 , 53 (3) : 328 -335 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2017-0979

正文

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2016年发布的《中国成人血脂异常防治指南》指出, 目前心血管疾病在我国城乡居民死亡原因中位居第一位。其中, 动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是心血管病发生的主要病理基础^[1]。动脉粥样硬化的病因复杂, 诱发因素很多, 血脂异常是重要的风险因素。其中低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)和极低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein, VLDL)水平的升高以及高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)水平的降低是血脂异常的主要表现^[2]。已经上市的调节血脂的药物主要有烟酸类、贝特类和他汀类。烟酸类和贝特类药物由于不良反应较大而限制了它们在临床的广泛应用, 所以他汀类药物是目前预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的一线治疗药物。他汀类药物主要通过降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)水平来发挥作用。在过去的30多年中, 他汀类药物的广泛应用大大降低了心血管疾病的发病率和死亡率^[3]。但是研究数据显示, 尽管在心血管疾病及其危重患者中使用了他汀类药物进行治疗, 并且使其LDL-C水平达到规定的正常水平, 依然有部分患者发生冠心病事件。而大量的流行病学资料表明, 高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)水平与心血管疾病发病率呈负相关, 提示HDL可能具有抗动脉粥样硬化的作用^[4]。因此, 升高HDL-C的水平成为抗动脉粥样硬化领域研究的热点。但是, 随着一些升高HDL-C水平药物研究的失败, 使得人们又开始重新思考高水平HDL-C真的能够逆转AS进程吗?深入研究发现, HDL构成的改变可能产生丧失功能的HDL, 在这种情况下, 即使HDL-C的水平很高, 但由于其功能障碍, 使得其并不能有效地发挥抗动脉粥样硬化的作用, 甚至会导致AS风险的增加^[5]。因此, 改善HDL的功能可能比单纯的升高其水平更为重要^[6]。

HDL可通过胆固醇逆转运(reverse cholesterol transport, RCT)过程减少脂类物质在血管壁的沉积, 同时还可通过抗炎、抗氧化及抗血栓和促纤溶作用等途径对血管产生保护作用, 从而对抗动脉粥样硬化的产生^[7]。但HDL发挥抗动脉粥样硬化的功能最主要的还是依赖于它所参与的RCT过程(图 1)^[8], 即过多的胆固醇在ATP结合盒转运子A1 (ATP-binding cassette transporter A1, ABCA1)的作用下从外周组织(包括动脉壁)巨噬细胞中外流至贫脂或无脂载脂蛋白A-I (apolipoprotein A-I, ApoA-I)中, 形成初期HDL, 初期HDL中的游离胆固醇在卵磷脂胆固醇酰基转移酶(lecithin cholesterol acyltransferase, LCAT)的催化下进一步酯化, 继而随着HDL中胆固醇含量的增加最终成为成熟的HDL, 被肝细胞表面的B族Ⅰ型清道夫受体(scavenger receptor class B type Ⅰ, SR-BI)选择性摄取而清除^[9]。同时, 肝脏X受体(liver X receptor, LXR)可介导三磷酸腺苷结合盒蛋白家族(ATP-binding cassettes, ABCs)的几种关键蛋白的表达, 胆固醇酯转运蛋白(cholesteryl ester transfer protein, CETP)可直接影响HDL-C的水平, 因此在RCT过程中也发挥了重要的调控作用。整个胆固醇处理过程中, 在保证RCT过程通畅的前提下, HDL作为胆固醇的运输工具参与RCT的整个过程, 发挥了重要作用。因此, 增强HDL的功能, 特别是促进与RCT相关的功能成为近年来的研究热点^[8]。其中, ApoA-I、ABCA1、LXR和CETP作为RCT过程中重要的调控蛋白, 都直接或间接地影响HDL水平及功能, 所以都可能成为基于HDL的药物发现的潜在靶点。因此, 本文将以这几个关键蛋白为基础, 对抗动脉粥样硬化小分子药物研究现状进行综述。

1 以ApoA-I为靶点的抗动脉粥样硬化药物研究

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ApoA-I主要在肝脏和小肠中合成, 是HDL中的主要蛋白, 约占HDL蛋白总量的70%, 在HDL的形成和代谢过程中起重要作用^[10]。贫脂或无脂ApoA-I作为巨噬细胞中ABCA1所介导的胆固醇流出的重要载体, 与胆固醇相互作用生成成熟的HDL颗粒, 从而参与RCT过程^[11]。研究结果表明, 小鼠体内过表达ApoA-I基因可以提高其血浆及其粪便中ApoA-I和HDL-C水平, 在一定条件下可促进斑块消退, 这可能与过表达ApoA-I可增加HDL的功能, 进而加强HDL介导的RCT过程有关^[12]。由此可知, ApoA-I既是HDL的主要结构蛋白, 又是其发挥心血管保护作用的重要组成单位。因此, 以ApoA-I为靶点可能是基于HDL的抗动脉粥样硬化药物研究中极具前景的治疗策略^[13]。

目前以ApoA-I为靶点的药物研究主要有用于直接静脉注射的重组HDL颗粒CER-001^[14]和CSL112^[15], 以及ApoA-I模拟肽如D-4F/L-4F、FAMP^[16]和CS-6253^[17]等。其中, D-4F和L-4F互为光学异构体, 在Ⅰ期临床研究中发现, D-4F虽然显著提高了HDL炎症指数, 但L-4F并未提高HDL炎症指数, 相互矛盾的研究结果使得诺华公司终止了4F的相关研究^{[18, 19]}。蛋白及多肽类分子虽然可增加血浆中HDL的水平, 提高细胞内胆固醇外流的能力, 缓解动脉粥样硬化的进展, 但由于蛋白类药物给药方式的限制, 使它们并不适用于动脉粥样硬化的预防性给药和长期治疗。因此, 能够口服给药的内源性上调ApoA-I表达的小分子化合物引起人们的关注。

RVX-208 (1)是第一个进入临床研究的可调控ApoA-I基因转录的小分子化合物, 由Resverlogix公司开发, 目前正在积极准备Ⅲ期临床。动物实验显示, 对猴子每天一次给药(60 mg·kg^-1), 持续给药63天后, ApoA-I和HDL-C水平分别增加60%和97%, 并且其口服生物利用度可达44%^[20]。随后的研究发现, RVX-208作为喹唑啉-4-酮的衍生物, 还是一种溴结构域(bromine structure domain, BET)抑制剂^[21]。对其作用机制研究过程中发现, RVX-208通过抑制BET蛋白后激活表观遗传修饰, 进而诱导ApoA-I基因表达上调, 增加了ApoA-I蛋白的产生, 发挥抗动脉粥样硬化的作用。还有研究发现, RVX-208除了影响ApoA-I脂蛋白的表达外, 还可通过抑制炎症反应、抑制粥样斑块形成及抑制血栓形成等途径来降低心血管疾病的发病风险^[22]。

此后还有报道称, 通过化合物的筛选和结构改造, 发现骨架结构为苯二氮的化合物GSK525762A (2)可激活ApoA-I的表达上调, 通过对荧光素酶报告基因的检测发现其对ApoA-I的上调活性EC₅₀为0.7 μmol·L^-1^[23]。对其作用机制进行深入研究发现, GSK525762A同样是通过抑制BET蛋白后, 调控ApoA-I的基因转录, 从而增加ApoA-I蛋白表达, 其作用方式与RVX-208相似, 目前已经进入临床研究^[24]。

除以上两个进入临床研究的小分子化合物外, 还有异恶唑喹啉类化合物GSK1210151A (3)^[25]和四氢化喹啉类衍生物GSK1324726A (4)^[26], 目前均处于临床前研究。它们同属BET家族抑制剂, 表现出较好的ApoA-I上调活性, 通过对荧光素酶报告基因的检测发现其对ApoA-I的诱导活性EC₁₇₀分别为0.09、0.003 μmol·L^-1。上述研究说明, 以ApoA-I为靶点的抗动脉粥样硬化药物研究具有广阔前景, 同时为今后发现更多促进RCT、有效防治动脉粥样斑块沉积的化合物分子指出了新的研究方向。

2 以ABCA1为靶点的抗动脉粥样硬化药物研究

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ABCA1可介导细胞内磷脂和游离胆固醇转运至贫脂或无脂的ApoA-I, 从而促进HDL的生成, 启动RCT过程^{[27, 28]}。动物实验也证实, 高表达ABCA1转基因小鼠的血浆中ApoA-I和HDL的水平均明显升高, 巨噬细胞中胆固醇流出增加, 促进了RCT过程^[29]。所以ABCA1介导的胆固醇流出既是RCT过程的第一步, 也是关键的一步, 上调ABCA1的表达水平有可能降低动脉粥样硬化的发生。

miRNA是一类进化上高度保守的单链小RNA, 具有不编码蛋白质并在翻译水平调控基因表达的特点。目前已发现多种miRNA可调控ABCA1表达, 研究比较多的主要有miR-33、miR-144、miR-27a/b和miR-26等, 它们通过调控ABCA1的表达, 参与胆固醇的生成、转运和调节过程^[30]。因此, 深入研究miRNA对ABCA1的调控机制, 通过干预相关miRNA的手段来调控ABCA1的表达, 为今后抗动脉粥样硬化药物研究提供了新的方向。

针对ABCA1的小分子化合物研究也包括一些天然化合物, 如吴茱萸次碱(rutacarpine, 5)。通过高通量化合物筛选的方法发现, 天然化合物吴茱萸次碱可同时上调ABCA1和SR-BI两个靶基因, 促进巨噬细胞中胆固醇外流, 并且未显示细胞毒性, 其EC₅₀ = 0.27 μmol·L^-1^[31]。由于其高度的刚性结构和溶解性差的原因, 对其进行了一系列的结构改造, 其中CD1 (6)、CD6 (7)、BCD1 (8)和BCD2 (9) 4个化合物对ABCA1显示出了很好的上调活性, 其EC₅₀值分别为0.81、0.21、0.035、0.121 μmol·L^-1, 而且4个化合物的结构比吴茱萸次碱的结构更加简单^[32]。吴茱萸次碱的研究发现可以指导研究者去获得更多上调ABCA1表达的化合物, 以期获得结构更优、上调活性更好的抗动脉粥样硬化的化合物。

3 以LXRs为靶点的抗动脉粥样硬化药物研究

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LXR属于核受体超家族成员, 包括LXRα和LXRβ两种亚型。LXRs激活可介导ABCs的几种关键蛋白的表达, 如ABCA1、ABCG1、ABCG5和ABCG8等, 从而促进巨噬细胞中胆固醇流向ApoA-I以及成熟的HDL颗粒, 促进RCT过程, 改变血浆中胆固醇水平。因此, LXRs激动剂可能有助于预防或逆转动脉粥样硬化, 成为抗动脉粥样硬化药物研究的新靶点^[33]。

LXR激动剂主要包括天然激动剂和合成激动剂两大类, 其中天然LXR激动剂存在亲和性低并有一定的潜在毒副作用等局限, 所以研究较多的主要是合成LXR激动剂^[34]。

第一代合成LXR激动剂主要是Tularik公司的非甾醇类化合物T0901317 (10)^[35]和GlaxoSmithKline公司的非甾醇类化合物GW3965 (11)^[36]。二者都是通过激活LXRα和LXRβ来发挥作用, 但最终均因诱发高甘油三酯血症和肝脂肪变性的不良反应而终止了相关研究^[37]。对LXRα和LXRβ作用机制进行深入研究发现, 在肝脏中LXRα对甘油三酯(triglycerides, TG)的形成影响较为显著, 所以推测能够靶向LXRα激动剂到肝外组织或者特异性靶向LXRβ受体的LXRs激动剂可在发挥抗动脉粥样硬化的同时有效避免脂肪肝的形成^[34]。

T0901317和GW3965研究的失败, 使之后的研究更加谨慎。AZ876 (12)是LXRα/β部分激动剂, 研究发现, 在小鼠体内低剂量的AZ876可以减少动脉粥样硬化的病变面积, 并且不会诱发脂肪肝和高甘油三酯血症。因此, 低剂量的AZ876可促进RCT过程, 发挥抗动脉粥样硬化的作用, 但其用药安全性方面还需进一步研究^[38]。

LXR-623 (13)是第一个进入临床研究的LXRα/β部分激动剂, 是由Wyeth公司研发的吲哚类化合物, 可剂量依赖性地提高ABCA1和ABCG1的表达, 但由于对中枢神经系统产生不良影响而停止了Ⅰ期临床研究。目前尚不清楚这种不良影响是由于LXR-623的脱靶效应还是由于其可调控大脑神经系统产生的^[39]。此外, 还有CS-8080、BMS-779788和BMS-852927三个化合物进入了临床Ⅰ期研究, 其中CS-8080和BMS-852927均因不良反应而停止了相关研究, BMS-779788的研究数据未见报道^[40]。

目前正在研究的LXRs激动剂主要是GW6340 (14)和ATI-111 (15)。其中GW6340是由GW3965通过酯化改造而成的, 其为肠道特异性LXRα/β激动剂, 能显著地特异性上调肠道内ABCA1、ABCG5和ABCG8的表达, 而不上调肝脏内的表达, 从而避免了高甘油三酯血症的发生, 具有很高的研究价值^[41]。ATI-111在低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein receptor, LDLr)敲除的小鼠体内, 能显著降低胆固醇和TG的水平, 减轻小鼠动脉粥样硬化损伤, 期待在随后的深入研究中能够获得更好的结果^[42]。

研究人员在LXR激动剂方面投入了很多研究, 前期研究的失败也为后面的研究提供了很多参考, 深入研究LXRα和LXRβ的亚型结构, 开发选择性更强的LXR激动剂, 在促进胆固醇外排的同时降低肝脏中TG的形成, 避免脂肪肝的形成, 有望获得更多进入临床研究的候选药物。

4 以CETP为靶点的抗动脉粥样硬化药物研究

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CETP是肝脏和脂肪组织分泌的一种疏水性糖蛋白, 可调控HDL与VLDL和LDL之间进行胆固醇酯(cholesterol ester, CE)和TG交换, 使HDL-C水平降低, 而富含CE的LDL-C颗粒和VLDL-C残粒则聚积在动脉管壁内, 加速动脉粥样硬化的发展^[43]。CETP抑制剂通过阻断上述过程来调控胆固醇水平, 逆转动脉粥样硬化病程^[44]。也有研究认为CETP在HDL形成及RCT过程中的作用不明确, 抑制CETP可能会影响肝脏对HDL的摄取这一环节, 减弱RCT进程, 所以针对CETP抑制剂的研究需要更加谨慎。目前靶向CETP的研究主要集中在注射用疫苗和CETP抑制剂。

CETi-1是一种注射用的肽类抗胆固醇酯转移蛋白疫苗, Ⅰ期临床试验显示其能剂量依赖性地提高抗体效价, 目前处于Ⅱ期临床试验, 旨在评价CETi-1的安全性、免疫原性和量效关系^[45]。AT-103也是一种抗胆固醇酯转移蛋白疫苗, 目前还处于早期研究^[46]。

针对CETP抑制剂研究较多的并进入临床的药物主要有torcetrapib (16)、dalcetrapib (17)、evacetrapib (18)和anacetrapib (19)。Torcetrapib是第一个接受临床评价的CETP抑制剂, 由辉瑞公司研发, 但在2006年大型临床终点评价试验(ILLUMINATE)中, 由于其脱靶效应造成患者死亡率升高的严重不良反应, 使得该研究被迫提前终止^{[47, 48]}。Dalcetrapib由罗氏公司研发, 在其Ⅲ期临床试验dal-OUTCOMES的中期分析中, 由于未取得有临床意义的疗效而于2012年终止试验^[49]。Evacetrapib由礼来制药公司研发, 在对其进行临床Ⅲ期的ACCENTUATE试验过程中, 因疗效不足的原因于2015年10月宣布停止试验研究, 但期间没有任何安全性问题的报道^[50-52]。Anacetrapib由默克公司研发, 在其DEFINE试验中未发现明显的不良反应^{[53, 54]}。但是在对参与DEFINE试验的患者进行后期跟踪观察的过程中发现, 在停药12周后, 仍有持续的降血脂作用。Anacetrapib较长的半衰期使得其长期用药安全性成为研究的困扰^[55]。因此, 开展了一项为期4年的REVEAL试验, 该试验结果显示虽然其半衰期较长, 但其可显著降低动脉粥样硬化性心血管疾病患者的发病率, 并且没有明显的不良反应, 这也表明了患者对此药物治疗具有很好的顺应性^[56]。该研究将有助于进一步明确CETP抑制药的临床意义。

除以上4个化合物外, 还有其他进入Ⅱ期临床试验中的CETP抑制药, 如DRL-17822、TA-8995和JTT-302。DRL-17822是由Dr.Reddy^, s Laboratories (DRL)研发的一个选择性CETP抑制剂, 用于治疗血脂异常, 但在2013年Ⅱ期临床试验中放弃^[57]。TA-8995目前由美国安进公司收购研究, 在其Ⅱ期临床试验中, 针对有轻度血脂异常的患者, 无论是单独用药还是联合他汀类药物治疗, 都显示了很好的疗效, 并且研究结果显示其不仅能升高HDL的水平还能增强HDL的功能, 并且可促进胆固醇流出, 显示出了巨大的抗动脉粥样硬化的潜能^{[58, 59]}。同时, 与anacetrapib相比, TA-8995用药量少, 清除时间短的特点也使其具有更大的研究价值, 其研究值得深入^[60]。JTT-302是由日本烟草公司研发, 目前处于Ⅱ期临床试验, 其相关报道较少^[46]。

除此之外, 还有很多未进入临床研究的化学合成的小分子CETP抑制剂, 它们的研究也备受关注。CETP抑制剂的作用靶点已非常明确, 但不同的CETP抑制剂对脂蛋白代谢过程的影响却不尽相同, 随着研究规模的不断扩大, 今后将有更多的新药被发现并进入临床研究。但torcetrapib、dalcetrapib和evacetrapib等临床研发的失败, 也不断提醒研究者们在今后寻找安全有效的CETP抑制剂仍会面临很多挑战, 研发过程需更加谨慎。

5 结语

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虽然流行病学研究表明, HDL-C水平与动脉粥样硬化性心血管疾病的发病率呈负相关, 但通过药物升高HDL-C水平来治疗动脉粥样硬化研究的一次次失败又不断地提醒研究者, 单纯地升高血浆中HDL-C水平并不能有效发挥其抗动脉粥样硬化的作用。而且, HDL分子结构复杂, 其组成成分的改变诱导丧失功能HDL的产生反而会加速动脉粥样硬化的进程, 所以深入研究HDL的结构特征, 探究不同结构与动脉粥样硬化的关系将会为今后的研究提供更加明确的方向。同时, RCT过程是HDL发挥抗动脉粥样硬化作用的主要途径, HDL作为胆固醇的运输工具贯穿RCT整个过程, 增强HDL的功能, 尤其是与RCT相关的功能将有望成为未来成功开发出基于HDL的抗动脉粥样硬化的治疗策略。目前针对RCT过程不同靶点的潜在药物研究已有很多, 但哪个靶点蛋白的治疗更为有效仍然未知, 而且各种治疗策略之间也相互影响, 所以深入探索RCT的整个过程, 保证RCT过程的通畅也是保证HDL能够有效发挥其抗动脉粥样硬化作用的重要前提。相信随着有关HDL研究的不断阐明, 将会出现更多针对HDL的新治疗策略, 有望控制动脉粥样硬化病程, 减少心血管事件的发生。

基金

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国家自然科学基金青年基金资助项目(81402929)
北京市自然科学基金面上资助项目(7162129)

参考文献

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文献

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参考文献引证文献

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2018年第53卷第3期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2017-0979

接收时间：2017-09-30
首发时间：2026-01-15
出版时间：2018-03-12

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出版历史

收稿日期：2017-09-30
修回日期：2017-11-27

基金

国家自然科学基金青年基金资助项目(81402929)

北京市自然科学基金面上资助项目(7162129)

作者信息

中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所, 北京 100050

通讯作者:

* 杜郁, Tel:86-10-63165266, E-mail:duyu@imb.pumc.edu.cn;

陈晓芳, Tel:86-10-83155803, E-mail:chenchemistry@126.com

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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