药学学报

新型抗肿瘤微管抑制剂IG-105的体外代谢及药物相互作用的研究

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庞晶 ¹ , 胡辛欣 ¹ , 王跃明 ¹ , 李聪然 ¹ , 杨信怡 ¹ , 刘宗英 ¹ , 胡来兴 ¹ , 宋丹青 ¹ , 李卓荣 ¹ , 游雪甫 ¹^,^* , 蒋建东 ²^,^*

药学学报 | 研究论文·药理学 2017,52(6): 921-927

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药学学报 | 研究论文·药理学 2017, 52(6): 921-927

新型抗肿瘤微管抑制剂IG-105的体外代谢及药物相互作用的研究

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庞晶¹, 胡辛欣¹, 王跃明¹, 李聪然¹, 杨信怡¹, 刘宗英¹, 胡来兴¹, 宋丹青¹, 李卓荣¹, 游雪甫¹^,^*, 蒋建东²^,^*

作者信息

1.中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所, 抗感染药物研究北京市重点实验室

2.中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050

通讯作者:

* 游雪甫, Tel/Fax:86-10-67061033, E-mail:xuefuyou@hotmail.com;

蒋建东, E-mail:jiang.jdong@163.com

In vitro metabolism and drug-drug interaction potential of IG-105, a novel antimicrotubule agent

Jing PANG¹, Xin-xin HU¹, Yue-ming WANG¹, Cong-ran LI¹, Xin-yi YANG¹, Zong-ying LIU¹, Lai-xing HU¹, Dan-qing SONG¹, Zhuo-rong LI¹, Xue-fu YOU¹^,^*, Jian-dong JIANG²^,^*

Affiliations

1. Beijing Key Laboratory of Antimicrobial Agents and Department of Pharmacology, Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China

2. Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China

出版时间: 2017-06-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2017-0467

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摘要

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N-（2，6-二甲氧基吡啶-3-取代）-9-甲基咔唑-3-磺酰胺（IG-105）是全新结构的小分子微管解聚合剂，在体外和动物实验中显示出较好的抗肿瘤活性。为了解IG-105的代谢性质并评价代谢性药物相互作用可能性，使用混合人肝微粒体（HLMs）和重组CYP450同工酶（rP450s）研究参与IG-105生物转化的药物代谢酶，利用液相色谱-静电场轨道阱质谱（HPLC-Orbitrap-MS）鉴定可能的代谢产物，并评估IG-105对5种主要CYP450酶的抑制作用。结果显示，IG-105可以被包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4和CYP3A5在内的多种P450酶代谢，其中IG-105的代谢最有可能是由CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19和CYP3A介导的；脱甲基化是IG-105最主要的I相代谢反应，鉴定出3种代谢产物（M1~M3）；同时IG-105对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A具有一定的抑制作用，IC₅₀值分别为6.4、23.64、0.39、1.4和3.14 μmol·L^-1。结果表明，IG-105的生物转化涉及多个酶途径，当与其他药物合用时，由于其他药物抑制某种P450酶的活性而使IG-105代谢受阻从而引起毒副作用的风险较低；同时，IG-105对CYP1A2、CYP2D6和CYP3A具有中度抑制作用，对CYP2C19具有较强的抑制作用，因此与主要被这些酶代谢的药物合用时应格外注意药物相互作用，避免毒副作用。

关键词

IG-105 / 抗肿瘤 / 体外代谢 / 药物相互作用

Abstract

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IG-105, N-(2, 6-dimethoxypyridine-3-yl)-9-methylcarbazole-3-sulfonamide, a novel antimicrotubule agent, showed potent anticancer activity in a variety of human tumor cells in vitro and in vivo. In order to characterize the metabolism and the possible drug-drug interaction of IG-105, we carried out a series of experiments. Drug metabolizing enzymes involved in IG-105 metabolism were investigated by using pooled human liver microsomes (HLMs) and recombinant cytochrome P450 isoforms (rP450s) respectively. The possible metabolites were analyzed by liquid chromatography-orbitrap-mass spectrometry (LC-Orbitrap-MS). The inhibitory effect of IG-105 on main P450 enzymes was also evaluated. The results showed that IG-105 can be metabolized by a series of rP450s, including CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 and CYP3A5, with the major contribution enzymes being CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, and CYP3A. Three metabolites (M1-M3) were identified and demethylation was the major phase I metabolic reaction for IG-105. IG-105 moderately inhibited CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A enzyme activities with IC₅₀ values of 6.42, 23.64, 0.39, 1.4, and 3.14 μmol·L^-1, respectively. Since the biotransformation of IG-105 involves multiple enzymatic pathways, the compound is less likely to be a victim of a concomitantly used medicine which inhibits activity of one of the CYPs. However, as IG-105 showed medium to strong inhibition on CYP1A2, CYP2D6, CYP3A, and CYP2C19, caution is particularly needed when IG-105 is co-administrated with other anticancer drugs which are mainly metabolized by the above enzymes.

Key words

IG-105 / anticancer / in vitro metabolism / drug-drug interaction

引用本文

庞晶, 胡辛欣, 王跃明, 李聪然, 杨信怡, 刘宗英, 胡来兴, 宋丹青, 李卓荣, 游雪甫, 蒋建东. 新型抗肿瘤微管抑制剂IG-105的体外代谢及药物相互作用的研究. 药学学报, 2017 , 52 (6) : 921 -927 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2017-0467

Jing PANG, Xin-xin HU, Yue-ming WANG, Cong-ran LI, Xin-yi YANG, Zong-ying LIU, Lai-xing HU, Dan-qing SONG, Zhuo-rong LI, Xue-fu YOU, Jian-dong JIANG. In vitro metabolism and drug-drug interaction potential of IG-105, a novel antimicrotubule agent[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2017 , 52 (6) : 921 -927 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2017-0467

正文

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IG-105, N-(2, 6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺, 是一种具有全新结构母核的咔唑磺酰胺类药物, 通过与秋水仙碱口袋结合而抑制微管装配^[1], 在体外和动物实验中均显示出较好的抗肿瘤活性, 由于不是P-糖蛋白底物, 对耐药肿瘤也表现出相当的活性^[2]。

微管是构成细胞骨架的主要成分, 由α和β微管蛋白异二聚体(α, β-tubulin)装配成长管状纤维结构。微管具有重要的生物学功能, 在维持细胞形态、细胞运动和细胞分裂中发挥重要作用^[3]。抑制微管活性将阻止有丝分裂并导致细胞凋亡^[4]。微管的动力学行为对细胞命运至关重要, 因此, 抑制微管功能已成为一种发现抗肿瘤药物的重要策略^[5]。

靶向微管的化合物用于化疗药物已获得巨大成功。抗微管蛋白药物有两类代表, 分别是抑制微管组装的长春花碱生物碱类(如长春新碱)和破坏微管解聚的紫杉醇类(如紫杉醇)^{[6, 7]}。但现有抗微管药物的临床应用出现了一系列问题: ① 微管蛋白本身发生突变或药物外排泵作用导致耐药性产生^[8]; ② 现有药物虽对卵巢癌、肺癌、乳腺癌和血液肿瘤有效, 但对许多实体瘤无效; ③ 周围神经炎作为现有药物最普遍的不良反应, 限制了临床应用剂量和时间^[9]; ④ 现有抗微管药物均为天然产物, 结构复杂, 全合成困难。

美国FDA建议对所有新化学实体进行临床试验前, 先进行代谢特性研究, 包括探明参与代谢的药物代谢酶、鉴定代谢物结构、评价潜在的药物-药物相互作用风险等^[10]。细胞色素P450酶系是由超家族基因编码形成的一组血红素蛋白, 负责大多数药物的代谢, 对于全新结构的候选物, 评价其与P450酶的相互作用极其重要^{[11, 12]}。在肿瘤的治疗中, 常采用多种抗肿瘤药物联合化疗, 但药物联用往往由于药物相互作用而引发不良反应, 其中以代谢性药物相互作用最为常见。因此, 明确抗肿瘤药物的生物转化和药物相互作用, 对其临床应用有重要指导意义。

本研究的目的是研究参与IG-105代谢的主要CYP同功酶, 鉴定主要的代谢物, 并评估其对CYP酶的抑制作用, 预测代谢性药物相互作用。

材料与方法

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仪器美国Thermo Scientific™液相色谱串联质谱仪(配有Surveyor^® MS四元梯度质谱泵、Surveyor^®温控生物自动进样器、电喷雾离子化源、TSQ Quantum™三重四级杆质量分析器); 美国Thermo Scientific™超高压液相色谱-静电场轨道阱质谱(配有Vanquish™超高效液相色谱仪、电喷雾离子化源、Orbitrap XL静电场轨道阱质量分析器); 3-18K型低温高速离心机(德国Sigma公司); XS-105DU型分析天平(梅特勒-托利多仪器有限公司); Milli-Q Integral 10超纯水系统(美国Millipore公司)。

试剂 IG-105 ( > 99%)由中国医学科学院医药生物技术研究所药物化学室合成提供; 内标(IS) 3-氨基-9-乙基-咔唑(3-amino-9-ethyl-carbazole, AEC)购自德国Sigma-Aldrich公司; 色谱纯甲醇和乙腈购自美国Fisher Scientific公司; 醋酸铵购自德国Sigma-Aldrich公司; 冰醋酸购自北京化工厂; 水为Milliporeill-Q超纯水。混合人肝微粒体(HLMs)、重组P450酶、NADPH再生系统、磷酸钾缓冲液购自美国Corning公司; 非那西丁、对乙酰氨基酚、甲苯磺丁脲、4-羟基甲苯磺丁脲、美芬妥因、4-羟基美芬妥因、1'-羟基丁呋洛尔、噻氯匹定、酮康唑、磺胺苯吡唑和特非那定均购自美国Sigma公司; 睾酮、α-萘黄酮、奎尼丁购自美国Fisher Scientific公司; 6β-羟基睾酮、苄基尼凡诺、羟基特非那定、丁呋洛尔购自加拿大Toronto Research Chemicals公司。

IG-105与肝微粒体共孵育 将IG-105与肝微粒体(0.01、0.02、0.05、0.1、0.2和0.5 mg·mL^-1)一起孵育0、0.5、1、5、10或15 min以确定线性动力学孵育条件。温孵体系包含0.1 mg·mL^-1混合肝微粒体、100 mmol·L^-1磷酸盐缓冲溶液(PBS, pH 7.4)、NADPH再生系统(终浓度含3.3 mmol·L^-1葡萄糖-6-磷酸、1.3 mmol·L^-1 NADP⁺、0.4 U·mL^-1葡萄糖-6-磷酸脱氢酶以及3.3 mmol·L^-1 MgCl₂)、以及不同浓度IG-105 (溶于DMSO, DMSO终体积小于0.1%), 终体积为200 μL。除肝微粒体外的其他组分37 ℃温孵5 min后, 加入肝微粒体启动反应。所有孵育均为三样本。对照组以PBS替代NADPH再生系统。孵育15 min后, 加入200 μL含有内标AEC (0.1 μmol·L^-1)的冰乙腈终止反应。混合振荡1 min后, 于4 ℃下以15 000×g离心15 min, 收集上清, LC-MS/MS系统进样分析。

将肝微粒体、IG-105与CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A六种同工酶的特异性抑制剂分别共同孵育, 通过测定原药的消耗, 进一步明确人肝微粒体中主要负责IG-105代谢的CYP同工酶。以不加入抑制剂为对照, 考察何种同工酶被抑制后, IG-105的代谢显著减少, 即证明该P450酶对IG-105的代谢起主要作用。各酶特异性化学抑制剂的终浓度如下: CYP1A2抑制剂α-萘黄酮1 μmol·L^-1, CYP2B6抑制剂噻氯匹定10 μmol·L^-1, CYP2C9抑制剂磺胺苯吡啶10 μmol·L^-1, CYP2C19抑制剂苄基尼凡诺5 μmol·L^-1, CYP2D6抑制剂奎尼丁1 μmol·L^-1, 以及CYP3A抑制剂酮康唑10 μmol·L^-1。在以上浓度下, 特异性抑制剂对目标P450酶的抑制率大于90%^[13-17]。抑制剂与肝微粒体37 ℃预孵育5 min, 加入NADPH溶液启动反应。所有孵育均为三样本。无抑制剂的对照组以DMSO代替化学抑制剂。

IG-105与重组CYP450同工酶共孵育 使用CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5等10种重组人源P450酶, 通过测定IG-105原药消耗研究参与IG-105代谢的酶。温孵体系包括终浓度为20 pmol·L^-1的各种CYP同工酶、100 mmol·L^-1 PBS (pH 7.4) 或100 mmol·L^-1 Tris缓冲液(pH 7.5, CYP2C9和CYP2A6的反应体系中使用Tris缓冲液, 其他酶使用PBS)、NADPH再生系统、以及1 μmol·L^-1 IG-105, 最终体积为200 μL。除P450酶外其他组分37 ℃温孵5 min后, 加不同的CYP450同工酶启动反应, 不表达任何P450酶的空白昆虫微粒体作为阴性对照。所有孵育均为三样本。孵育完成后, 样品处理方法同前所述, LC-MS/MS系统进样分析。

HPLC-MS/MS定量分析 使用Thermo Fisher TSQ液质联用仪对处理后的肝微粒体或重组P450酶反应体系中的IG-105进行定量分析。液相条件:色谱柱为Waters XTerra^® MS C18柱(50 mm × 2.1 mm, 3.5 μm); 柱温为30 ℃; 流动相A为0.2%醋酸水溶液(v/v), 流动相B为含0.2%醋酸的乙腈, 洗脱梯度为0~0.5 min, A相90%, 0.5~4.5 min, A相从90%降至30%, 4.5~5.5 min, A相维持30%, 5.5~5.7 min, A相从30%升至90%, 5.7~10 min, A相维持90%;流速为0.2 mL·min^-1; 自动进样器托盘温度为4 ℃; 进样量为5 μL。质谱条件:喷雾电压为3.8 kV; 鞘气(N₂)压力为30 arbitrary units (Arb); 辅气(N₂)压力为10 Arb; 毛细管温度为350 ℃; 扫描模式为选择性反应监测(SRM), IG-105的扫描通道为398→154 (轰击能量21 eV), AEC的扫描通道为211→182 (轰击能量28 eV)。依据《FDA生物样品分析方法验证的指导原则》, 对于定量方法开展了包括特异性、线性、准确度、精密度、回收率、稳定性在内方法学验证。

HPLC-Orbitrap-MS定性分析 使用Thermo Scientific™液相色谱-静电场轨道阱高分辨质谱寻找IG-105的代谢产物, 并测定所有检测到的代谢产物的精确分子量。液相条件:色谱柱为Waters XTerra^® MS C18柱(50 mm × 2.1 mm, 3.5 μm); 柱温为30 ℃; 流动相A为0.2%醋酸水溶液(v/v), 流动相B为含0.2%醋酸的乙腈, 洗脱梯度为0~5 min, A相90%, 5~20 min, A相从90%降至30%, 20~22 min, A相维持30%, 22~23 min, A相从30%升至90%, 23~30 min, A相维持90%;流速为0.2 mL·min^-1; 自动进样器托盘温度为4 ℃; 进样量为5 μL。质谱条件:喷雾电压为4.5 kV; 鞘气压力为50 Arb; 辅气压力为30 Arb; 毛细管温度为375 ℃; 扫描模式为全扫描(扫描范围为50~800) 和数据依赖性扫描, 对数据依赖性扫描获得的目标分子离子进行诱导碰撞解离, 获得其二级和三级质谱数据。

IG-105对主要P450酶的抑制作用 gk根据《FDA关于药物相互作用研究指南(草稿)》2006版的建议, 选择与药物代谢最为相关的5种P450重组酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A, 开展了IG-105对这5种酶的抑制作用研究。以P450酶将特异性探针底物转化为产物的能力作为评价P450酶活性的指标。不同浓度的IG-105与各种P450酶及其相应的探针底物共同孵育, 考察IG-105对不同P450酶的竞争性抑制作用。各探针底物的浓度选取文献报道的K_m值, 反应体系中包括不同浓度的IG-105 (0.046、0.137、0.412、1.235、3.704、11.111、33.333、100 μmol·L^-1)、100 mmol·L^-1 PBS (pH 7.4)、不同底物(非那西丁、甲苯磺丁脲、美芬妥因、丁呋洛尔、睾酮)、各种P450同工酶(20 pmol·L^-1)和NADPH再生系统。阳性对照组中, 以各P450酶已知的特异性抑制剂(α-萘黄酮、磺胺苯吡啶、苄基尼凡诺、奎尼丁、酮康唑)替代IG-105, 监测研究体系的可靠性^[16]。表 1中列出了其他非共性孵育条件。反应终止方法、样品前处理方法同前所述。使用LC-MS/MS方法, 对上清液中探针底物相应的代谢产物进行定量测定, 检测条件如表 2所示。

数据分析 使用SPSS 13.0软件计算IC₅₀值。

结果与讨论

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1 IG-105在肝微粒体中的代谢

首先, 对于HPLC-MS/MS定量方法的方法学验证结果表明, 人肝微粒体孵育体系中的IG-105的定量方法满足分析需求, 包括特异性、线性、准确度、精密度、回收率、稳定性在内的各项指标符合指导原则的规定。

IG-105在NADPH再生系统作为辅酶的条件下可被HLMs代谢。IG-105的底物消耗在反应时间为0~15 min内、以及肝微粒体蛋白质量浓度为0.01~0.2 mg·mL^-1内, 呈线性动力学。因此选择微粒体浓度为0.1 mg·L^-1以及孵育时间15 min作为孵育条件。

2 参与IG-105 I相代谢的CYP450同工酶

10种重组人P450酶(CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5) 与IG-105共同孵育15或30 min后, 如图 1所示, CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4以及CYP3A5可不同程度的代谢IG-105, 其中CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9和CYP2C19对IG-105的代谢速度较快, 15 min内50%以上的原形药物消失。

如图 2所示, 以不加入抑制剂时IG-105的代谢百分率设为100%, 加入1 μmol·L^-1 α-萘黄酮(CYP1A2的选择性抑制剂)后, IG-105的代谢百分率降至对照的34%, 表明抑制CYP1A2严重影响了IG-105的代谢; 加入10 μmol·L^-1噻氯匹定(CYP2B6的选择性抑制剂)、5 μmol·L^-1苄基尼凡诺(CYP2C19的选择性抑制剂)、10 μmol·L^-1酮康唑(CYP3A的选择性抑制剂)也显著地将IG-105的代谢百分率降低至对照的62%、82%和48%。CYP2C9和CYP2D6的抑制剂的添加对IG-105代谢没有显著影响。对于CYP2C9, 虽然重组P450酶实验结果显示其可以快速代谢IG-105, 但抑制剂结果显示, 抑制CPY2C9的活性并不会显著减少IG-105的代谢, 说明CPY2C9并不是主要负责IG-105代谢的P450酶。因此推测, IG-105的代谢最有可能是由CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19和CYP3A介导的。

3 IG-105的体外代谢产物鉴定

IG-105与肝微粒体孵育后的样品经HPLC分离后, 与空白肝微粒体的色谱图相比, 可以看到在IG-105的保留时间之前的3个主要的代谢产物(图 3)。

仔细挖掘从Orbitrap系统收集的高分辨质谱多级碎片信息, 初步推测了代谢产物的结构, 比对IG-105原药, 发现去甲基化(相对分子质量与原药相比-14, -28) 是IG-105在肝微粒体中最主要的I相代谢反应(表 3)。其中M1和M2是IG-105的单脱甲基代谢物, 去甲基化分别发生在咔唑环和吡啶环相应的活性位点上。M3是IG-105在吡啶环和咔唑环上都发生了去甲基化的双脱甲基代谢物。但对于M1和M3脱甲基的位点, 以目前的信息仍无法准确判断, 因此对于代谢产物结构的确证还需核磁共振等光谱数据的进一步佐证。此外, 色谱图上仍有一些暂未归属的小峰有待进一步解析和确证。

将IG-105与各P450酶共孵育, 依据表 3中的一级和二级质谱信息, 使用LC-MS/MS对所得样本进行代谢产物的分析, 分析不同的P450酶对应的代谢产物。结果如图 4, M1可由CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4和CYP3A5代谢生成, M2可由CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4、CYP3A5代谢生成, M3可由CYP2B6和CYP3A4代谢生成, 其中CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4和CYP3A5体系中的代谢产物种类最为丰富, 这与上一部分抑制剂研究获得的代谢贡献结果基本吻合。

4 IG-105对主要P450酶的竞争性抑制作用

IG-105对主要P450酶的竞争性抑制作用结果如表 4所示。作为阳性对照, 各P450酶特异性抑制剂的IC₅₀值与文献报道值基本一致, 证明了本研究的可靠性。酶抑制研究结果表明, IG-105对所测试的P450酶都具有一定的抑制作用, 其中对CYP2C9 (IC₅₀ = 23.6 μmol·L^-1)抑制作用较弱, 对CYP1A2 (IC₅₀ = 6.4 μmol·L^-1)、CYP2D6 (IC₅₀ = 1.4 μmol·L^-1)和CYP3A (IC₅₀ = 3.1 μmol·L^-1)具有中度的抑制作用, 对CYP2C19具有较强的抑制作用(IC₅₀为0.4 μmol·L^-1)。因此本研究结果提示, 那些主要被CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A代谢解毒的药物与IG-105合用时应格外注意药物相互作用。

小结

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在代谢性药物相互作用中, 药物扮演两类角色, 既是药物代谢酶的底物, 又可能是药物代谢酶的抑制剂。联合用药时, 若一种药物被单一P450酶代谢, 而另一种药物强烈抑制这种P450酶的活性, 则第一种药物因代谢通路受阻, 血药浓度升高, 一旦血药浓度超过治疗窗, 毒性随即发生。因此, 研究药物的代谢性相互作用对于指导安全用药具有重要的意义。本研究重点采用体外代谢研究对IG-105代谢性药物相互作用的潜在可能进行了预测。

首先, 在体外代谢方面, P450酶在IG-105的生物转化中起关键作用, 无论是从底物的消耗, 还是从产物的生成方面, 结果均显示IG-105可以被CPY1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4和CYP3A5所代谢, 其中以CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19和CYP3A为主要贡献, 代谢通路广泛, 当某种P450酶的催化活性受到抑制时, IG-105的代谢受到显著影响的风险较低。研究发现了3个脱甲基代谢产物M1~M3, 但对于代谢产物结构的鉴定尚需更多研究, 相关结果包括: ① M1和M3均存在两个同分异构体, 代谢产物是哪种同分异构体还需进一步确认; ② 对于已经寻找到的代谢产物仍需进一步借助其他光谱手段进行确证; ③ 目前的代谢产物谱可能不够完整, 仍需进一步扩充与完善。其次, 考察了IG-105对主要P450酶的抑制作用, 结果显示IG-105对所测试的P450酶都具有一定的抑制作用, 其中对CYP1A2、CYP2D6、CYP3A具有中度抑制作用, 对CYP2C19具有较强的抑制作用, 因此与主要被这些P450酶代谢解毒的药物合用时应格外注意药物相互作用, 避免不良反应。

基金

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国家自然科学基金委创新群体(81621064)
北京市科技专项(Z141102004414065)
北京市科技专项(Z151100000315029)

参考文献

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文献

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参考文献引证文献

排序方式：

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2017年第52卷第6期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2017-0467

接收时间：2017-05-10
首发时间：2026-01-14
出版时间：2017-06-12

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出版历史

收稿日期：2017-05-10
修回日期：2017-05-18

基金

国家自然科学基金委创新群体(81621064)

北京市科技专项(Z141102004414065)

北京市科技专项(Z151100000315029)

作者信息

1.中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所, 抗感染药物研究北京市重点实验室

2.中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050

通讯作者:

* 游雪甫, Tel/Fax:86-10-67061033, E-mail:xuefuyou@hotmail.com;

蒋建东, E-mail:jiang.jdong@163.com

参考文献

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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