药学学报

苯并氮杂䓬在药物分子设计中的应用及构建

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韩博 , 彭新艳 , 李建其 , 张庆伟 ^*

药学学报 | 综述 2022,57(12): 3564-3575

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药学学报 | 综述 2022, 57(12): 3564-3575

苯并氮杂䓬在药物分子设计中的应用及构建

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韩博, 彭新艳, 李建其, 张庆伟^*

作者信息

中国医药工业研究总院, 上海医药工业研究院有限公司, 上海 201203

通讯作者:

*张庆伟, Tel: 86-21-20572000-5061, E-mail: sipiqingwei@163.com

Applications and constructions of benzazepine scaffolds in drug molecular design

Bo HAN, Xin-yan PENG, Jian-qi LI, Qing-wei ZHANG^*

Affiliations

Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry Co., Ltd., China State Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 201203, China

出版时间: 2022-12-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2022-0876

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摘要

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苯并氮杂䓬是一类由苯环和含氮七元环并联的稠环结构, 引入分子中可调节化合物的理化性质, 保持或增强化合物的生物活性, 还可改善化合物药代性质, 提高脑透过性, 降低hERG毒性, 是药物分子合理设计和结构优化的重要优势骨架。苯并氮杂䓬结构可通过Dickmann缩合反应、Mitsunobu反应、Pictet-Spengler反应、CMD反应、多组分反应(MCRs)、金属催化、不对称催化等多种方法进行构建, 在丰富药物分子结构多样性中发挥重要作用。

关键词

苯并氮杂䓬 / 结构优化 / 药物分子 / 优势骨架 / 成药性

Abstract

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Benzazepine is a kind of fused ring structure, which is composed of nitrogen-containing seven-membered ring and benzene ring. The introduction of benzazepine scaffolds into compounds can not only adjust the physicochemical properties, maintain or enhance the biological activities of the compounds, but also improve the pharmacokinetic properties, increase the brain permeability, and reduce the toxicity of hERG of the compounds, which is one of the privileged scaffolds for rational design and structural optimization of drug molecules. Benzazepine scaffolds can be constructed by different synthetic methods such as Dickmann condensation reaction, Mitsunobu reaction, Pictet-Spengler reaction, CMD reaction, multicomponent reactions (MCRs), metal catalysis reactions and asymmetric catalysis etc., which play an important role in enriching the structure diversity of drug molecules.

Key words

benzazepine / structure optimization / drug molecule / privileged scaffold / druggability

引用本文

韩博, 彭新艳, 李建其, 张庆伟. 苯并氮杂䓬在药物分子设计中的应用及构建. 药学学报, 2022 , 57 (12) : 3564 -3575 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2022-0876

Bo HAN, Xin-yan PENG, Jian-qi LI, Qing-wei ZHANG. Applications and constructions of benzazepine scaffolds in drug molecular design[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2022 , 57 (12) : 3564 -3575 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2022-0876

正文

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苯并氮杂䓬也称为苯并氮杂七元环, 是一类由苯环和含氮七元环并联的稠环结构^[1], 按其七元环中杂原子不同可分为: 苯并氮杂䓬、苯并二氮杂䓬、苯并硫氮杂䓬和苯并氧氮杂䓬等, 此外还包括一些二苯并氮杂䓬等结构。苯并氮杂䓬具有特殊的骨架结构和电子云分布, 结构具有一定刚性, 可限制化合物构象, 七元环中O、N或S原子作为氢键受体亦可增加与靶标蛋白氨基酸的氢键相互作用, 同时在其骨架上连接不同侧链或引入功能性基团, 可与不同受体结合, 产生不同药理作用, 因此该类骨架被广泛应用于中枢神经系统疾病、抗炎、抗高血压或抗肿瘤等多个领域药物分子设计中^[2-5]。

目前已上市药物中很多都含有苯并氮杂䓬骨架, 代表药物有: 镇静催眠药物地西泮(diazepam, 1)、奥沙西泮(oxazepam, 2), 抗精神分裂症药物氯氮平(clozapine, 3)、氯噻平(clothiapine, 4), 抗高血压药物地尔硫䓬 (diltiazem, 5), 抗癫痫药物卡马西平(carbamazepine, 6), 抗高血压药物贝那普利(benazepril, 7) 及抗低钠血症药物托伐普坦(tolvaptan, 8)等^[6-13] (图 1)。

苯并氮杂䓬作为一类极具研究价值的优势骨架^[14], 引入分子中不仅可调节化合物的理化性质, 保持或增强化合物的生物活性, 还可改善化合物药代性质, 提高脑透过性, 降低hERG毒性, 因此在药物分子合理设计和结构优化中受到越来越多重视。同时, 苯并氮杂䓬的合成方法研究近年来也取得了一定的成果, 开发原料廉价易得、底物适应广泛、绿色环保、反应条件简单高效的苯并氮杂䓬构建方法, 对拓展药物分子结构多样性具有重要意义。

1 苯并氮杂䓬结构在药物分子设计中的应用

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1.1 作为生物电子等排体

在药物分子设计中, 生物电子等排体替换是先导化合物结构修饰和改造的一种重要手段和方法。C、N、O和S等原子作为二价电子等排体, 化学性质和极性相差不大^[15], 在苯并氮杂䓬环状结构中相互替代往往显示相似的生物活性。

吩噻嗪(phenothiazime, 9), 又名10H-二苯并-[b, e]-1, 4-噻嗪, 是一类具有多种生物活性的三环类化合物^[16], 可用于中枢神经系统疾病、抗肿瘤和抗心律失常等药物的研究与开发^[17-19]。将吩噻嗪结构中的S原子与多种等排体进行替换, 如C、N、O、乙撑基(-CH₂-CH₂-) 或乙烯撑基(-CH=CH-) 等, 再经进一步的结构修饰, 可获得一系列具有抗抑郁、抗焦虑、抗精神分裂症或抗癫痫等中枢活性的二苯并氮杂䓬类化合物^[20] (图 2)。

溴结构域蛋白4 (bromodomain-containing protein 4, BRD4) 属于溴结构域和额外末端结构域蛋白(bromodomain and extra-terminal domain, BET) 的家族成员, 在识别染色质上的乙酰化赖氨酸方面发挥着重要作用。研究表明, BRD4的表达失调与血癌、乳腺癌、前列腺癌等多种癌症有关^[21]。靶向抑制BRD4可诱发肿瘤细胞凋亡, 达到抗肿瘤效果。Li等^[22]设计合成了系列BRD4抑制剂, 将化合物10七元环中的O原子等排替换为N原子后得到化合物11 (图 3), 与10相比, 11对BRD4-BD1的抑制活性基本保持(10: IC₅₀ = 0.48 μmol·L^-1, 11: IC₅₀ = 0.42 μmol·L^-1), 对HL-60和MV-4-11肿瘤细胞抗增殖活性也基本相当。

坏死性凋亡作为一种新型的细胞死亡形式, 在病理生理学方面的作用备受重视, 包括脓毒症、神经退行性疾病和缺血再灌注损伤等多种疾病的发生、发展被认为与其有关, 病理性坏死凋亡因其在生物学中的重要作用, 已被认为是一种潜在的炎症性疾病治疗策略^[23]。Xia等^[24]在设计合成坏死性凋亡抑制剂的过程中, 以处于临床Ⅱ期的坏死性凋亡抑制剂GSK'772 (S-12) 为先导化合物(antinecroptosis EC₅₀ = 3.6 nmol·L^-1), 通过采用生物电子等排对先导化合物进行优化获得化合物S-13, 化合物S-13对坏死性凋亡的半数最大效应浓度EC₅₀值为2.8 nmol·L^-1, 活性相比S-12提高了约1.3倍(图 3)。

肿瘤抑制因子p53在DNA的修复和细胞周期调控中发挥关键作用, p53作为转录因子通过激活或者抑制多种下游靶基因的转录来行使功能, 这些靶基因的作用主要包括诱导细胞周期停滞、DNA修复、调节细胞代谢、细胞衰老、细胞凋亡等, 近50%的恶性肿瘤中存在p53的突变^[25]。鼠双微体基因2 (MDM2) 对肿瘤的发展、侵袭和迁移具有重要影响, 该基因能够抑制正常p53活性, 被认为是与p53关联最为紧密的功能靶标。利用小分子抑制剂阻断p53-MDM2之间的蛋白-蛋白相互作用是一种有前景的癌症治疗策略^[26]。Zhuang等^[27]在寻找新型p53-MDM2蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂的过程中, 设计合成了系列硫代苯并氮杂䓬类化合物, 其中化合物14对MDM2的亲和力K_i为10.6 μmol·L^-1, 将其结构中的氧原子用硫原子替换得到化合物15, 化合物15对MDM2的亲和力K_i为0.52 μmol·L^-1, 亲和活性相比化合物14提高约20倍(图 3)。

1.2 调节化合物的理化性质

化合物的理化性质主要包括脂水分配系数、溶解度和酸碱解离常数(pK_a) 等参数。脂水分配系数(logP/logD) 是评价化合物亲脂亲水性大小的定量参数^[28]。溶解度与化合物的药理活性和代谢性质密切相关^[29]。pK_a是定义药物在人体内电离的重要指标, 影响药物的溶解性和渗透性, 从而影响药物的ADME/T和体内药效^[30]。

Schleifer等^[31]在进行L型钙离子通道阻滞剂研究中, 设计了几类不同骨架类型的衍生物, 对化合物的logP进行测试, 结果显示, 苯并硫氮杂䓬类化合物地尔硫䓬 (logP = 2.91) 与化合物16 (logP = 5.37) 相比, 显示更好的亲水性(图 4)。

Koh等^[32]在进行抗疟药物的相关研究中, 设计合成了吲哚[3, 2-c]喹啉类化合物17和吲哚[3, 2-d][1]苯并氮杂䓬类化合物18等具有不同环体系的化合物(图 5)。研究人员对化合物pK_a进行测定, 发现化合物17结构中的喹啉环变为苯并氮杂䓬环后, 化合物18的pK_a降低, 碱性减弱, 同时化合物logD提高, 亲脂性得到改善。

Lynch等^[33]在设计新型钠离子通道阻滞剂时, 发现环的大小对化合物的溶解性具有较大的影响。苯并四氢喹啉类化合物19在pH = 1.2和6.8的条件下, 均不能溶解, 将六元杂环扩环得到苯并氮杂䓬类化合物20后, 在pH = 1.2条件下的溶解度为80 μmol·L^-1, pH = 6.8的条件下溶解度为39 μmol·L^-1, 化合物溶解性得到显著提高(表 1)。

1.3 提高化合物的活性

在药物设计中, 通过在化合物结构中引入一些电负性较强的原子如N、O和S等, 可适当地调整化合物的氢键供体或受体数量, 增加化合物与蛋白的相互作用, 提高化合物与靶标蛋白的相互结合能力, 进而提高化合物的药理活性。同时, 将苯并氮杂䓬骨架引入到药物分子的结构中, 还可利用该类结构特有的电子云密度或骨架刚性限制化合物构象改变, 提高药物分子的生物活性或选择性。

艾芬地尔(ifenprodil, 21) 是一种选择性的NR2B (N-甲基-D-天门冬氨酸受体的亚基) 拮抗剂, 对σ1和σ2亲和作用较强, 但在使用过程中存在多种不良反应, 如神经毒性、低血压等。研究人员将其结构中哌啶环骨架迁移设计合成含苯并氮杂䓬骨架结构的新型NR2B选择性NMDA受体拮抗剂22^[34] (图 6)。与先导化合物艾芬地尔相比, 化合物22与NR2B受体亲和力相同(K_i = 5.4 nmol·L^-1), 但对其他受体亲和力较弱(σ1, K_i = 182 nmol·L^-1; σ2, K_i = 554 nmol·L^-1), 显示更好的靶标选择性。

微管作为真核细胞骨架的关键组成部分, 主要由α-微管蛋白和β-微管蛋白组成, 在细胞内运输、细胞器运动、细胞形状形成和维持等生命过程中起着关键作用, 以微管蛋白为靶点的微管蛋白聚合抑制剂已成为临床证实有效的抗肿瘤药物。化合物23和24是新型微管蛋白聚合抑制剂^{[35, 36]}, Pang等^[37]将23和24进行药效团融合设计新型苯并氮杂䓬类微管蛋白聚合抑制剂25 (图 7)。药理测试结果表明, 化合物25对人结肠癌细胞(HCT116) 抗增殖活性IC₅₀值为8.9 nmol·L^-1, 相较于先导化合物23和24的活性提高(23: HCT116 IC₅₀ = 12 nmol·L^-1, 24: HCT116 IC₅₀ = 16.6 nmol·L^-1), 并且化合物25大鼠肝微粒体代谢稳定性得到改善, 半衰期延长至161.2 min。

Egert-Schmidt等^[38]设计了具有PLK1/VEGF-R2双重抑制活性的嘧啶并[5, 4-d][1]苯并-6-酮类化合物(图 8), 其中化合物26对VEGF-R2的抑制IC₅₀值为0.14 μmol·L^-1, 对PLK1的抑制IC₅₀值大于100 μmol·L^-1。Karatas等^[39]在化合物26的基础上对苯并氮酮嘧啶环进行剖解重新构建得到化合物27, 化合物27对VEGF-R2的抑制IC₅₀值为2.8 μmol·L^-1, 对激酶Aurora A的抑制IC₅₀值为2.4 μmol·L^-1, 显示双重抑制活性。

AXL属于受体酪氨酸激酶家族的成员之一, 其过表达与许多癌症有关, 包括非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肾癌和胶质母细胞瘤等。AXL抑制剂被证明能够增强肿瘤细胞凋亡, 抑制迁移和侵袭^[40]。Wang等^[41]以临床急性髓性白血病治疗药物AXL/FLT3抑制剂吉瑞替尼(gilteritinib, 28) 为先导, 将化合物28结构中的侧链改造为苯并杂氮䓬结构(图 9) 得到化合物29。化合物29对AXL的抑制IC₅₀值为1.2 nmol·L^-1, 对Ba/F3/TEL-AXL细胞抗增殖IC₅₀值为0.3 nmol·L^-1, 与28相比, 分别提高了9倍和28倍。同时, 化合物29显示较好的PK特征, 注射给药半衰期为2.12 h, 3 mg·kg^-1口服给药生物利用度为24.8%。

(-)-千金藤碱(l-SPD, 30) 是中草药千金藤的有效成分, 是天然存在的四氢原黄连素生物碱, 具有多巴胺受体D1激动剂和多巴胺受体D2拮抗剂活性。Li等^[42]对30进行扩环发现化合物(-)-31对D1亲和力提高约2倍(K_i = 5.32 nmol·L^-1), 为选择性D1拮抗剂(图 10)。采用Maestro 11.8软件(Schrödinger公司) 将31与D1R蛋白(PDB ID: 3SN6) 进行对接, 对接结果显示, 化合物(-)-31可与D1R蛋白较好结合(图 11), 其分子结构能够以较灵活的构象进入蛋白空腔中, 并能与蛋白中的关键氨基酸发生相互作用; 其苯并氮杂䓬结构中的氮原子经质子化可与D1R关键氨基酸残基Asp113形成盐桥相互作用, 11-甲氧基可与残基Ser203通过氢键发生相互作用。

1.4 改善化合物的代谢性质

1.4.1 调节化合物的代谢稳定性

血管升压素是由下丘脑的视上核和室旁核的神经细胞分泌的9肽激素, 研究表明血管升压素V1a受体拮抗剂可改善动物模型的焦虑和抑郁症状。Bozo等^[43]设计三唑并喹啉类(32) 和三唑并苯并氮杂䓬类(33) 系列化合物(图 12), 活性结果显示化合物32对V1a受体的亲和力K_i = 71 nmol·L^-1, 抑制活性IC₅₀值为140 nmol·L^-1, 但在人体肝微粒体中的清除率较低[CL_int = 0.3 μL·(mg·min)^-1], 有可能产生蓄积毒性。当四氢喹啉环替换为苯并氮杂䓬后, 化合物33对人体V1a受体亲和力和抑制活性提高(K_i = 1.4 nmol·L^-1, IC₅₀ = 3.2 nmol·L^-1), 同时, 人肝微粒体代谢清除率也明显增加[CL_int = 19 μL·(mg·min)^-1]。

组蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6) 是组蛋白去乙酰化酶家族中的一个亚型, 具有调节神经细胞的存活、分化和成熟, 参与大脑认知形成和情绪调控的作用, 在神经系统的发育和保护中发挥重要作用, 有望用于中枢性疾病治疗^[44]。Shen等^[45]在设计新型HDAC6抑制剂过程中, 以SW-100 (34) 为先导, 将其结构中的四氢喹啉环扩环变为苯并氮杂䓬化合物35 (图 13)。与34相比, 化合物35对HDAC6的选择性提高约1.2倍, 小鼠/人肝微粒代谢稳定性得到明显改善(T_1/2(mouse) = 60.6 min; T_1/2(human) = 213.3 min)。

1.4.2 提高化合物的生物利用度

趋化因子受体CCR5是G蛋白偶联因子超家族(GPCR) 成员的细胞膜蛋白, 是HIV-1病毒入侵的主要辅助受体之一^[46]。Aramaki等^[47]设计合成了一种具有口服活性的CCR5抑制剂化合物36 (CCR5, IC₅₀ = 0.95 μmol·L^-1), 在大鼠药代模型中, 灌胃10 mg·kg^-1给药其AUC为1.03 μg·mL·h^-1, 生物利用度为48%, 为了获得生物利用度更佳的化合物, 研究人员将36结构中的苯环庚烯结构换为苯并氮杂䓬结构得到化合物37。化合物37对CCR5的抑制IC₅₀值为0.13 μmol·L^-1, 10 mg·kg^-1大鼠灌胃给药时, 其AUC为1.56 μg·mL·h^-1, 口服生物利用度达到67% (图 14)。

1.4.3 提高化合物的血脑透过性

Guo等^[5]设计合成一系列苯并氮杂䓬类HDAC6抑制剂(表 2), 对其生物活性进行研究。研究发现, 与化合物38和39相比, 苯并硫氮杂䓬类化合物40对HDAC6表现出更好的选择性(HDAC1/HDAC6 = 141)。将化合物40与HDAC6蛋白(PDB ID: 5EDU) 进行对接, 分子对接结果显示, 化合物40能够与HDAC6蛋白中His610和Gly619关键氨基酸残基形成氢键, 并与His651和Phe680氨基酸残基形成π-π堆积效应, 从而增强与HDAC6蛋白的结合作用(图 15)。化合物40对C57小鼠20 mg·kg^-1腹腔注射给药, 1 h的脑血浓度比为B/P = 2.30, 优于阳性对照SW-100 (1 h, B/P = 1.89), 表明该化合物40具有更好的血脑透过能力。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP) 是一类碱基切除修复过程中的DNA修复酶, 在DNA损伤修复和细胞凋亡中发挥重要作用。Yu等^[48]将鲁卡帕尼(rucaparib, 42) 和地西泮(1) 进行药效团融合, 设计合成苯二氮杂䓬类化合物43 (图 16)。药理测试结果表明, 化合物43对乳腺癌细胞株MCF7的抗增殖活性虽稍稍变弱(IC₅₀ = 37.9 μmol·L^-1), 但血脑透过性明显改善(B/P = 4.41), 较鲁卡帕尼提高了约40倍。

1.5 降低化合物的hERG毒性

hERG钾通道对心脏的正常电活动至关重要, 阻断hERG钾通道可导致长QT综合征和潜在的致命性心律失常, 因此对药物的hERG毒性的评估在药物安全性评估中占据重要地位^[49]。研究发现, 在药物结构中引入苯并氮杂䓬骨架, 有助于降低药物的hERG毒性。Lynch等^[33]在研究新型钠通道阻滞剂时, 设计合成了系列含有苯并氮杂䓬结构的N-芳基氮杂环类化合物(表 3)。此类化合物在FLIPR的功能测试和电生理功能测试中显示对Na_v1.7具有较好的抑制活性和亲和力, 并且在测试浓度下对hERG抑制作用较弱, 预示潜在的心脏毒性较低。

2 苯并氮杂䓬类结构的构建

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苯并氮杂䓬类结构具有较多生物活性, 在药物分子合理设计中发挥重要作用, 其合成方法研究近年来也受到较多关注。苯并氮杂䓬类结构构建的关键在于采用不同方法构建含氮七元杂环。按照苯并氮杂䓬类结构分类, 对其构建方法进行简单概括。

2.1 苯并氮杂䓬环的构建

抗高血压类药物贝那普利和抗凝血类药物托法普坦等均含有苯并[b] 氮杂䓬结构, 其化学合成方法有多种, 主要采用分子内胺化、Dickmann缩合反应及金属催化等方法构建结构中的七元杂环结构。

Omar-Amrani等^[50]在研究芳基氯与胺的分子内偶联反应时, 以氨基芳基氯化物为反应底物, 在碱性条件下, 以镍(0) 为催化剂, 在叔丁醇钠的作用下与配体SIPr或2′, 2-联吡啶反应(11~17 h) 完成七元环构建(图 17), 最终收率为70%~81%。

Aramaki等^[47]以取代的2-氨基苯甲醛为原料, 在碱性条件下发生Dickmann缩合反应, 构建苯并七元环结构(图 18), 该方法收率为77%, 该方法可在七元环不同位置引入取代基。

Wang等^[51]研究开发了一种过渡金属Rh(Ⅰ) 催化的区域选择性C1-C8键氧化加成方法, reverse CMD作为关键合成步骤构建苯并氮杂䓬, 以叔胺类苯并环丁酮衍生物作为反应原料, 通过区域选择将C1-C8的碳碳键断裂, 在催化剂量的过渡金属Rh(Ⅰ) 的作用下, 协同金属化-去质子化反应(concerted metalation-deprotonation, CMD) 选择性实现碳-碳/烯烃氢键活化, 合成了苯并氮杂䓬类化合物(图 19), 该路线能够在氧化—还原中性条件发生, 具有100%原子经济性, 表现出广泛的底物范围和良好的产率, 最终收率为52%~85%。

2.2 苯并二氮杂䓬的构建

镇静催眠药物地西泮和抗精神分裂症药物氯氮平等药物中含有苯并二氮杂䓬结构, 该类结构中含有两个氮原子, 在药物设计中, 可尝试进行不同氮原子取代设计各类衍生物, 从而极大丰富药物分子结构多样性。

苯并二氮杂䓬构建方法较多, 其中具有代表性的为铜催化合成法和多组分反应合成法, 两种方法均可高效构建苯并二氮杂䓬。

Hu等^[52]报道了一种通过铜催化的无配体的C3-手性-1, 4-苯并二氮杂䓬的合成方法, 反应以芳基碘化物和氨基酸酰胺为原料, 在非极性溶剂中Cu(Ⅰ) 的催化条件下, 进行环化反应(图 20), 该方法最终收率可达94%以上, 且ee值大于99%, 合成操作简单, 为合成含有手性中心的苯并二氮杂䓬类化合物提供高效的途径。

近年来, 多组分反应(multicomponent reaction, MCR) 因其简洁高效的特点, 作为一种绿色合成策略被广泛应用于各种杂环化合物的合成。Huang等^[53]通过Ugi四组分反应(Ugi-4CR) 和聚合反应设计合成了不同的苯并氮杂䓬骨架, 以N-Boc-氨基酸、异氰化物、醛和酮4种组分为原料发生第一步反应, 得到Ugi粗品, 不经分离直接在1, 2-二氯乙烷(DCE) 中用TFA处理, 生成1, 4苯并二氮䓬类化合物(图 21), 该方法采用一锅法进行, 操作简便, 产物收率为22%~47%。

2.3 苯并氧氮杂䓬的构建

苯并氧氮杂䓬化学名为2, 3, 4, 5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂䓬, 在药物结构修饰中常被用作苯二氮杂䓬类化合物的生物电子等排体。Takeuchi等^[54]在研究口服性哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR) 抑制剂中, 发现了含有苯并氧氮杂䓬结构的新型mTOR抑制剂。化合物结构中的苯并氧氮杂䓬片段的合成是以卤代水杨醛和2-氨基乙醇为原料, 经还原胺化后再通过氨基保护得到中间体b, 再经Mitsunobu反应转化为苯并氧氮杂䓬结构(图 22)。该反应路线步骤较少且收率较高(75%), 适用于药物合成中该片段的大量制备。

苯并氧氮杂䓬骨架广泛存在于激酶抑制剂中, Naganathan等^[55]在研究含有苯并氧氮杂䓬骨架的激酶抑制剂的工艺开发和放大的过程中, 以5-溴-2-羟基苯甲酰胺为原料, 经酚羟基与溴代乙酸乙酯发生烷基化反应后, 直接水解酯基, 得到中间体e, 在酸性条件下关环得到酰亚胺七元环骨架, 最后经过硼烷还原得到苯并氧氮杂䓬类的盐酸盐化合物(图 23)。该路线反应原料易得, 成本较低, 总收率为41%, 具有较高的生产应用价值。

2.4 苯并硫氮杂䓬的构建

苯并硫氮杂䓬类化合物也是药物结构中常用的骨架结构, 作为药物化学中的优势骨架, 其结构中含有一个或两个相邻的立体中心, 赋予了该类化合物多种生物活性。其中2, 3, 4, 5-四氢苯并[1,4]硫氮䓬类化合物是药物合成中的一个关键片段。Belvedere等^[56]以4-甲氧基苯硫酚与氯乙胺发生取代反应生成中间体ii, 经Cbz保护得到中间体iii, 中间体3与多聚甲醛和对甲苯磺酸发生Pictet-Spengler反应后关环得到七元环化合物iv, 最后在酸性条件下脱除保护保护基得到苯并硫氮䓬的氢溴酸盐(图 24)。该方法在反应中采用N-拉电子保护基策略, 提高Pictet-Spengler反应中的亚胺离子的碳正性, 进而提高了目标产物的总收率, 收率为66%。

Wang等^[57]对手性苯并氮杂䓬不对称合成进行综述, 使用金属催化、小分子有机催化、酶催化等方法, 通过单步或多步反应快速高效地构建手性苯并氮杂䓬类衍生物。Fang等^[58]以α, β-不饱和醛与2-氨基苯硫酚为原料, 在手性卡宾的催化作用下发生关环反应, 成功制备较高光学活性(ee值为80%~98%) 的苯并硫氮杂䓬类化合物, 反应收率为46%~73% (图 25)。

2.5 二苯并氮杂䓬的构建

含有七元杂环的二苯并氮杂䓬是一种重要的药学结构, 是卡马西平、奥卡西平等三环类抗抑郁药物的重要亚基。Tsvelikhovsky等^[59]通过使用金属钯催化的方法设计合成了一种通过控制分子内环化的反应获得了二苯并氮杂䓬类结构。该反应在Pd(dba)₃、2-二环己膦基-2'-(N, N-二甲胺)-联苯(L2) 和叔丁醇钠的存在下, 以2-溴苯乙烯和2-氯苯胺为原料, 一锅法发生串联反应直接得到二苯并氮杂䓬类结构(图 26), 该反应采用一锅法, 操作简单, 具有较高的收率, 能够达到99%。

3 小结

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苯并氮杂䓬作为一类优势骨架, 以其独特的理化性质在药物化学中占据重要地位, 并在多种药物发现过程中得到广泛应用。苯并氮杂䓬本身可作为吩噻嗪类化合物的生物电子等排体, 也可通过自身杂环结构中杂原子的等排替换突破现有专利限制, 获得结构多样性的活性分子; 在药物分子设计中, 苯并氮杂䓬的引入可调节化合物的溶解度和酸碱性等理化性质, 其七元环上杂原子的引入可增加化合物氢键受体数量, 增加化合物与蛋白氨基酸结合能力, 提高化合物的活性及选择性; 引入苯并氮杂䓬结构, 还可增加化合物分子刚性, 调节化合物稳定性, 延长药物体内作用时间, 提高生物利用度, 使小分子药物更容易透过血脑屏障, 是许多中枢神经系统药物的常见骨架; 此外, 苯并氮杂䓬骨架的引入, 在一定程度上还有助于hERG毒性的降低, 提高化合物的安全性。

苯并氮杂䓬结构在药物中的应用正受到越来越多关注, 近几年研究人员对不同类型的苯并氮杂䓬环合成方法进行探索和开发, 一些传统的合成方法如Dickmann缩合反应、Mitsunobu反应、Pictet-Spengler反应等, 以及一些新颖的七元环合成策略如CMD反应、MCR、金属催化、不对称催化等方法均可较好完成苯并氮杂䓬类结构构建。不同的构建方法发展为苯并氮杂䓬类药物的设计提供了更多的选择, 也为此类药物的广泛应用奠定了基础。

综上, 在药物分子的设计与结构优化中, 苯并氮杂䓬的引入已成为发现类药性分子的重要方法之一, 伴随着苯并氮杂䓬骨架构建方法的发展, 相信其将在药物分子的发现过程中发挥更多作用。

作者贡献: 韩博完成文献的查阅和整理、起草文稿; 彭新艳完善部分内容; 李建其提供修改建议; 张庆伟为文章提供总指导和思路, 修改稿件。

利益冲突: 所有作者均声明无利益冲突。

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中国医药工业研究总院研究生创新基金项目(YJS2021013)

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接收时间：2022-07-19
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出版时间：2022-12-12

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收稿日期：2022-07-19
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中国医药工业研究总院研究生创新基金项目(YJS2021013)

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中国医药工业研究总院, 上海医药工业研究院有限公司, 上海 201203

通讯作者:

*张庆伟, Tel: 86-21-20572000-5061, E-mail: sipiqingwei@163.com

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科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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